線粒體病合并腎臟損害一例

鄧金秀 吳森超 丘昭文 郭春花 林沖云 王福珍

福建醫(yī)科大學附屬龍巖第一醫(yī)院腎內(nèi)科 364000

線粒體病是由于線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常導致的一組疾病，臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，可累及全身多個系統(tǒng)，本文旨在報道1例線粒體病合并腎損傷、糖尿病的病例，以期為臨床實踐提供參考。

病例資料

患者，男，41歲，于2018年6月11日以“發(fā)現(xiàn)血糖高10年，納差、乏力3個月”為主訴入院，10年來不規(guī)律服用降糖藥物和胰島素，未控制飲食，糖化血紅蛋白波動于10%～13%；1年前始出現(xiàn)血肌酐逐漸升高(2017年4月30日血肌酐72.9 μmol/L)。2018年7月10日因上腹悶痛就診我院，查腹部CT提示十二指腸球部前壁穿孔，并轉(zhuǎn)外科行修補手術(shù)。2018年8月14日因肢體不自主抖動、乏力再次就診我院。既往史：有多次腦梗死病史。家族史：其哥哥、姐姐、媽媽、舅舅、姨均有糖尿病病史，2個舅舅有肺惡性腫瘤病史。

入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏91次/min，呼吸20次/min，血壓161/101 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；身高160 cm，體重45 kg，體重指數(shù)17.57 kg/m2；神志清楚，慢性病面容，色澤晦暗，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；心律齊，未聞及雜音；腹部平坦，全腹部無壓痛、反跳痛，四肢肌力、肌張力正常。

血常規(guī)：白細胞計數(shù)5.51×109/L，血紅蛋白88 g/L，血小板305×109/L。糞常規(guī)未見異常。尿常規(guī)+沉渣：潛血++，蛋白質(zhì)+，紅細胞計數(shù)94.90/μL。血生化：血清鐵5.90 μmol/L，總鐵結(jié)合力44.27 μmol/L，血鉀5.95 mmol/L，血糖6.76 mmol/L，血肌酐243 μmol/L，血尿酸516 μmol/L，低密度脂蛋白3.44 mmol/L。免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)三項+C3+C4檢查：正常。動態(tài)紅細胞沉降率40 mm/h?？怪行粤＜毎|(zhì)抗體：陰性(-)。E12+抗核抗體+ds檢查：陰性(-)?？剐牧字贵w3.35 RU/mL?？谷饲虻鞍自囼灒喝蹶栃?±)；介入陰性。24 h尿蛋白定量1319.05 mg，24 h尿量1.55 L。B型鈉尿肽前體249 ng/L，肌鈣蛋白I 0.004 μg/L。糖化血紅蛋白10.9%。

頭顱+頸部計算機體層血管成像：(1)左側(cè)腦室前角旁及額葉腦梗塞；(2)左頸內(nèi)動脈起始部以下變細，終末端不全閉塞可能；(3)左大腦中動脈血管硬化改變；(4)顱內(nèi)動脈未見動脈瘤或畸形；(5)左甲狀腺下葉低密度小結(jié)節(jié)；(6)右上頜竇少量炎癥。頸部斑塊+頸部對比增強磁共振血管成像：(1)左側(cè)大腦中動脈及左側(cè)大腦前動脈A1段血流信號較差，顯影淺淡，管腔變細，管壁不規(guī)則增厚，分支稀少；(2)顱腦及頸部血管硬化表現(xiàn)；(3)鼻咽后壁腫脹，咽囊囊腫；(4)左側(cè)中下鼻甲肥厚，副鼻竇炎癥。胸部螺旋CT平掃：(1)雙肺下葉少量炎癥；(2)左側(cè)部分肋骨骨折，骨痂生長；(3)右側(cè)鎖骨骨皮質(zhì)膨隆、扭曲。男性泌尿系加殘余尿量測定(彩色多普勒超聲)：(1)雙腎實質(zhì)回聲增強；(2)膀胱壁增厚、毛糙；(3)前列腺未見明顯異常。心電圖：(1)竇性心律；(2)T波改變。肌電圖：左側(cè)腓神經(jīng)神經(jīng)肌肉復合電位波幅較右側(cè)下降34%。電測聽：高頻區(qū)聽力下降(圖1)。

圖1 患者電測聽結(jié)果

骨髓常規(guī)：增生性貧血的形態(tài)學改變。骨髓活檢(髂后)：鏡下見骨小梁、脂肪及造血細胞，骨髓增生活躍，可見造血三系，粒系增生，各階段大致正常；紅系增生，以中晚階段為主；可見巨核細胞。外周血線粒體DNA：A3243G-C突變。

雙眼眼底檢查：視盤色淡紅，邊界清，黃斑暗淡，視網(wǎng)膜見散在出血點及斑，視網(wǎng)膜平伏(雙眼糖尿病性視網(wǎng)膜病變)。

腎穿刺活檢：10個腎小球，未見腎小球球性硬化及節(jié)段性硬化；腎小球系膜細胞和基質(zhì)中度增生，以系膜基質(zhì)增生更為明顯，部分毛細血管腔狹窄，未見毛細血管攀血管瘤樣擴張，少數(shù)腎小球系膜區(qū)呈結(jié)節(jié)狀改變，但無明顯K-W結(jié)節(jié)形成，基底膜增厚，但未見釘突樣結(jié)構(gòu)，上皮下和內(nèi)皮下未見嗜復紅蛋白沉積，壁層上皮細胞無增生，未見新月體形成，部分腎小球囊周可見纖維化；腎小管上皮顆粒及空泡變性，可見少量蛋白管型，多灶狀及片狀萎縮(萎縮面積約60%)，腎間質(zhì)多灶狀及片狀炎癥細胞浸潤伴纖維化，小動脈管壁增厚，管腔狹窄。(圖2)

圖2 患者腎穿刺活檢病理圖 2A.腎小球內(nèi)細胞數(shù)目增多(HE，400×)；2B.球囊周纖維化的腎小球(PAS，200×)；2C.基底膜明顯增厚，但未見釘突樣建構(gòu)(PASM，400×)；2D.腎小球內(nèi)無明顯嗜復紅蛋白沉積(Masson，400×)

免疫熒光：腎小球數(shù)5個，IgG陰性，IgM陰性，IgA陰性，補體C3陰性，補體C1q陰性。

免疫組化：CD3示腎間質(zhì)灶狀淋巴細胞陽性，CD20示腎間質(zhì)小灶狀淋巴細胞陽性，CD38示腎間質(zhì)少量細胞陽性，CD68示腎間質(zhì)個別細胞陽性，MPO示腎間質(zhì)少數(shù)細胞陽性。(圖3)

圖3 患者腎組織免疫組化染色圖 3A.CD3示腎間質(zhì)灶狀淋巴細胞陽性；3B.CD20示腎間質(zhì)小灶狀淋巴細胞陽性

電鏡：腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞明顯空泡變性，個別管腔內(nèi)可見紅細胞聚集，無明顯內(nèi)皮細胞增生，部分毛細血管襻受壓，腎小囊壁層增厚、分層、壁層細胞空泡變性，無明顯增生；基底膜均質(zhì)增厚，厚度達850 nm，壁層上皮細胞腫脹，空泡變性，足突彌漫融合；系膜細胞和基質(zhì)增生，未見電子致密物沉積；部分腎小管萎縮，部分腎小管上皮細胞內(nèi)有較多變性、變形的線粒體；腎間質(zhì)膠原纖維增生伴淋巴、單個核細胞浸潤，腎間質(zhì)毛細血管腔內(nèi)見紅細胞聚集，小動脈管壁增厚。(圖4)

圖4 患者腎組織電鏡圖(3000×) 4A.腎小球基底膜增厚，足突彌漫融合；4B.腎小球上皮細胞內(nèi)線粒體腫脹、變形、畸形

討 論

線粒體病是由于線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常導致的一組代謝性疾病。線粒體病幾乎可影響全身各個器官，臨床表現(xiàn)多樣，常累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌、心臟、內(nèi)分泌腺、腎臟等需氧量較高的器官，典型臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累。骨骼肌常表現(xiàn)為肌病、肌張力減退和運動能力減弱；中樞神經(jīng)系統(tǒng)呼吸暫停、低張性麻痹、嗜睡、運動神經(jīng)元病、共濟失調(diào)、卒中樣發(fā)作、偏癱、痙攣、癲癇、癡呆、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、肌陣攣、皮質(zhì)盲、偏頭痛、多發(fā)性神經(jīng)病(感染或運動)及神經(jīng)源性膀胱等。感音性耳聾和心臟疾病發(fā)生率也很高，內(nèi)分泌異常引起糖尿病、甲狀旁腺功能減退、低腎素低醛固酮血癥和生長激素不足等。消化系統(tǒng)功能受損出現(xiàn)肝功能異常、腸動力紊亂(嘔吐、腹瀉和假性腸梗阻)和吸收不良。血液系統(tǒng)損害表現(xiàn)為鐵粒幼細胞貧血、中性粒細胞減少和血小板減少。眼部癥狀包括進行性外眼肌麻痹、眼肌麻痹、視網(wǎng)膜色素變性、上瞼下垂、白內(nèi)障、視神經(jīng)萎縮及失明[1-2]。

線粒體病的診斷應注意，當患者具有以下臨床特征時應考慮線粒病[3]：(1)不明原因的多個需氧器官受累，如糖尿病、神經(jīng)-肌肉病變、肥厚性心肌病和腎臟損害(腎病綜合征、Fanconi綜合征等)；(2)具母系遺傳性家族性糖尿??；(3)伴感音性耳聾的糖尿病。檢測線粒體DNA突變或檢測基因缺失是診斷線粒體病的金標準。肌肉組織易獲取，因而骨骼肌受累患者可行肌肉活檢明確診斷，在肌纖維中可見破碎紅纖維[4-5]。線粒體DNA點突變最常見的是線粒體基因A3243G突變，該突變可導致線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和中風樣發(fā)作，亦可引起糖尿病、腎功能衰竭及耳聾[6]。本病例的臨床表現(xiàn)為乏力和運動不耐受、糖尿病、腦梗塞、腎功能衰竭、貧血、聽力下降等多系統(tǒng)受損的臨床表現(xiàn)，家族中有糖尿病家族史，通過外周血白細胞線粒體DNA檢測提示A3243G突變，故診斷為線粒體病。

謝紅浪等[2]總結(jié)了既往報道的24例線粒體DNA A3243G突變的線粒體病，其中19例行腎組織活檢，病理改變包括：14例光鏡表現(xiàn)為局灶節(jié)段性腎小球硬化；電鏡下部分病例可見腎小球足細胞胞質(zhì)內(nèi)異常線粒體的蓄積(包括線粒體形態(tài)、大小及線粒體嵴的改變)；在系膜細胞及內(nèi)皮細胞中未見類似改變；3例表現(xiàn)為與局灶節(jié)段性腎小球硬化不相關(guān)的非特異性慢性小管間質(zhì)改變。Emma等[7]指出，線粒體病腎臟受累者僅少數(shù)患者的腎足細胞或(和)腎小管上皮細胞中可見異常線粒體蓄積，多數(shù)患者并未觀察到類似改變。張愛華等[8]指出腎臟受累只是線粒體細胞病多系統(tǒng)病變的一部分，主要表現(xiàn)為局灶性節(jié)段性腎小球硬化，腎小管功能障礙和囊性腎病。相比中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)，對線粒體腎損害了解較少，該患者臨床線粒體病診斷明確，糖尿病病史長，平素血糖控制欠佳，腎組織活檢病理提示中度系膜增生性糖尿病腎病(IIb)伴中重度慢性腎小管間質(zhì)損傷，電鏡下可見腎小管上皮細胞內(nèi)有較多變性、變形線粒體，且雙眼眼底提示糖尿病性視網(wǎng)膜病變，該例患者腎小球未見節(jié)段硬化改變，但腎小管見中重度慢性腎小管間質(zhì)損傷改變，目前腎功能衰竭考慮糖尿病腎病合并線粒體病腎損害；線粒體病導致糖尿病，長時間的糖尿病且未規(guī)律控制繼而導致糖尿病腎??；腎臟是血液供應豐富的需氧器官，線粒體病影響腎臟的能量代謝，加重糖尿病腎病進展，形成惡性循環(huán)，最終加速腎功能惡化的步伐。

本病例不足之處為未做全面的家系外周血線粒體DNA檢測，部分檢查資料缺失。線粒體病幾乎可影響全身各個器官，臨床表現(xiàn)多樣，臨床醫(yī)師應加強對此類疾病的認識。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突