腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充谷氨酰胺治療重度急性胰腺炎的meta分析*

許夢(mèng)婷 彭慶達(dá) 李 健

深圳市中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科1(518000) 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院2廣東省中醫(yī)院大學(xué)城醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科3

重度急性胰腺炎(SAP)患者常處于高分解、高代謝狀態(tài)，并伴有大量炎性介質(zhì)的釋放，可誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，最終導(dǎo)致持續(xù)(>48 h)器官衰竭[1-2]。SAP病情進(jìn)展快，死亡率可高達(dá)15%～30%[3]。大量研究[4-5]資料顯示，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(enteral nutrition, EN)可抑制全身炎癥反應(yīng)、改善腸道屏障、減少SAP的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。

近年來，谷氨酰胺作為分解代謝狀態(tài)時(shí)腸黏膜細(xì)胞的重要能量來源和修復(fù)腸道功能的有益營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，已越來越受到臨床醫(yī)師的關(guān)注[6]，但關(guān)于谷氨酰胺強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)支持的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)結(jié)果存在矛盾。目前的meta分析顯示靜脈應(yīng)用谷氨酰胺對(duì)SAP有一定的益處[7]，但腸內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺對(duì)SAP患者的臨床療效尚未達(dá)成一致。同時(shí)國(guó)內(nèi)外眾多SAP診治指南均建議首選EN治療，但仍未明確是否應(yīng)添加谷氨酰胺[8-9]。本研究通過系統(tǒng)性評(píng)價(jià)EN補(bǔ)充谷氨酰胺對(duì)SAP病情和預(yù)后的影響，旨在為SAP的治療提供一定的新思路。

資料與方法

一、檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)EN補(bǔ)充谷氨酰胺治療SAP的研究，檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2020年6月，同時(shí)手工檢索相關(guān)期刊、雜志和可獲取全文的meta分析的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞：重癥急性胰腺炎、出血壞死性胰腺炎、急性胰腺炎、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、谷氨酰胺；英文檢索詞：Severe acute pancreatitis, Acute Pancreatitis, Pancreatitis, Acute Necrotizing, glu-tamine等，按“PICOS”原則，采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：①RCT，語(yǔ)種不限；②臨床確診為SAP患者，性別、地區(qū)不限；③對(duì)照組采用EN，谷氨酰胺組為EN基礎(chǔ)上腸內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)類型為綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、指南等非隨機(jī)對(duì)照研究；②診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確者；③谷氨酰胺補(bǔ)充方式為靜脈滴注等其他非腸內(nèi)補(bǔ)充；④無法獲取研究數(shù)據(jù)或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑤體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)研究。

三、文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究者根據(jù)預(yù)先制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立、嚴(yán)格篩選文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，粗篩出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，閱讀全文確定是否納入并提取相關(guān)資料。遇到分歧時(shí)與第3名研究者討論決定。提取項(xiàng)目包括試驗(yàn)方法學(xué)特征、例數(shù)、干預(yù)措施、觀察指標(biāo)等。

四、質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)RevMan 5.2軟件提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)下列內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估：①是否隨機(jī)化分組；②是否分配隱藏；③是否盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑤是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥有無其他偏倚。對(duì)每項(xiàng)內(nèi)容作“Yes”(低度偏倚)、“No”(高度偏倚)或“Unclear”(不清楚)的判斷。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行meta分析，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，二分類變量采用比值比(RR)。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，I2≤50%提示同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型，反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。同時(shí)，進(jìn)行敏感性分析或亞組分析處理。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索共獲取1 030篇相關(guān)的臨床研究，剔除443篇重復(fù)文獻(xiàn)；通過閱讀標(biāo)題與摘要剔除研究類型不符(動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、系統(tǒng)綜述等)的文獻(xiàn)531篇；進(jìn)一步閱讀全文，剔除38篇不符合要求的文獻(xiàn)，最終共納入18篇RCT[10-27]，共1 119例患者，其中谷氨酰胺組560例，對(duì)照組559例。納入研究的基本特征見表1。

二、方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

所納入的18篇研究中，2篇[20,26]采用計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行隨機(jī)分組，7篇[13,18-19,21,23-24,27]使用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇[14]使用與研究無關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)家制作的隨機(jī)序列，8篇[11-13,15-17,22,25]未作詳細(xì)描述。一篇[14]介紹了分配隱藏，一篇[26]介紹了盲法；一篇[22]研究報(bào)道了患者退出和失訪的情況。兩篇[14,26]進(jìn)行了最終意向治療分析(ITT)(圖1)。

表1 納入研究的基本特征

三、Meta分析結(jié)果

1. APACHEⅡ評(píng)分：共8篇研究[10,12-13,15-17,21,24]報(bào)告了APACHEⅡ評(píng)分，各研究間異質(zhì)性較大(I2=84%，P<0.000 01)。敏感性分析顯示異質(zhì)性來源于劉益娟、楊國(guó)祥、任文生的研究，剔除這3篇文獻(xiàn)后各研究間無異質(zhì)性(I2=3%，P=0.39)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示腸內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺可明顯降低APACHEⅡ評(píng)分(MD=-2.20，95% CI: -2.70～-1.71，P<0.000 01；圖2)。

2. CRP：共15篇研究[10,12-14,16-22,24-27]報(bào)告了CRP，其中一篇未記錄均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差[14]，根據(jù)McGrath等[28]的方法估算均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。考慮研究中測(cè)量指標(biāo)的單位不同，將結(jié)局指標(biāo)為CRP或hsCRP的研究進(jìn)行亞組分析。各研究間異質(zhì)性較大(I2=87%，P<0.000 01)，敏感性分析顯示CRP亞組異質(zhì)性來源于袁小祥、任文生的研究，而hsCRP亞組異質(zhì)性來源于楊國(guó)祥、雷微和Arutla的研究，剔除上述文獻(xiàn)后各亞組研究間無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明腸內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺可明顯降低CRP水平(SMD=-1.20，95% CI: -1.37～-1.02，P<0.000 1；圖3)。

3. IL-6：共11篇研究[10,16-25]報(bào)告了IL-6，各研究間異質(zhì)性較大(I2=90%，P<0.000 01)，敏感性分析顯示異質(zhì)性來源于童智慧、楊國(guó)祥、雷微、王利芳的研究，剔除這4篇文獻(xiàn)后研究間異質(zhì)性較小(I2=44%，P=0.10)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明腸內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺可明顯降低IL-6水平，(SMD=-2.09，95% CI:-2.31～-1.87，P<0.000 01；圖4)。

4. TNF-α：共10篇研究[16-25]報(bào)告了TNF-α，各研究間異質(zhì)性較大(I2=88%，P<0.000 01)，敏感性分析顯示異質(zhì)性來源于雷微、袁小祥的研究，剔除這2篇文獻(xiàn)后研究間異質(zhì)性較小(I2=33%，P=0.16)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明腸內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺可明顯降低TNF-α水平(SMD=-2.61，95% CI: -2.82～-2.39，P<0.000 01；圖5)。

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖2 兩組APACHE II評(píng)分比較的森林圖

圖3 兩組CRP比較的森林圖

5. SAP并發(fā)癥：共10篇研究[11-12,14-17,21,23-24,26]報(bào)告了并發(fā)癥發(fā)生率，并發(fā)癥包括多臟器功能衰竭(如急性腎衰竭、肝衰竭、心力衰竭等)、休克、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、SIRS、胰腺膿腫、胰腺壞死、胰腺腦病、繼發(fā)的各種感染(如腹腔感染、肺部感染等)、消化道出血、腸瘺等。各研究間異質(zhì)性較小(I2=41%，P=0.09)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示兩組并發(fā)癥發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.84，95% CI: 0.66～1.06，P=0.15；圖6)。

6. 住院時(shí)間：共7篇研究[11,14-17,21,25]報(bào)告了住院時(shí)間，各研究間存在異質(zhì)性(I2=88%，P<0.000 01)，敏感性分析未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致異質(zhì)性高的來源，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示腸內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺可明顯減少住院時(shí)間(MD=-4.84，95% CI: -8.08～-1.60，P=0.003；圖7)。

7. 死亡率：共8篇研究[11,14-17,21,24,26]報(bào)告了死亡率，各研究間無異質(zhì)性(I2=0，P=0.48)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示兩組死亡率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.88，95% CI: 0.51～1.51，P=0.64；圖8)。

四、發(fā)表偏倚分析

采用漏斗圖評(píng)估有無發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示散點(diǎn)左右不對(duì)稱，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚。

討 論

SAP患者常處于嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)，過度的分解代謝使腸黏膜和免疫細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺的需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過體內(nèi)合成量，傳統(tǒng)腸內(nèi)、腸外營(yíng)養(yǎng)已不能滿足機(jī)體需求。因此，外源性補(bǔ)充谷氨酰胺似乎是有必要的。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究顯示谷氨酰胺可改善機(jī)體代謝、促進(jìn)氮平衡、降低腸道通透性、抑制炎性介質(zhì)釋放，腸內(nèi)補(bǔ)充和腸外補(bǔ)充谷氨酰胺均可減少細(xì)菌移位[29-31]。既往的研究[32-33]結(jié)果表明，補(bǔ)充谷氨酰胺的營(yíng)養(yǎng)治療較單純腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)更可改善SAP患者營(yíng)養(yǎng)狀況，縮短機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間，改善APACHEⅡ評(píng)分，減少感染并發(fā)癥發(fā)生率。一項(xiàng)有關(guān)SAP患者補(bǔ)充谷氨酰胺的meta分析結(jié)果顯示強(qiáng)化谷氨酰胺的營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)SAP患者有一定的積極意義，同時(shí)靜脈補(bǔ)充谷氨酰胺在降低并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率方面更有優(yōu)勢(shì)[7]。然而，一項(xiàng)RCT顯示腸內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺可改善SAP患者的腸道通透性、氧化應(yīng)激，但對(duì)死亡率沒有影響[26]。因此尚不能明確腸內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺對(duì)SAP臨床結(jié)局的影響。

圖4 兩組IL-6比較的森林圖

圖5 兩組TNF-α比較的森林圖

圖6 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較的森林圖

圖7 兩組住院時(shí)間比較的森林圖

圖8 兩組死亡率比較的森林圖

相關(guān)的meta分析雖然將腸內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺作為亞組進(jìn)行分析[34]，但未考慮谷氨酰胺是否聯(lián)合其他藥物且僅3篇研究被納入，因此不能排除混雜因素的干擾，尚無法說明腸內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺對(duì)SAP患者是否有益。本研究首次單獨(dú)評(píng)價(jià)腸內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺對(duì)SAP患者的炎癥反應(yīng)和臨床療效的影響，結(jié)果顯示谷氨酰胺聯(lián)合EN可降低SAP患者CRP、IL-6、TNF-α等炎癥指標(biāo)，改善患者全身炎癥反應(yīng)；降低APACHEⅡ評(píng)分；縮短住院時(shí)間。然而需注意的是，各項(xiàng)指標(biāo)所納入的研究之間有較顯著的異質(zhì)性?？赡艿脑蚴荂RP、IL-6、TNF-α為生化指標(biāo)，不同實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)方法和技術(shù)不同導(dǎo)致結(jié)果存在差異，也不排除患者的病情嚴(yán)重程度、醫(yī)院技術(shù)水平、用藥療程、藥物劑量等不同的影響。由于SAP患者的臨床特征不全面，故僅對(duì)CRP的研究進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示各研究間仍存在異質(zhì)性，故進(jìn)一步行敏感性分析。剔除部分研究后，結(jié)果未發(fā)生明顯變化，提示meta分析結(jié)果穩(wěn)定、較為可靠。腸內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺可調(diào)節(jié)免疫功能，保護(hù)腸黏膜屏障，改善腸道菌群失調(diào)，降低SIRS并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),減少多臟器功能衰竭的發(fā)生。同時(shí)腸內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺較單純EN可減輕患者炎癥反應(yīng)，提高抗炎能力，有助于維持炎癥與抗炎的平衡，對(duì)改善SAP的病情有一定作用[14,22,35-36]。

本研究發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺對(duì)SAP患者的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率無明顯影響，這與Arutla等[26]的研究結(jié)果相符。推測(cè)與單純EN相比，腸內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺的益處似乎是有限的。然而既往多數(shù)RCT和meta分析均顯示靜脈補(bǔ)充谷氨酰胺可降低SAP患者的死亡率[7]，提示谷氨酰胺不同補(bǔ)充方式可能對(duì)SAP患者產(chǎn)生不同影響。有研究[37]表明危重患者較低的血漿谷氨酰胺水平與較高的死亡率相關(guān)。腸外補(bǔ)充谷氨酰胺較腸內(nèi)補(bǔ)充具有更好的治療效果，可能是由于靜脈注射谷氨酰胺具有較高的生物利用度，而口服或鼻飼谷氨酰胺主要在腸道和肝臟中代謝，發(fā)生首過效應(yīng)，導(dǎo)致血漿谷氨酰胺水平下降[38]。一項(xiàng)有關(guān)上消化道術(shù)后患者的RCT發(fā)現(xiàn)，靜脈補(bǔ)充谷氨酰胺后其血漿含量明顯高于腸內(nèi)補(bǔ)充者[39]。此外一項(xiàng)研究谷氨酰胺對(duì)危重患者預(yù)后影響的meta分析顯示，腸外補(bǔ)充谷氨酰胺可降低ICU患者的死亡率，但通過腸內(nèi)補(bǔ)充卻不能帶來同樣的益處[40]。因此，尚需進(jìn)一步研究比較谷氨酰胺不同補(bǔ)充方式對(duì)SAP患者預(yù)后的影響，尋找最佳的補(bǔ)充方式。

本研究存在一定的局限性：①雖然納入研究均有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但各研究所采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，可能存在異質(zhì)性。②納入研究普遍對(duì)實(shí)施方法的細(xì)節(jié)描述太簡(jiǎn)單，大多未具體說明隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏和盲法的實(shí)施方案，方法學(xué)質(zhì)量較低。③倒漏斗圖提示研究結(jié)果可能存在一定的發(fā)表偏倚，考慮可能陽(yáng)性結(jié)果的研究更容易發(fā)表。④在納入的研究中，谷氨酰胺劑量和使用時(shí)間不一致，干預(yù)節(jié)點(diǎn)、觀察周期和常規(guī)療法也不相同，可能造成不全面的結(jié)果，導(dǎo)致本meta分析存在異質(zhì)性。⑤本研究經(jīng)檢索后所納入的文獻(xiàn)大多為中文文獻(xiàn)，且主要采用國(guó)內(nèi)學(xué)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，影響結(jié)果的外推性。這可能是因?yàn)槟壳皣?guó)外大多集中于靜脈補(bǔ)充谷氨酰胺的研究，腸內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺的研究較少。

綜上所述，本meta分析顯示腸內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺對(duì)改善SAP病情具有一定的療效，不僅可明顯降低APACHEⅡ評(píng)分以及CRP、IL-6、TNF-α等炎癥指標(biāo)，而且能縮短住院時(shí)間，但并不能明顯降低并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，建議在今后的臨床研究中開展更多高質(zhì)量、多中心、大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT以進(jìn)一步評(píng)價(jià)腸內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺治療SAP的臨床價(jià)值。