肝硬化門靜脈血栓的發(fā)病機制研究進展

陳治吉，何 松

重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400010

非腫瘤性門靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)多見于肝硬化患者，非肝硬化患者發(fā)生率較低[1]。PVT是肝硬化患者最常發(fā)生的靜脈血栓，進入失代償期后發(fā)病率更高。急性PVT形成時可有劇烈腹痛、腹脹等表現(xiàn)，而慢性PVT可無明顯臨床癥狀。隨著醫(yī)學影像技術(shù)的廣泛應(yīng)用，許多無任何臨床癥狀的PVT被發(fā)現(xiàn)。

1 流行病學

Nery等[2]對1 243例Child A級和B級肝硬化患者規(guī)律隨訪后發(fā)現(xiàn)，PVT的5年累積發(fā)病率為10.7%。肝硬化患者進行肝移植時，非腫瘤性PVT的發(fā)病率為5%～26%[3]。Intagliata等[1]基于目前數(shù)據(jù)推斷，進展期肝硬化患者每年P(guān)VT的發(fā)病率可能為10%～15%。然而，發(fā)病率可能會受到年齡、肝硬化病因、門靜脈血流速度、易栓狀態(tài)、肝臟移植等因素的影響[4]。據(jù)報道[5]，非酒精性脂肪性肝炎和接受肝臟移植的晚期肝病患者PVT發(fā)病率更高；這可能和非酒精性脂肪性肝炎發(fā)生氧化應(yīng)激引起促凝與抗凝失衡有關(guān)[6]。

2 PVT的分類

以時間及臨床表現(xiàn)為依據(jù),PVT可分為急性和慢性。急性PVT指急性腹痛的起病時間在6個月內(nèi)，抗凝治療效果好；慢性PVT發(fā)生的具體時間無法確定,無高密度血栓,可伴有門靜脈海綿樣變的形成[7]。但部分性血栓形成時可無明顯癥狀,當血栓的進展后可出現(xiàn)腹痛、腹脹等臨床表現(xiàn)，且部分患者可在數(shù)天內(nèi)形成門靜脈海綿樣變性[8]。因此，在臨床工作中，準確區(qū)分急性PVT和慢性PVT十分困難。

PVT的早期分類方法主要關(guān)注血栓的解剖學范圍，其中2000年Yerdel等[9]提出的分類方法應(yīng)用最廣。該分類對于包括肝移植在內(nèi)的手術(shù)治療方式選擇有一定的指導(dǎo)意義，但并未包括PVT的所有類型。Bhangui等[3]將Grade 1～3稱為非復(fù)雜性血栓(non-complex PVT)，Grade 4稱為復(fù)雜性血栓(complex PVT)，并據(jù)此提出了肝移植的不同策略。

Sarin等[4]2016年提出一種“解剖-功能分類系統(tǒng)”，其中包括解剖學描述、血栓形成的時間、臨床癥狀、肝病情況。這一分類系統(tǒng)使PVT的臨床描述更加細致，有助于對PVT的研究及指導(dǎo)臨床治療。

3 發(fā)病機制

根據(jù)血栓形成的Virchow三要素，肝硬化患者PVT的形成主要與3個因素相關(guān)，即門靜脈高壓導(dǎo)致的血流淤滯、血管內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)。上述因素同時存在于肝硬化患者機體內(nèi)，促進PVT的發(fā)生[1]。

3.1 血流動力學的改變肝硬化時肝臟纖維組織彌漫性增生，形成再生結(jié)節(jié)及假小葉，肝臟生理結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致門靜脈血管阻力增加是PVT形成的重要原因。隨著肝病的進展，門靜脈流速進一步降低，PVT的發(fā)病率更高。Stine等[10]排除了肝功能的影響，證實門靜流速<15 cm/s是 PVT 的獨立預(yù)測因素，且在接下來的1年新發(fā)PVT的幾率增加了6倍。當存在巨大的門體分流道時，門靜脈入肝血流減少，肝功能相應(yīng)受損及血流速度減慢。Maruyama 等[11]發(fā)現(xiàn)，最大側(cè)支循環(huán)的血流量是PVT形成的獨立危險因素，當血流量>398 ml/min時預(yù)測PVT形成的靈敏性為87.3%，特異性為90.1%。非選擇性β受體阻滯劑(NSBBs)目前被各大指南推薦用于預(yù)防食管胃底靜脈曲張破裂出血，但其減少門靜脈血流，增加肝硬化患者PVT的發(fā)病率[12]。最新一項Meta分析[13]納入了9項研究，表明NSBBs使肝硬化患者發(fā)生PVT的幾率增加4.62倍。Nery等[14]最近完成的一項前瞻性研究表明，NSBBs是肝硬化患者PVT形成的獨立危險因素，但與降低門靜脈血流速度和心率無關(guān)，可能涉及其他血流動力學機制。

3.2 血管內(nèi)皮損傷肝硬化門靜脈高壓導(dǎo)致內(nèi)臟血管淤血嚴重，增加了血管剪應(yīng)力，同時腸道黏膜保護屏障受損，大量腸道細菌及毒素入血，損傷血管內(nèi)皮，內(nèi)皮下組織暴露激活凝血系統(tǒng)，促進血栓形成。血管性血友病因子(vWF)是內(nèi)皮細胞活化及內(nèi)皮功能紊亂的重要標志，在機體止血和血栓的形成機制中發(fā)揮著重要的作用[15]。脂多糖(LPS)是革蘭氏陰性菌細胞壁外膜的主要成分，是一種內(nèi)毒素，可引起強烈免疫反應(yīng)。Praktiknjo等[16]最近發(fā)現(xiàn)，vWF、凝血因子Ⅷ和LPS在門靜脈中的含量明顯高于體循環(huán)，且vWF、凝血因子Ⅷ和LPS之間存在顯著相關(guān)性，表明LPS可能是內(nèi)皮損傷的潛在誘因。Carnevale等[17]研究表明，來自腸道微生物的LPS與Toll樣受體4(TLR4)結(jié)合刺激內(nèi)皮細胞，增加了血液系統(tǒng)中凝血因子Ⅷ和vWF表達水平。此外，LPS還能刺激血小板活化，從而增加肝硬化患者PVT形成風險[18]。

3.3 血液高凝狀態(tài)多年以來，肝硬化導(dǎo)致的出血是我們的主要關(guān)注點，因為消化道出血可短時間內(nèi)危及患者生命。肝硬化患者體內(nèi)導(dǎo)致出血的因素有凝血因子和血小板減少，促凝因素有肝源性抗凝因子減少(蛋白C、抗凝血酶)、血管內(nèi)皮來源的凝血因子Ⅷ[19]及vWF[20]升高。目前已知肝硬化患者有一個脆弱的再平衡凝血系統(tǒng)，可以向出血和血栓形成任意一方傾斜；同時容易受到貧血、腎功能、血容量、感染、飲酒等因素的影響[21]。Bos等[20]對109例Child A和B級患者進行凝血檢測后發(fā)現(xiàn)，ETP(endogenous thrombin potential，代表凝血酶完成的總體酶促工作，可反映凝血酶的生成)在酒精性肝硬化和病毒性肝硬化患者中明顯高于健康對照組；vWF、纖維蛋白原生成增加，纖維蛋白結(jié)構(gòu)改變，存在低纖溶狀態(tài)，表明患者血栓形成風險普遍增加，且不同肝硬化病因之間無明顯差異。高凝狀態(tài)不僅可促進PVT形成，而且肝臟內(nèi)微血栓形成促進肝臟纖維化及萎縮，導(dǎo)致肝病進展[21]。因此，在臨床工作中我們需對此引起重視。與健康人相比，肝硬化患者盡管凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間延長，但凝血酶生成正常，甚至增加[22]。有文獻[23]報道,可以通過檢測凝血因子Ⅷ與蛋白C的比值來評價肝硬化患者是否存在高凝狀態(tài)。另外，凝血酶生成實驗、血栓彈力圖等檢測方法也有應(yīng)用前景，其中血栓彈力圖可監(jiān)測血液凝固和纖溶的全過程，但目前肝硬化患者中尚無確切的參考值[21]。Villa等[24]進行的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，對于無PVT肝硬化患者(Child 評分7～10)予以依諾肝素治療12個月，可以延緩肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生，提高患者生存率?？鼓委熆赡芡ㄟ^改善腸道微循環(huán)而減少腸道菌群異位和預(yù)防肝內(nèi)微血栓的形成，延緩肝病進展。但該項研究樣本量較小，多數(shù)為Child B級患者，尚需大樣本多中心臨床研究明確預(yù)防性抗凝治療的獲益人群。

3.4 脾切除在國內(nèi)，脾切除被廣泛應(yīng)用于食管胃底靜脈曲張出血的防治和脾亢所導(dǎo)致的血小板、白細胞減少。脾切除后門靜脈總體血流量減少，脾靜脈內(nèi)湍流形成，血小板明顯升高，從而PVT發(fā)生率為33%～55%[25]。一項研究[26]發(fā)現(xiàn)，53.5%的患者在脾切除術(shù)后1周內(nèi)形成PVT，其中一半無明顯癥狀，術(shù)前脾靜脈直徑≥8 mm是獨立的預(yù)測因素。茍園園等[27]對160例PVT患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，脾臟切除后血小板增加是PVT形成的獨立危險因素。一項隨訪平均3年的研究[28]發(fā)現(xiàn)，PLT減少并未增加出血風險，超過90%的出血發(fā)生在消化道，顱內(nèi)出血罕見，既往靜脈曲張出血史、肝性腦病是出血的危險因素。單純因PLT減少而行脾切除術(shù)并不可取。輸注的血小板壽命短，功能減弱，當計劃手術(shù)時，血小板生成素激動劑是血小板輸注的一種很好的替代品[29]。目前多數(shù)學者認為，脾切除后PVT的發(fā)生與術(shù)中操作、術(shù)后血流動力學改變、血小板升高及質(zhì)量異常、血液高凝狀態(tài)有關(guān)[30]。

3.5 遺傳性因素凝血酶G20210A突變是凝血酶原Ⅱ基因的3′非翻譯區(qū)在20210位發(fā)生點突變(G→A)，從而凝血酶原濃度升高，增加血栓形成風險。凝血因子V Leiden 突變是凝血因子V基因在1 691位點發(fā)生突變(G→A)，導(dǎo)致活化蛋白C(APC)抵抗及隨后的高凝狀態(tài)[31]。一項Meta分析[31]發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并PVT的患者凝血因子V Leiden 突變率明顯升高(OR=2.55，95%CI：1.29～5.07)，凝血酶 G20210A突變率也觀察到升高，但差異無統(tǒng)計學意義(OR=2.93，95%CI：0.94～9.07)。Nery等[2]對283例肝硬化患者進行檢測，發(fā)現(xiàn)凝血酶 G20210A和凝血因子V Leiden突變的發(fā)生率分別為3%和5%，在隨訪過程中并未發(fā)現(xiàn)增加PVT的發(fā)病率。遺傳性因素在肝硬化患者PVT的發(fā)病機制中并不占主導(dǎo)地位，且這2種基因突變在西方人群中相對常見。對于高風險人群(血栓家族史、多部位血栓形成、反復(fù)血栓形成)進行檢測，可能獲益更大[1]。

4 總結(jié)

非腫瘤性PVT是由多種因素導(dǎo)致的肝硬化患者常見并發(fā)癥，嚴重PVT的存在增加了肝移植手術(shù)的復(fù)雜性，減少了移植器官的供應(yīng)血流，降低了術(shù)后患者的生存率。因此，對肝硬化患者PVT發(fā)病機制的充分認識和對高危人群進行早期篩查，具有重要臨床意義。