改良藥物機(jī)械除栓在維持性血液透析患者人工血管內(nèi)瘺血栓治療中的應(yīng)用

張麗紅 詹申 肖光輝 王玉柱 劉文虎

1北京市海淀醫(yī)院(北京大學(xué)第三醫(yī)院海淀院區(qū))腎內(nèi)科 100080；2首都醫(yī)科大學(xué)附屬友誼醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100050

血管通路是維持性血液透析患者的生命線，人工血管內(nèi)瘺(prosthetic arteriovenous access，PAVA)是重要的血管通路形式，但其并發(fā)癥多且預(yù)期壽命短，其中血栓形成是其失功的主要原因。近年來腔內(nèi)治療因微創(chuàng)、節(jié)約血管資源、可重復(fù)倍受青睞，方法包括藥物機(jī)械溶栓、機(jī)械取栓等[1-4]。但傳統(tǒng)腔內(nèi)治療借助放射介入技術(shù)，藥物機(jī)械除栓存在耗時長、出血風(fēng)險高、價格昂貴等弊端[3]，我們臨床實踐改良藥物機(jī)械除栓的方法旨在不降低臨床效果的前提下減少溶栓藥物劑量、縮短操作時間、降低治療費(fèi)用，本研究旨在評估改良藥物機(jī)械除栓的有效性及安全性。

資料與方法

一、臨床資料

選擇2018年8月1日至2019年9月30日因PAVA血栓形成在北京市海淀醫(yī)院行腔內(nèi)治療的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡在18～90歲之間；PAVA為永久性透析通路；PAVA為袢型；PAVA全程血栓形成診斷明確且自診斷至手術(shù)時間≤7 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：PAVA術(shù)后1個月內(nèi)發(fā)生血栓者；人工血管存在或高度可疑感染；心臟結(jié)構(gòu)存在右向左分流；彩色多普勒超聲提示人工血管靜脈流出道完全閉塞且管腔結(jié)構(gòu)消失；彩色多普勒超聲提示人工血管血栓延續(xù)至鎖骨下靜脈；臨床可疑中心靜脈狹窄者；嚴(yán)重肝病或凝血功能障礙；近2周內(nèi)有其他部位活動性出血者。最終納入105例患者，本研究經(jīng)北京市海淀醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批件編號：2020005)。

二、研究方法

本研究為前瞻性研究，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者依次納入研究。收集患者基線數(shù)據(jù)(手術(shù)前)、手術(shù)信息及術(shù)后通暢情況。

患者基線資料包括年齡、性別、原發(fā)病、透析齡、化驗檢查血小板(platelet，PLT)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、尿素(Urea)、血鈣、血磷、白蛋白(albumin，ALB)、膽固醇(cholesterol，Chol)，尿素清除指數(shù)(urea clearance index，Kt/V)；通路信息：位置、吻合血管、人工血管類型(是否即穿型)、內(nèi)瘺齡、血栓形成時間等；手術(shù)信息：是否合并狹窄、成功與否、血流開通時間、總手術(shù)時間、術(shù)中并發(fā)癥等。

所有患者均由具備5年以上相關(guān)手術(shù)經(jīng)驗術(shù)者進(jìn)行手術(shù)。

手術(shù)步驟：常規(guī)消毒鋪巾，B型超聲可見PAVA全程血栓形成(圖1)，超聲實時引導(dǎo)下于靠近靜脈吻合口置入5F或6F導(dǎo)管鞘(泰爾茂，日本)并開放導(dǎo)管鞘閥(圖2)，經(jīng)導(dǎo)管鞘置入超滑導(dǎo)絲及4F或5.5F 福格蒂雙腔取血栓導(dǎo)管(英國Edwards)，將動脈側(cè)血栓頭拉回人工血管腔內(nèi)約5 cm(圖3)，關(guān)閉導(dǎo)管鞘閥，經(jīng)福格蒂雙腔取栓導(dǎo)管以肝素尿激酶生理鹽水溶液2 mL(含肝素20 mg，尿激酶25萬U)邊注射邊回撤將尿激酶溶液注入血栓體內(nèi)進(jìn)行溶栓直至導(dǎo)管鞘穿刺處(圖4)，經(jīng)導(dǎo)管鞘置入超滑導(dǎo)絲及球囊擴(kuò)張導(dǎo)管(直徑5～7 mm)，擠壓管腔內(nèi)血栓同時糾正管腔狹窄(圖5)，全程首尾相疊加進(jìn)行直至導(dǎo)管鞘入口；此后在靜脈穿刺區(qū)近U型袢部位置入導(dǎo)管鞘，并經(jīng)導(dǎo)管鞘置入超滑導(dǎo)絲及球囊擴(kuò)張導(dǎo)管對靜脈側(cè)人工血管血栓及吻合靜脈血栓進(jìn)行碎栓處理，超聲復(fù)查PAVA全程及流出道，必要時重復(fù)對相關(guān)部位行球囊血管成形術(shù)(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)治療。荷包縫合穿刺點(diǎn)。若術(shù)中再次新鮮血栓形成可再次給予肝素尿激酶生理鹽水溶液(濃度同前)。

圖2 超聲實時引導(dǎo)下置入導(dǎo)管鞘并開放導(dǎo)管鞘閥 2A.超聲實時引導(dǎo)下于靠近靜脈吻合口置入6F導(dǎo)管鞘；2B.開放導(dǎo)管鞘側(cè)臂三通閥門

圖3 經(jīng)導(dǎo)管鞘將動脈側(cè)血栓頭拉回人工血管腔內(nèi) 3A.經(jīng)導(dǎo)管鞘置入4F福格蒂雙腔取血栓導(dǎo)管，經(jīng)導(dǎo)絲引導(dǎo)通過動脈側(cè)血栓頭；3B.將血栓頭拉回人工血管腔內(nèi)約5 cm

圖4 經(jīng)福格蒂雙腔取栓導(dǎo)管以肝素尿激酶生理鹽水溶液2 mL(含肝素20 mg，尿激酶25萬U)邊注射邊回撤將尿激酶溶液注入血栓體內(nèi)進(jìn)行溶栓直至導(dǎo)管鞘穿刺處

圖5 經(jīng)導(dǎo)管鞘置入超滑導(dǎo)絲及球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，擠壓管腔內(nèi)血栓同時糾正管腔狹窄

三、術(shù)后隨訪

術(shù)后第30 d，此后每60 d電話及門診隨訪1次，共隨訪180 d。按術(shù)后180 d時通路原發(fā)輔助通暢與否分為通暢組、非通暢組。了解影響原發(fā)輔助通暢的因素。

注：肱動脈通暢，PAVA全程血栓形成，近靜脈吻合口約4 cm回流靜脈血栓形成。圖1 超聲B模式掃查人工血管動靜脈內(nèi)瘺全流程

隨訪期間再干預(yù)指征：(1)狹窄再干預(yù)指征(參照中國血液透析血管通路專家共識第2版)行PTA治療[5]；(2)血栓再次形成。

四、相關(guān)定義

1.血流開通時間 自穿刺針穿刺血管開始至靜脈吻合口可觸及震顫所經(jīng)歷的時間。

2.總手術(shù)時間 自穿刺針穿刺血管開始至荷包縫合穿刺點(diǎn)完畢所經(jīng)歷的時間。

3.技術(shù)成功[6]術(shù)后PAVA可觸及震顫、聞及雜音，復(fù)查超聲血流通暢。

4.臨床成功 技術(shù)成功基礎(chǔ)上，順利進(jìn)行至少1次血液透析，透析時間4 h。

5.術(shù)后原發(fā)通暢率 隨訪期內(nèi)不出現(xiàn)任何通路干預(yù)事件仍保持通暢的PAVA/所有PAVA。

6.術(shù)后原發(fā)輔助通暢率 隨訪期間通路經(jīng)或不經(jīng)PTA仍保持通暢PAVA/所有PAVA。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計量資料采用Mean±SD表示，組間比較選擇成組t檢驗；非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用M(Q1/4、Q3/4)表示；計數(shù)資料采用例數(shù)(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。用Kaplan-Meier生存分析法統(tǒng)計通暢率。用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行多因素分析評價影響術(shù)后通路原發(fā)通暢的因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者一般資料

105例患者共進(jìn)行146例次取栓治療，其中男36例，女69例，年齡(59.62±13.59)歲，透析齡(39.55±27.89)個月，內(nèi)瘺齡(26.50±11.82)個月；內(nèi)瘺部位在左前臂的占82.88%(121/146)，在右前臂的占17.12%(25/146)；吻合血管在頭靜脈的占63.01%(92/146)，在貴要靜脈的占30.82%(45/146)，在肱靜脈的占6.16%(9/146)；原發(fā)病中糖尿病占36.3%(53/146)，高血壓占19.86%(23/146)，慢性腎小球腎炎占23.29%(34/146)，多囊腎占6.16%(9/146)，其他占18.49%(27/146)。

二、手術(shù)情況

血流開通時間(16.75±4.28)min，總手術(shù)時間(66.65±10.08)min。 術(shù)中平均尿激酶用量(27.91±8.05)萬U。技術(shù)成功率97.94%(143/146)，臨床成功率97.26%(142/146)。除栓成功后瘺體搏動明顯，進(jìn)一步數(shù)字減影血管造影檢查發(fā)現(xiàn)合并中心靜脈狹窄3例。總并發(fā)癥發(fā)生率為6.85%(10/146)，包括血管破裂4.11%(6/146)，采用腔內(nèi)球囊加壓同時外部加壓后控制；血腫2.05%(3/146)，局部冰敷24 h內(nèi)消失；假性動脈瘤0.68%(1/146)，隨訪180 d無增大趨勢。無癥狀性肺栓塞和動脈栓塞病例。

三、術(shù)后通暢情況

隨訪180 d，失訪0例，死亡6例，PAVA感染取出3例。

取栓干預(yù)后30 d、90 d、180 d原發(fā)通暢率分別為91.55%(130/142)、70.42%(100/142)、42.95%(61/142)；原發(fā)輔助通暢率分別為93.66%(133/142)，82.39%(117/142)，59.15%(84/142)。(圖6)

圖6 患者術(shù)后180 d原發(fā)通暢率及原發(fā)輔助通暢率的變化曲線

四、干預(yù)后通暢時間的影響因素分析

1.影響干預(yù)后180 d原發(fā)通暢相關(guān)因素分析 干預(yù)后180 d通暢組與非通暢組的膽固醇、白蛋白、血管類型、是否合并狹窄等差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05，表1)

表1 干預(yù)后180 d原發(fā)輔助通暢組與非通暢組各項指標(biāo)比較

2.影響PAVA干預(yù)后通暢時間的Cox回歸分析 將透析齡、高膽固醇血癥、白蛋白、人工血管類型、≥50% 狹窄納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示高膽固醇血癥、人工血管類型、合并狹窄是影響PAVA干預(yù)后通暢的危險因素(均P<0.05，表2)。

表2 影響PAVA干預(yù)后通暢時間的單因素及多因素Cox回歸分析結(jié)果

討 論

PAVA血栓形成常繼發(fā)于內(nèi)瘺狹窄，處理需要去除血栓和糾正狹窄，方法包括溶栓、外科手術(shù)取栓加狹窄修復(fù)，腔內(nèi)除栓加PTA治療[7]。溶栓可以較快去除血栓，顯露瘺管及流出道通暢情況，早期溶栓采用系統(tǒng)給藥，溶栓藥物劑量大，全身不良反應(yīng)如出血風(fēng)險高，1989年Roberts報道脈沖藥物機(jī)械除栓(pulsed-spray pharmacomechanical thrombolysis，PMT)技術(shù)[4]，該技術(shù)在放射介入引導(dǎo)下，以腔內(nèi)方式，采用交叉鞘作為入路，將尿激酶通過兩根多側(cè)孔導(dǎo)管高壓脈沖方式注入血栓內(nèi)，首劑25萬U，再持續(xù)給藥。高壓脈沖注射一方面對血栓有機(jī)械作用，另一方面可使尿激酶與血栓充分接觸更好發(fā)揮溶栓作用，此后采用球囊擴(kuò)張擠壓殘余血栓并擴(kuò)張狹窄部位，由于血栓頭成分主要為血小板，溶栓效果欠佳，因此仍需應(yīng)用福格蒂取栓導(dǎo)管將其拉回PAVA內(nèi)恢復(fù)血流，該方法成功率為73%～95%[4，8-9]，成為目前廣泛應(yīng)用的治療方法，其主要缺點(diǎn)是操作耗時較長，且溶栓藥物劑量25萬U～100萬U，用量仍較大。因此機(jī)械裝置如AngioJet等陸續(xù)用于PAVA血栓治療，盡管大大提高了安全性及有效性，但花費(fèi)昂貴[1]。

本研究中改良PMT，仍采用腔內(nèi)技術(shù)，但做出以下改進(jìn)：(1)以福格蒂球囊代替多側(cè)孔溶栓導(dǎo)管，邊回撤邊給予尿激酶，隨后即刻應(yīng)用非順應(yīng)性球囊機(jī)械擠壓碎栓同時促進(jìn)尿激酶與血栓充分接觸加速溶栓。(2)傳統(tǒng)PMT技術(shù)通常先開通人工血管靜脈側(cè)血流以防肺栓塞發(fā)生，但該方法在高壓脈沖過程中可導(dǎo)致動脈栓塞發(fā)生。改良PMT第一步為經(jīng)開放的靜脈側(cè)導(dǎo)管鞘應(yīng)用福格蒂取栓導(dǎo)管進(jìn)入PAVA，將動脈血栓頭向PAVA內(nèi)拖曳5 cm以此先開通PAVA動脈側(cè)血流，并為隨后非順應(yīng)性球囊擠壓碎栓留出足夠的安全距離，避免動脈栓塞。眾所周知，尿激酶作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，催化裂解纖溶酶原成為纖溶酶，纖溶酶一方面降解纖維蛋白凝塊起到溶栓作用，另一方面降解血循環(huán)中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ起到預(yù)防新鮮血栓形成的作用，因此當(dāng)有新鮮血液時尿激酶起效更快。改良方法先開通動脈側(cè)血流即刻有新鮮血液補(bǔ)充纖溶酶原促使溶栓加速，進(jìn)而非順應(yīng)性球囊擠壓碎栓的機(jī)械作用同時增加血栓與尿激酶接觸面，兩者共同作用縮短血流恢復(fù)時間，也有效減少了總的操作時間。因為手術(shù)全程可以隨時確認(rèn)PAVA內(nèi)沒有大塊血栓，隨后才充分開通血栓病變下游，從而避免除栓過程中大的栓子脫落引起癥狀性肺栓塞。(3)PAVA血栓與自體動靜脈內(nèi)瘺血栓不同，尤其PAVA腔內(nèi)血栓較少機(jī)化，因此非順應(yīng)性球囊的機(jī)械碎栓效果良好，從而減少了尿激酶總用量。此外使用較長(8 cm)非順應(yīng)性球囊首尾重疊加壓碎栓，很快能使得人工血管全程血栓壓碎，對縮短總操作時間也起一定作用。(4)超聲引導(dǎo)代替X線引導(dǎo)，除擺脫設(shè)備、場地限制，避免X線輻射傷害及造影劑潛在地對殘余腎功能的損害、過敏反應(yīng)外，還避免了數(shù)字減影血管造影因二維影像限制可能導(dǎo)致基底較窄的漂浮血栓、位于矢狀面的附壁血栓、偏心狹窄的漏診，有助于更徹底清除血栓，消除狹窄；同時因?qū)崟r看到血栓頭，操作過程中可更好避免動脈栓塞；可以顯示血管結(jié)構(gòu)并多個切面進(jìn)行觀察，對于一些復(fù)雜病變，可以準(zhǔn)確觀察到導(dǎo)絲位于血管腔內(nèi)、內(nèi)膜下或血管腔外；可以采用彩色多普勒血流圖、多普勒血流速及血流量測定多方面評估血流開通情況；實時引導(dǎo)穿刺入路建立明顯提高一針穿刺成功率，且操作結(jié)束后可以確認(rèn)荷包或“8”字縫合穿刺點(diǎn)的效果，避免相關(guān)并發(fā)癥如血腫等出現(xiàn)影響取栓效果[10-11]。

本研究結(jié)果顯示改良的腔內(nèi)藥物機(jī)械除栓技術(shù)的技術(shù)成功率為97.94%，臨床成功率為97.26%，與既往報道的PMT除栓及機(jī)械取栓技術(shù)、臨床成功率80%～98%類似[3]，且干預(yù)后3個月原發(fā)通暢率高于KDOQI[12]規(guī)定的40%，提示該方法有效，此外并發(fā)癥發(fā)生率低，安全性良好。PAVA血栓形成的機(jī)制異常復(fù)雜，與多種因素相關(guān)，因此影響術(shù)后通暢性的因素也很多，本研究中多因素分析顯示狹窄、高膽固醇血癥、人工血管類型是影響干預(yù)后原發(fā)通暢率的危險因素。眾所周知，PAVA血栓往往繼發(fā)于通路狹窄后的血液淤滯，因此狹窄是影響干預(yù)后通暢的因素。高膽固醇血癥可能導(dǎo)致血液黏稠度增高，直接影響血液在血管中的流動，此外還能影響血小板功能，改變外源性凝血系統(tǒng)、內(nèi)源性凝血系統(tǒng)、纖維蛋白原、纖溶系統(tǒng)等的活性促進(jìn)血栓形成。與普通及肝素涂層人工血管相比，即穿型人工血管干預(yù)后通暢時間較短，原因不詳，有待進(jìn)一步研究。此外血栓形成時間是否大于48 h與干預(yù)后通暢性無關(guān)，這與Hsieh等[13]的研究一致。

本研究有一定局限性，(1)由于PAVA血栓可反復(fù)形成，需要反復(fù)干預(yù)，其中任何兩次處理方法不同均無法觀察某一技術(shù)的累積通暢率，因此本研究暫未觀察改良除栓機(jī)械技術(shù)的累積通暢情況；(2)研究為單中心研究，可能有患者選擇偏移；(3)樣本量偏小，對于一些少見并發(fā)癥如肺栓塞、動脈栓塞等的觀察分析，可能存在偏差。

綜上，改良的藥物機(jī)械除栓技術(shù)有效，保留了腔內(nèi)技術(shù)微創(chuàng)、可重復(fù)、節(jié)約寶貴血管資源等優(yōu)點(diǎn)，無須應(yīng)用多側(cè)孔溶栓導(dǎo)管及昂貴器械。其花費(fèi)低，操作簡單，用時短，溶栓藥物劑量小，安全性良好，值得臨床推廣。

利益沖突本文不涉及任何相關(guān)利益沖突