原發(fā)性膽汁性肝硬化合并局灶節(jié)段性腎小球硬化一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

孫婧 黃華冰 王歆妤 梅小斌

1海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200433；2海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433；3海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院感染科，上海 200433

病例資料

患者，女，50歲。2018年2月15日患者無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢及顏面水腫，至當(dāng)?shù)劓?zhèn)醫(yī)院就診，多次查尿蛋白均為(2+)，遂于2018年2月28日至啟東市人民醫(yī)院就診，查血肌酐(serum creatinine，Scr)48 μmol/L，白蛋白(albumin，Alb)25 g/L，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)1073 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptadase，γ-GT)1304 U/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)144 U/L，冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)200 U/L，總膽固醇(total cholesterol，TC)17.09 mmol/L，乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)13.33 U/L；乙肝兩對(duì)半及丙肝標(biāo)志物陰性；自身免疫指標(biāo)：抗核抗體(+)，抗線粒體抗體(antimitochondrial antibody，AMA)(+)。因患者不明原因肝損傷及血脂升高，建議轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院。患者遂于2018年3月13日就診我院。體格檢查：血壓 123/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心臟各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，側(cè)臥位可觸及脾臟肋下2橫指。雙下肢輕度凹陷性水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：24 h尿蛋白定量3.57 g；血生化檢查結(jié)果示：Scr 53 μmol/L，Alb 27 g/L，球蛋白(glubulin，Glb)44 g/L，總膽紅素(total bilirubin，Tbil)23.2 μmol/L，ALP 742 U/L，γ-GT 726 U/L，ALT 113 U/L，AST 114 U/L，TC 15.84 mmol/L，三酰甘油(triglyceride，TG)4.12 mmol/L，LDH 12.6 U/L；免疫球蛋白示：IgG 18.3 g/L，IgM 12.8 g/L，自身免疫抗體全套：抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)胞漿型(+)，AMA(+)，抗線粒體抗體M2亞型AMA-M2(++)。心電圖、胸部X線檢查結(jié)果均無異常。腹部超聲及CT增強(qiáng)掃描結(jié)果示肝右葉斑點(diǎn)鈣化灶及小囊腫，雙腎斑點(diǎn)鈣化灶及多發(fā)囊腫，脾大。腎活檢病理：腎小球數(shù)21個(gè)，其中3個(gè)腎小球球性硬化。少數(shù)腎小球球囊周纖維化，其內(nèi)毛細(xì)血管襻缺血、皺縮。腎小管上皮細(xì)胞顆粒及空泡變性，管腔內(nèi)可見蛋白管型，小灶狀萎縮(萎縮面積約5%)，腎間質(zhì)灶狀炎癥細(xì)胞浸潤，細(xì)動(dòng)脈節(jié)段性玻璃樣變，小動(dòng)脈管壁增厚，管腔縮小。石蠟切片免疫熒光染色結(jié)果顯示IgG(-)，IgM(+)，IgA(++)，補(bǔ)體C3(-)，補(bǔ)體C1q(-)，沿系膜區(qū)顆粒樣沉積。電鏡下檢測到1個(gè)腎小球。毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞明顯空泡變性，管腔內(nèi)可見紅細(xì)胞聚集，毛細(xì)血管襻開放。腎小囊壁層無明顯增厚，壁層細(xì)胞空泡變性，無明顯增生。腎小球基底膜：無明顯增厚，厚度約210～410 nm，節(jié)段性皺縮。臟層上皮細(xì)胞：上皮細(xì)胞腫脹，空泡變性。足突彌漫融合，有微絨毛變。系膜區(qū)：系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生，少數(shù)系膜區(qū)可見少量電子致密物沉積。腎小管-間質(zhì)：腎小管上皮細(xì)胞空泡變性。病理診斷：符合足細(xì)胞病伴IgA沉積，可見腎小球硬化及腎小管萎縮，高度考慮局灶節(jié)段性腎小球硬化(focal segmental glomurular sclerosis，F(xiàn)SGS)(圖1)。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果，診斷(1)腎病綜合征 局灶節(jié)段性腎小球硬化，(2) 原發(fā)性膽汁性肝硬化。予熊去氧膽酸(250 mg每次，每日2次口服)聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿(456 mg每次，每日2次口服)利膽保肝、百令膠囊(2 g每次，每日3次口服)護(hù)腎等對(duì)癥支持治療6周后，患者水腫消退，復(fù)查尿蛋白1+，24 h尿蛋白定量0.48 g，血液生化檢查結(jié)果：Scr 43 μmol/L，Alb 34 g/L，Glb 41 g/L，Tbil 16.6 μmol/L，ALP 457 U/L，γ-GT 386 U/L，ALT 79 U/L，AST 71 U/L，TC 13.21 mmol/L，TG 1.85 mmol/L，LDH 9.39 U/L。免疫球蛋白示：IgG 17 g/L，IgM 6.7 g/L，自身免疫全套：ANA胞漿型(+)，AMA(+)，AMA-M2(++)。

圖1 腎穿刺病理圖片(光鏡400×) 圖1A.HE染色；圖1B.PAS染色；圖1C.PASM染色；圖1D.Masson染色

討 論

原發(fā)性膽汁性肝硬化又名原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cirrhosis，PBC)其本質(zhì)是一種免疫介導(dǎo)的中小型肝內(nèi)膽管破壞為特點(diǎn)的慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝臟疾病，最終可發(fā)展為肝硬化。PBC發(fā)病與異常自身免疫有關(guān)，常合并有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性甲狀腺炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性肝炎等疾病，既往文獻(xiàn)合并腎臟損害的報(bào)道較少，本文報(bào)道PBC合并FSGS一例，并通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)分析疾病發(fā)病機(jī)制特點(diǎn)及指導(dǎo)臨床診治。

PBC多見于50歲以上中老年女性，有研究顯示男女比例為1∶9[1]，病死率在肝硬化中占0.6%～2.0%，占國外成人肝移植指征的第2位[2]。其臨床常表現(xiàn)為乏力(約見于40%～80%的患者)、皮膚瘙癢(約見于20%～70%的患者)[3]，實(shí)驗(yàn)室檢查主要為ALP及γ-GT升高，體液免疫異常，特征為IgM升高，且在PBC早期階段，伴IgA及IgG正常或增高，慢性階段僅血清IgM明顯升高?？咕€粒體抗體AMA陰性的PBC患者IgM不升高而IgG升高。免疫學(xué)指標(biāo)是最重要的診斷手段，抗線粒體抗體AMA陽性，尤其AMA-M2高度陽性敏感度和特異度高，均超過95%，常伴有ANA或其他自身抗體陽性。且有報(bào)道指出，90%～95%的PBC患者可能在發(fā)病前幾年就存在AMA，此外，90%的無癥狀A(yù)MA陽性患者的組織學(xué)特征與PBC一致[4]。治療上，熊去氧膽酸是目前唯一推薦用于治療PBC的一線藥物[5]。有研究發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸在改善肝功能同時(shí)，可引起AMA滴度降低、血漿免疫球蛋白下降及一些免疫標(biāo)志物的減少。熊去氧膽酸可取代內(nèi)源性膽汁酸，減弱內(nèi)源性膽汁酸的肝細(xì)胞毒性，還可以作為免疫調(diào)節(jié)劑降低黏附分子、HLA抗原在肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞的異常表達(dá)。PBC的診斷一般基于以下至少兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，(1)膽汁淤積伴堿性磷酸酶活性升高的生化證據(jù)；(2)AMA陽性。如果AMA陰性，則存在其他PBC特異性自身抗體，包括抗sp100抗體或抗gp210抗體。(3)組織學(xué)證據(jù)顯示非化膿性膽管炎和小葉間膽管破壞。鑒別診斷包括膽汁淤積藥物反應(yīng)、膽道梗阻、結(jié)節(jié)病、自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)和原發(fā)性硬化性膽管炎[6]。本例患者為中年女性，起病隱匿；生化提示ALP、GGT顯著升高，ALT、AST為正常上限的2～3倍；免疫學(xué)檢查提示免疫球蛋白IgM升高明顯，AMA、AMA-M2及ANA均陽性，滿足PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)。

有15%的PBC患者有遺傳風(fēng)險(xiǎn)，環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)被證實(shí)[7]，幾項(xiàng)大型病例對(duì)照隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)與尿路感染、生殖激素替代、指甲油和吸煙史有關(guān)，遺傳和環(huán)境效應(yīng)之間相互作用促進(jìn)疾病的發(fā)生[6]。至今，PBC的具體發(fā)病機(jī)制仍不明確，但研究證實(shí)其與異常自身免疫有關(guān)。研究表明PBC的發(fā)生與T細(xì)胞的異?；罨嘘P(guān)。PBC 的發(fā)病機(jī)制主要是自身反應(yīng)性T細(xì)胞的過度免疫反應(yīng)。PBC患者受損的門管區(qū)存在大量的CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤[8]，CD4+T淋巴細(xì)胞尤其是輔助性T淋巴細(xì)胞Th1和Thl7可能參與了PBC的炎癥反應(yīng)過程，有研究顯示在干燥綜合征合并PBC患者外周血中TH17/調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞水平差異性失衡，Th17細(xì)胞很大程度上參與了PBC的發(fā)病[9]。PBC患者常合并有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性甲狀腺炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性肝炎等疾病，既往文獻(xiàn)合并腎臟損害的報(bào)道較少，Lino等[10]報(bào)道了4例PBC合并腎小管間質(zhì)性腎炎患者，認(rèn)為異常抗原表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞，通過自身免疫T細(xì)胞反應(yīng)介導(dǎo)腎間質(zhì)損害造成腎小管間質(zhì)性腎炎，并且三分之一的晚期PBC患者被診斷為遠(yuǎn)端腎小管酸中毒，但通常沒有臨床意義。PBC合并NS較為罕見，據(jù)報(bào)道，至今PBC合并最多的NS病理類型為膜性腎病，共有14例[11]；合并微小病變1例[12]；合并系膜增生性腎小球腎炎2例[13-14]；本例為首次PBC合并FSGS報(bào)道。

原發(fā)性FSGS占黑人腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)的50%以上，是黑人原發(fā)性NS最常見的病理類型[15]。在中國，F(xiàn)SGS占終末期腎病的3.2%～5.8%[15]。臨床和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，足細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能部分或全部性破壞是FSGS起病和進(jìn)展中的關(guān)鍵因素[16]，因此FSGS被認(rèn)為是足細(xì)胞病，發(fā)病與不可逆的足細(xì)胞應(yīng)力導(dǎo)致足細(xì)胞脫離或凋亡有關(guān)。其他參與的因素有機(jī)械剪切力、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細(xì)胞黏附減弱、促凋亡途徑的激活、基因突變、免疫異常密切相關(guān)，常用治療藥物為激素和免疫抑制劑。本例患者以雙下肢及顏面部水腫起病，同時(shí)有大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥，腎活體組織檢查結(jié)果符合足細(xì)胞病伴IgA沉積，可見腎小球硬化及腎小管萎縮，高度考慮FSGS。綜上，腎病綜合征(局灶節(jié)段性腎小球硬化)診斷明確。

目前多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，F(xiàn)SGS發(fā)病機(jī)制中足細(xì)胞損傷是始發(fā)因素，而后出現(xiàn)腎小球其他損傷，如基底膜塌陷、球囊粘連、細(xì)胞增生、泡沫細(xì)胞及玻璃樣變性等[16]。FSGS中常有IgM沉積，但一般認(rèn)為系血漿蛋白非特異性沉積，而不是體液免疫反應(yīng)的證據(jù)。有研究發(fā)現(xiàn)FSGS腎小球硬化區(qū)有高強(qiáng)度C4d表達(dá)，尤其是在血管袢呈不均勻粗線狀沉積，這一證據(jù)表明補(bǔ)體經(jīng)典途徑激活參與FSGS的發(fā)病機(jī)制[17]。微小病變(minimal change disease，MCD)和FSGS都是足細(xì)胞病變，均表現(xiàn)為足突融合和腎性蛋白尿，在一項(xiàng)兒童MCD研究中發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞白細(xì)胞介素-13(interleukin -13，IL-13)表達(dá)增加，用IL-13過度表達(dá)可模擬出大鼠MCD模型，表明足細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的一個(gè)成員[18]。有研究發(fā)現(xiàn)Th17在FSGS外周血的比例很高，表明的CD4+T淋巴細(xì)胞參與了FSGS的發(fā)生發(fā)展[19]。綜上所述，CD4+T淋巴細(xì)胞參與PBC及FSGS發(fā)病機(jī)制，提示PBC與FSGS合并存在可能。

Bindi等[20]的研究發(fā)現(xiàn)PBC合并膜性腎病患者存在腎組織上皮下AMA沉積；Sato等[11]統(tǒng)計(jì)了14例PBC合并膜性腎病患者病例，發(fā)現(xiàn)血清IgM升高的患者中，60%存在腎小球基底膜IgM沉積。本例患者也存在血清IgM升高及腎小球系膜區(qū)IgM沉積，提示PBC與FSGS發(fā)病可能存在共同的免疫機(jī)制，但仍需要進(jìn)一步研究以明確。

PBC+FSGS可能為以下兩種情況：(1)PBC與FSGS并存；(2)PBC合并有繼發(fā)FSGS。繼發(fā)性FSGS多由腎小球高壓力、高灌注引起的結(jié)構(gòu)和功能的代償性變化，可繼發(fā)于高血壓、糖尿病、肥胖、紫紺型先天性心臟病或伴腎實(shí)質(zhì)減少的疾病，如腎發(fā)育不良、孤立腎、反流性腎病、腎臟切除術(shù)后等，病毒感染、藥物因素亦可導(dǎo)致FSGS，繼發(fā)性FSGS蛋白尿的程度相對(duì)較輕，很多患者表現(xiàn)為非腎病范圍蛋白尿，低蛋白血癥的發(fā)生率亦相對(duì)較低。該例患者既往無高血壓、糖尿病等慢性疾病，無腎臟手術(shù)史，無感染、用藥史，體重指數(shù)在正常范圍，繼發(fā)性FSGS可能性小。而綜合上述發(fā)病機(jī)制，PBC和FSGS可能存在共同發(fā)病機(jī)制，且本例患者未經(jīng)激素及免疫抑制劑治療，經(jīng)過熊去氧膽酸的治療，肝功能改善，NS自發(fā)緩解，提示PBC與FSGS合并存在可能。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突