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    新型冠狀病毒肺炎患者消化系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)及其發(fā)病機(jī)制

    2021-03-06 09:05:28管國(guó)宇鄭松柏
    胃腸病學(xué) 2021年4期
    關(guān)鍵詞:途徑研究

    管國(guó)宇 陳 敏 鄭松柏*

    復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)科1(200040) 武漢大學(xué)中南醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科2

    目前新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情爆發(fā)已1年余,至今仍在全球范圍內(nèi)大流行,嚴(yán)重危害全球人民的生命安全和身體健康。COVID-19是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)引起的急性呼吸道傳染病。該病毒屬于β冠狀病毒屬,類嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)病毒種,為正鏈單股RNA冠狀病毒,直徑約60~140 nm,與SARS病毒具有79%的同源性,結(jié)構(gòu)蛋白包括核衣殼蛋白、刺突蛋白、跨膜糖蛋白等[1]。SARS-CoV-2可通過(guò)與細(xì)胞膜表面的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)結(jié)合感染機(jī)體細(xì)胞,兩者結(jié)合強(qiáng)度為15 mol/L,高于SARS病毒,具有更強(qiáng)的傳染性,主要通過(guò)飛沫和接觸傳播,糞-口、氣溶膠以及母嬰等傳播途徑目前尚未被證實(shí),人群對(duì)其普遍易感[2]。與SARS-CoV-2具有高度親和力的ACE2廣泛分布于人體眾多組織器官的細(xì)胞膜表面,尤其在Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、回腸上皮細(xì)胞、食管上皮細(xì)胞、尿路上皮細(xì)胞、腎近端小管上皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞等細(xì)胞膜上豐富表達(dá)[3]。因此,SARS-CoV-2感染可導(dǎo)致多系統(tǒng)損害。多項(xiàng)研究[4-6]表明,在胃腸道上皮細(xì)胞、胰腺細(xì)胞以及肝臟細(xì)胞的細(xì)胞膜上均分布有ACE2,因此,SARS-CoV-2感染者的消化系統(tǒng)表現(xiàn)較為常見(jiàn)。本文就SARS-CoV-2感染者消化系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)及其發(fā)病機(jī)制作一綜述。

    一、胃腸道受累的臨床表現(xiàn)及其發(fā)病機(jī)制

    1. 臨床表現(xiàn):盡管COVID-19患者的典型癥狀為發(fā)熱、咳嗽等呼吸道感染癥狀,但仍有部分患者會(huì)出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀,發(fā)生率約為31.8%,包括食欲不振、腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、便血等,患者平均年齡為46.1歲,潛伏期為4 d[6]。腹瀉是COVID-19患者最常見(jiàn)的胃腸道癥狀,常出現(xiàn)于病程早期,約19.4%的患者以腹瀉為首發(fā)癥狀,平均病程(5.4±3.1) d,排便頻率(4.3±2.2)次/d,女性高于男性,多為水樣便,亦可為血便,呈自限性[7]。與成人相比,惡心、嘔吐則更易出現(xiàn)在兒童群體中[8]。腹痛在COVID-19患者中較為少見(jiàn),疼痛部位多樣,可表現(xiàn)為上腹部、全腹部、臍周疼痛等[9]。COVID-19患者亦可出現(xiàn)便血,由病毒攻擊腸道所致;對(duì)于危重癥COVID-19患者,便血?jiǎng)t是腸道功能衰竭的常見(jiàn)表現(xiàn)之一[10]。

    近期研究[11]顯示,117例SARS-CoV-2感染患者在住院期間無(wú)消化道癥狀,出院后52例(44%)出現(xiàn)消化道癥狀(作者定義為消化道后遺癥),由此提出SARS-CoV-2感染患者出院后需給予合理的消化道管理。

    2. 發(fā)病機(jī)制

    ①ACE2途徑:ACE2在小腸上皮細(xì)胞膜表面大量表達(dá),下消化道上皮細(xì)胞膜ACE2的表達(dá)明顯高于上消化道上皮細(xì)胞膜(13∶1),提示SARS-CoV-2具有經(jīng)ACE2途徑感染機(jī)體腸道細(xì)胞的分子基礎(chǔ)[4]。Sun等[12]的研究向人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(hACE2)小鼠模型胃內(nèi)注射SARS-CoV-2后,在小鼠氣管和肺部均檢測(cè)到高水平病毒RNA,分別為2.9×106copies/g和3.2×106copies/g,與經(jīng)鼻內(nèi)途徑感染相當(dāng),進(jìn)一步證實(shí)ACE2是SARS-CoV-2入侵機(jī)體胃腸道組織的重要途徑。在臨床上,COVID-19患者胃腸道組織病理表現(xiàn)為上皮間質(zhì)中大量漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),且在胃、十二指腸以及直腸組織均有SARS-CoV-2核衣殼蛋白表達(dá),表明SARS-CoV-2可感染胃腸上皮細(xì)胞,并在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制、增殖[13]。部分COVID-19患者在呼吸道分泌物樣本SARS-CoV-2 RNA檢測(cè)呈陰性后,糞便樣本SARS-CoV-2 RNA仍能保持?jǐn)?shù)周陽(yáng)性,糞便中脫落的病毒顆粒可能由感染胃腸細(xì)胞的SARS-CoV-2所分泌[14]。因此,COVID-19患者病程早期出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀,可能是SARS-CoV-2經(jīng)ACE2途徑直接感染并損害胃腸上皮細(xì)胞所導(dǎo)致。此外,伴有消化系統(tǒng)癥狀的COVID-19患者家庭聚集性發(fā)病率和糞便中SARS-CoV-2 RNA檢出率較無(wú)消化系統(tǒng)受累的COVID-19患者高,提示SARS-CoV-2仍存在糞-口途徑傳播的可能性[15]。

    ②微生態(tài)失衡:以往研究[16]表明,色氨酸經(jīng)ACE2/氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白1(AT1)途徑轉(zhuǎn)運(yùn)至腸上皮細(xì)胞中,并通過(guò)mTOR通路影響腸道抗菌肽表達(dá),從而參與調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡。SARS-CoV-2可能通過(guò)與ACE2結(jié)合,影響腸道吸收膳食中的色氨酸,使腸腔內(nèi)的抗菌肽表達(dá)下調(diào),破壞腸道微生態(tài)平衡,最終導(dǎo)致COVID-19患者腸道炎癥和腹瀉的發(fā)生。此外,有研究[17]表明,機(jī)體肺部與腸道類似,亦存在特定的微生物群,且腸道菌群與肺部微生物群可通過(guò)“腸-肺軸”產(chǎn)生雙向作用。Groves等[18]的研究顯示,小鼠感染呼吸道合胞病毒(RSV)后,腸道菌群組成發(fā)生變化,提示機(jī)體感染SARS-CoV-2后,可能亦通過(guò)“腸-肺軸”破壞腸道微生態(tài)平衡。Zuo等[19]的研究表明,消化道受累的COVID-19患者的腸道菌群特點(diǎn)為機(jī)會(huì)性致病菌富集,益生菌比例下降,此可能是SARS-CoV-2通過(guò)“腸-肺軸”作用的結(jié)果。

    二、肝臟受累的臨床表現(xiàn)及其發(fā)病機(jī)制

    1. 臨床表現(xiàn):據(jù)統(tǒng)計(jì),約27.4%的COVID-19患者合并肝功能損傷,多見(jiàn)于男性患者,以血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)輕至中度升高伴總膽紅素(TBIL)輕度升高為主要特點(diǎn),重癥COVID-19患者亦可見(jiàn)血清白蛋白(ALB)下降[20]。與輕癥COVID-19患者相比較,重癥和危重癥COVID-19患者的肝功能損傷率及其嚴(yán)重程度明顯升高,甚至可導(dǎo)致急性肝衰竭[21]。

    2. 發(fā)病機(jī)制

    ①直接損傷:2004年Chau等[22]的病例報(bào)道指出,SARS患者受感染的肝細(xì)胞中可檢測(cè)出病毒核酸,且可觀察到肝細(xì)胞凋亡、氣球樣變、嗜酸性小體形成、肝小葉內(nèi)輕至中度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)等病理改變。SARS-CoV-2感染者肝臟的組織病理學(xué)表現(xiàn)與SARS患者相似。Wang等[23]在電鏡下觀察到兩例COVID-19患者受感染的肝細(xì)胞質(zhì)中存在大量病毒顆粒,帶有完整包膜,包膜上存在棘突,呈日冕樣,且肝細(xì)胞具有線粒體腫脹、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、細(xì)胞膜受損等超微結(jié)構(gòu)改變。Xu等[24]行肝活檢發(fā)現(xiàn)受SARS-CoV-2感染的肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)具有諸多小脂肪空泡,且肝小葉和門(mén)管區(qū)亦有輕度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)等病理表現(xiàn),說(shuō)明SARS-CoV-2能夠進(jìn)入并在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制、增殖,直接導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷,引起肝功能異常。

    ②間接損傷:a. 免疫因素:表現(xiàn)為多器官功能障礙綜合征的COVID-19危重患者通常由全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)引起,而SIRS是由細(xì)胞因子風(fēng)暴激活巨噬細(xì)胞,造成機(jī)體持續(xù)炎癥狀態(tài)導(dǎo)致[24]。粒細(xì)胞-巨細(xì)胞集落刺激因子、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等致炎性因子在細(xì)胞因子風(fēng)暴中扮演重要作用。Huang等[25]的研究發(fā)現(xiàn),COVID-19患者血漿中與Th1細(xì)胞相關(guān)的促炎因子如IL-6、干擾素-γ(IFN-γ)等水平升高,同時(shí)與Th2細(xì)胞相關(guān)的抗炎因子如IL-4 、IL-1等水平亦升高,且重癥COVID-19患者分泌更高水平的細(xì)胞因子,如粒細(xì)胞集落刺激因子、干擾誘生蛋白10、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α以及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等。此外,Xu等[24]的研究結(jié)果表明,COVID-19患者致病性T細(xì)胞過(guò)度活化,顆粒毒素、穿孔素等毒性顆粒水平升高,可導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重免疫損傷。盡管COVID-19患者血清細(xì)胞因子水平異常,但免疫組化檢查示肝組織中CD4+細(xì)胞和CD8+細(xì)胞稀少,且SARS-CoV-2感染者肝細(xì)胞并未發(fā)現(xiàn)明顯的炎癥損傷病理表現(xiàn),提示免疫異常引起肝細(xì)胞損傷的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[23]。b. 藥物因素:Zhang等[26]指出COVID-19患者肝功能損傷可能與藥物相關(guān),一些用于治療COVID-19及其相關(guān)并發(fā)癥的藥物,如羥氯喹、抗病毒藥物以及抗菌藥物,可能導(dǎo)致肝毒性。Lenti等[21]的研究發(fā)現(xiàn),在接受洛匹那韋、利托那韋以及瑞德西韋治療的SARS-CoV-2感染患者中,血清ALT、堿性磷酸酶(ALP)、膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GGT)升高。Makin等[27]亦報(bào)道了2例COVID-19患者在應(yīng)用羥氯喹治療后引起暴發(fā)性肝衰竭。

    三、胰腺受累的臨床表現(xiàn)及其發(fā)病機(jī)制

    1. 臨床表現(xiàn):Wang等[28]的研究表明,胰腺損傷可見(jiàn)于COVID-19患者的病程中,發(fā)生率約17%,患者出現(xiàn)淀粉酶、脂肪酶以及血糖水平升高,提示胰腺組織損傷。Hadi等[29]報(bào)道了1例幾乎不飲酒的女性COVID-19患者,在入院11 h后血清淀粉酶水平顯著升高(>1 500 U/L),腹部超聲表現(xiàn)為胰腺?gòu)浡阅[大、而無(wú)肝膽管結(jié)石,且該患者的母親在入院時(shí)出現(xiàn)上腹、臍周疼痛,伴血清淀粉酶顯著升高(934 U/L),提示兩例患者為SARS-CoV-2感染相關(guān)的急性胰腺炎。此外,有研究[30-32]顯示,糖尿病COVID-19患者住院期間的死亡率和糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生率升高,而非糖尿病COVID-19患者新發(fā)1型糖尿病的發(fā)病率升高。目前關(guān)于COVID-19患者胰腺損傷的臨床研究較少,尚需大量臨床資料予以補(bǔ)充。

    2. 發(fā)病機(jī)制

    ①ACE2途徑:Liu等[5]的研究發(fā)現(xiàn),ACE2在胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞膜和胰腺外分泌細(xì)胞膜上均可見(jiàn)表達(dá),且在胰腺組織中的表達(dá)略高于肺組織,因此,SARS-CoV-2可能通過(guò)ACE2與胰腺內(nèi)、外分泌部細(xì)胞膜結(jié)合,損傷胰腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞。但Kusmartseva等[33]的研究結(jié)果顯示ACE2僅在胰腺腺泡細(xì)胞膜、導(dǎo)管細(xì)胞膜等外分泌部細(xì)胞膜表面低中度表達(dá),而在胰腺β細(xì)胞、α細(xì)胞等內(nèi)分泌部細(xì)胞膜表面無(wú)明顯表達(dá),且胰腺組織活檢亦僅表現(xiàn)為胰腺腺泡細(xì)胞重度脂肪化、中度動(dòng)脈硬化、胰島細(xì)胞纖維化等非特異性病理表現(xiàn)。姚小紅等[34]在COVID-19患者胰腺組織中亦未檢測(cè)出SARS-CoV-2病毒顆粒。故SARS-CoV-2是否會(huì)通過(guò)ACE2途徑損傷胰腺,尚需行進(jìn)一步深入研究。

    ②免疫失衡:高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致機(jī)體固有免疫和體液免疫損傷,刺激機(jī)體產(chǎn)生過(guò)量細(xì)胞因子,誘發(fā)機(jī)體形成炎癥風(fēng)暴,使機(jī)體抵御能力下降[35]。與非糖尿病COVID-19患者相比,糖尿病COVID-19患者外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著上升,且血清IL-6和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平顯著增加[36]。早前的人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,某些病毒具有致糖尿病性[37]。部分非糖尿病COVID-19患者出現(xiàn)了新發(fā)的1型糖尿病[32]。因此,SARS-CoV-2感染機(jī)體后,可能通過(guò)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生高血糖狀態(tài),觸發(fā)機(jī)體炎癥風(fēng)暴,造成COVID-19患者胰腺組織損傷。

    ③藥物因素:COVID-19患者應(yīng)用非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素治療可誘發(fā)胰腺炎[28]。使用托珠單抗和洛匹那韋/利托那韋等藥物會(huì)導(dǎo)致高甘油三酯血癥,從而引起與高甘油三酯血癥相關(guān)的急性胰腺炎[38]。此外,在應(yīng)用巴瑞克替尼治療COVID-19患者時(shí),血清淀粉酶水平顯著升高(1 789 U/L)[39]。上述研究提示與藥物相關(guān)的急性胰腺損傷并非罕見(jiàn)。

    四、結(jié)語(yǔ)和展望

    消化系統(tǒng)表現(xiàn)既是SARS-CoV-2感染全身中毒癥狀的一部分,亦是其直接攻擊腸道上皮細(xì)胞、肝膽胰腺細(xì)胞的結(jié)果,且可能與治療藥物對(duì)消化系統(tǒng)的損傷和腸道微生態(tài)失調(diào)有關(guān)。SARS-CoV-2入侵機(jī)體的重要途徑ACE2能夠在胃腸道、肝臟以及胰腺細(xì)胞中表達(dá),且在COVID-19患者糞便中檢出了SARS-CoV-2 RNA,提示糞-口途徑是SARS-CoV-2潛在的傳播途徑。深入研究SARS-CoV-2感染者消化系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)及其發(fā)病機(jī)制,對(duì)尋找相應(yīng)的消化系統(tǒng)癥狀的干預(yù)靶點(diǎn),甚至對(duì)進(jìn)一步明確SARS-CoV-2感染的糞-口傳播途徑具有重要意義。

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