多模態(tài)磁共振成像在評估宮頸鱗癌病理分級和分期中的價(jià)值

劉濟(jì)人，胥毅，郭麗美，司鵬，郭娟*

作者單位：1.山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院（山西省白求恩醫(yī)院山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院）腫瘤中心，太原030032；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院影像科，太原030001；3.山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院（山西省白求恩醫(yī)院山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院）影像中心，太原030032

子宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅女性的生命安全，且發(fā)病年齡趨于年輕化[1,2]。其中鱗癌是最常見的病理分型，約占70%。惡性腫瘤的分期是評價(jià)其嚴(yán)重程度、判斷預(yù)后和轉(zhuǎn)歸、選擇合適的初始治療模式以及個(gè)體化手術(shù)方案最重要的影響因素。對于不同分期的宮頸癌，采用的治療方案也均有不同。早期(Ⅰ-ⅡA)宮頸癌患者首選手術(shù)治療，而根治性同步放化療是中晚期(ⅡB-ⅣA)宮頸癌患者的首選治療方式[3-5]。此外，病理分級也是評價(jià)宮頸癌生物學(xué)行為及預(yù)后的重要指標(biāo)，低分化宮頸鱗癌較中高分化宮頸鱗癌更易產(chǎn)生放化療抵抗，且具有更高的轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)率[6,7]。因此術(shù)前準(zhǔn)確評估宮頸鱗癌的病情，對臨床制訂個(gè)性化精準(zhǔn)診療計(jì)劃及提高預(yù)后具有重要意義[8]。

磁共振成像具有較高的軟組織分辨率，并可通過多方位、多參數(shù)成像對腫塊位置、大小等形態(tài)學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行全面觀察，是診斷宮頸癌的首選影像學(xué)檢查[9]。但常規(guī)MRI 缺乏標(biāo)準(zhǔn)的可視化參數(shù)，因此在宮頸癌的病理分級及分期評估中存在一定的局限性。隨著磁共振技術(shù)的發(fā)展，定量磁共振技術(shù)可在無創(chuàng)性觀察組織或器官解剖結(jié)構(gòu)的同時(shí)獲得反映腫瘤組織功能狀態(tài)的定量指標(biāo)，對疾病進(jìn)行更全面、客觀的評估。以往研究表明擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI) 和動態(tài)對比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)在評估宮頸癌病理分級、分期以及預(yù)后方面具有一定的價(jià)值[10-12]。Winfield 等[13]報(bào)道低分化宮頸癌的表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)明顯低于中高分化宮頸癌。但是ADC 僅反映與組織細(xì)胞密度相關(guān)的水分子擴(kuò)散受限程度等信息，不能全面反映腫瘤異質(zhì)性信息。DCE-MRI 可通過細(xì)胞外順磁性示蹤劑的分布獲得容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans)和速率常數(shù)(Kep)，用于評估腫瘤新生血管與微血管通透性等組織微循環(huán)特點(diǎn)[14]。但是需要注射對比劑且圖像后處理較復(fù)雜，在臨床應(yīng)用方面具有一定的限度。近年來，磁共振弛豫定量技術(shù)逐漸應(yīng)用于臨床。T1 mapping 是描述組織縱向弛豫時(shí)間的定量技術(shù)，通過對組織的固有特性的測量獲得反映組織成分及病理學(xué)信息，可對疾病進(jìn)行更客觀的評價(jià)，為腫瘤評估提供了新的技術(shù)手段[15]。T1 值已被用于前列腺癌與炎性病變的鑒別[16]以及腦膠質(zhì)瘤病理分級的評估[17]。然而，T1 值對于宮頸鱗癌的病理分級及分期的預(yù)測少有報(bào)道。本研究目的是以DWI 和DCE-MRI 為參考，定量分析T1值對評估宮頸鱗癌病理分級及分期的應(yīng)用價(jià)值，以期為宮頸癌提供更多依據(jù)指導(dǎo)治療。

1 材料與方法

1.1 一般材料

回顧性分析2020 年3 月至2021 年2 月于山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院就診的宮頸病變患者病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理診斷為鱗癌；(2)患者術(shù)前行T1 mapping、DWI 及DCE-MRI 序列掃描。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)圖像偽影重；(2) MRI 掃描檢查前接受與腫瘤相關(guān)的治療。最終符合上述標(biāo)準(zhǔn)患者65 例。其中高分化組11 例，年齡34～75 歲，平均年齡為60.0 歲；中分化組32 例，年齡30～78 歲，平均年齡為56.9 歲；低分化組22 例，年齡38～74 歲，平均年齡為55.9 歲。根據(jù)FIGO(International Federation of Gynecology and Obstetrics) 2018[18]分期如下：ⅠB1 5 例，ⅠB2 11 例，ⅠB3 6例，ⅡA 15例，ⅡB 7例，ⅢA 8例，ⅢB 6例，ⅢC 5例，Ⅳ2例，其中早期組(ⅠB-ⅡA期) 37例，晚期組(ⅡB-Ⅳ期) 28例。本研究獲得山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批件號：2021YXD024)并免除受試者知情同意。

1.2 數(shù)據(jù)采集

使用3.0 T MRI 掃描儀(GE Pioneer)及腹部相控陣表面線圈進(jìn)行掃描?；颊甙螂走m度充盈，自由呼吸，腹帶加壓以減少呼吸偽影。先行常規(guī)MRI 掃描，包括軸位T1WI、T2WI、脂肪抑制T2WI，矢狀位T2WI以及冠狀位T2WI。矢狀位擴(kuò)散加權(quán)成像參數(shù)：TR/TE 4800 ms/73.9 ms；層厚/層間距4 mm/1 mm；矩陣140×70；FOV 24 cm×12 cm；b 值50，800 s/mm2。矢狀位多對比度一站式弛豫定量技術(shù)掃描參數(shù)：TR 4000 ms；TE1/2 21.59/96.4 ms；TI 210,610,1810,3810 ms；翻轉(zhuǎn)角90/110°；層厚/層間距4 mm/1 mm；FOV 26 cm×26 cm；矩陣320×192。矢狀位動態(tài)增強(qiáng)掃描參數(shù)：TR 6.4 ms；TE 1.9 ms；層厚2.5 mm；FOV 26 cm×26 cm；矩陣260×224，共采集50 次，增強(qiáng)掃描對比劑為釓雙胺(Gadodiamide，GE)，高壓注射器以3 mL/s 速率注射，劑量為0.1 mmol/kg，并配合20 mL生理鹽水助推。

1.3 圖像分析

通過后處理工作站的相關(guān)軟件對圖像進(jìn)行后處理獲得T1、ADC、Ktrans和Kep定量參數(shù)圖。兩名影像科醫(yī)師分別獨(dú)立勾畫ROI 并取測量的平均值作為最終測量值。以矢狀位T2WI 作為參考圖像，選取腫瘤最大層面，沿腫瘤邊界手動勾畫感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，避開壞死、囊變區(qū)，獲得相應(yīng)的定向參數(shù)：縱向弛豫時(shí)間(T1，ms)、ADC (mm2/s)、容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans，min-1)和速率常數(shù)(Kep，min-1)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 21.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation efficient，ICC)評價(jià)兩位放射科醫(yī)師各參數(shù)測量結(jié)果的一致性，ICC＞0.75 認(rèn)為具有良好的一致性。正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。應(yīng)用單因素方差分析評估不同病理分級之間定量參數(shù)值的差異，兩兩比較采用LSD 法。應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析早期組與晚期組間的差異。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線確定診斷宮頸鱗癌病理分級以及分期的診斷效能，計(jì)算曲線下面積(area under the curve，AUC)，根據(jù)約登指數(shù)確定各參數(shù)的最佳診斷界值、敏感度和特異度。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 多模態(tài)定量參數(shù)評估宮頸鱗癌病理分級和分期

T1、ADC、Ktrans和Kep測量值的ICC 分別為0.973(95%CI：0.956～0.984)、0.984 (95%CI：0.974～0.990)、0.990 (95%CI：0.984～0.994) 和0.947(95%CI：0.915～0.968)。低分化組、中分化組以及高分化組的T1 值分別為(1163.64±63.82) ms、(1273.27±116.46) ms、(1331.95±97.81) ms，ADC值分別為(0.91±0.15)×10-3mm2/s、(1.04±0.13)×10-3mm2/s、(1.07±1.78)×10-3mm2/s，Ktrans值分別為(0.43±0.15) min-1、(0.30±0.11) min-1、(0.28±0.05) min-1，Kep值分別為(1.28±0.39) min-1、(1.16±0.42) min-1、(1.19±0.45) min-1。單因素方差分析結(jié)果表明，3組之間的T1、ADC、Ktrans值差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)，Kep值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.550)，見表1，圖1、2。在比較早期組與晚期組宮頸鱗癌中，T1 和Ktrans值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，ADC 和Kep值的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 宮頸鱗癌不同病理分級和分期定量參數(shù)比較Tab.1 Comparison of quantitative parameters among different histologic grade and stage of cervix squamous cell carcinoma

2.2 定量參數(shù)鑒別宮頸鱗癌病理分級及分期的診斷效能

以T1、ADC 和Ktrans值作為診斷指標(biāo)繪制ROC 曲線，診斷低分化宮頸癌鱗的AUC 分別為0.83、0.74 和0.79，診斷界值分別為1226.25 ms、0.91×10-3mm2/s和0.30 min-1。三個(gè)參數(shù)聯(lián)合的診斷效能最高，AUC值為0.91，見表2、圖3A。以T1和Ktrans值作為診斷指標(biāo)繪制ROC 曲線，診斷早期宮頸鱗癌的AUC 分別為0.67 和0.65，診斷界值分別為1149.25 ms 和0.29 min-1。T1和Ktrans聯(lián)合后診斷效能為0.69，見表2、圖3B。

表2 定量參數(shù)對宮頸鱗癌病理分級及分期的診斷效能分析Tab.2 Diagnostic performance of quantitative parameters for histologically grading and staging squamous cell carcinoma of cervix

3 討論

本研究以DWI 和DCE-MRI 的定量參數(shù)為參考探討了定量參數(shù)T1值在預(yù)測宮頸鱗癌病理分級及分期的價(jià)值。研究結(jié)果顯示隨著分化程度的降低以及分期的升高，宮頸鱗癌的T1 值降低，且診斷效能高于ADC和Ktrans值，說明T1值在評估宮頸鱗癌病理分級及分期中具有一定的意義。此外研究發(fā)現(xiàn)三參數(shù)聯(lián)合的診斷效能高于單個(gè)參數(shù)，表明多參數(shù)聯(lián)合能夠進(jìn)一步提高宮頸鱗癌病理分級和分期術(shù)前評估的準(zhǔn)確性。T1 值可作為一種有效的影像學(xué)手段對宮鱗癌的病理分級和分期進(jìn)行評估，多參數(shù)聯(lián)合可為臨床醫(yī)師選擇治療方案提供更全面、準(zhǔn)確的信息。

3.1 定量參數(shù)預(yù)測宮頸鱗癌病理分級及分期

縱向弛豫時(shí)間(T1-relaxation time)是磁共振軟組織對比度的關(guān)鍵來源之一，是反映組織固有物理特性的參數(shù)值。其最早應(yīng)用于心血管成像，在心肌水腫、纖維化及浸潤性疾病的診斷、治療及預(yù)后過程中都發(fā)揮了極大的作用[15,19]。T1 值受細(xì)胞組織密度、蛋白質(zhì)、多肽等大分子含量、組織含水量及微壞死等多種因素影響，可以從分子水平反映組織的生理學(xué)和病理學(xué)變化，有助于對疾病發(fā)生、發(fā)展的病理狀態(tài)進(jìn)行更客觀的評估[20]。因此近年來逐漸應(yīng)用于定量評價(jià)前列腺癌[21]、乳腺癌[22]、腦膠質(zhì)瘤[23]等惡性腫瘤。Adams 等[24]研究結(jié)果表明T1 值可作為反映腎透明細(xì)胞癌病理分級的內(nèi)在標(biāo)志物，且與腫瘤組織細(xì)胞外基質(zhì)呈正相關(guān)。Peng等[25]利用T1值評估肝細(xì)胞癌的分化程度，結(jié)果顯示低分化肝細(xì)胞癌的T1 值明顯低于中高分化肝細(xì)胞癌。本研究結(jié)果與以往研究結(jié)果一致，發(fā)現(xiàn)隨著分化程度的降低，宮頸鱗癌T1 值降低。分析原因?yàn)閷m頸鱗癌組織中，腫瘤的分化越差，細(xì)胞增殖越快，細(xì)胞核越大，核異質(zhì)性明顯，核漿比會越大，細(xì)胞間隙縮小，水含量減少，導(dǎo)致組織T1 弛豫時(shí)間縮短[26]。此外，腫瘤細(xì)胞的快速增殖導(dǎo)致組織微壞死增多，伴隨著微壞死出現(xiàn)的復(fù)雜的順磁性原子及蛋白質(zhì)也會導(dǎo)致T1弛豫時(shí)間縮短[27]。張斐斐等[28]利用T1 mapping評估宮頸癌分化程度，結(jié)果顯示低分化宮頸癌T1 值低于中高分化宮頸癌，但是差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與研究對象同時(shí)包括鱗癌和腺癌有關(guān)。由于不同病理組織類型宮頸癌之間的T1值可能存在差異，所以本研究只納入了鱗癌，未將腺癌納入分析。在評估宮頸鱗癌分期中，T1 值與分期呈反比，隨著分期的升高，T1 值有所降低。這可能是由于不同分期腫瘤間大分子濃度、水結(jié)合狀態(tài)和組織含水量等多種生物學(xué)因素影響所致[28]。以上結(jié)果說明，T1 值能夠評估宮頸鱗癌的惡性程度。與T1 mapping 不同，DWI 和DCE-MRI 通過反映組織內(nèi)水分子擴(kuò)散狀態(tài)和血液灌注信息，用于良惡性病變的鑒別、惡性腫瘤分化程度的評估。本研究中的ADC值隨著宮頸鱗癌分化程度的降低和分期的升高呈降低趨勢[11]，Ktrans則相反[29]。

3.2 定量參數(shù)評估宮頸鱗癌病理分級及分期的診斷效能

對比ADC和Ktrans值，T1值在預(yù)測宮頸鱗癌病理分級和分期方面具有更高的診斷效能，表明T1 值優(yōu)于ADC 和Ktrans值，但仍需大樣本研究驗(yàn)證。不同的定量參數(shù)從不同方面反映生物組織特性，因此多參數(shù)聯(lián)合較單個(gè)參數(shù)能夠提供更全面的腫瘤病理特征的詳細(xì)信息。Baur 等[30]在評估前列腺良惡性腫瘤發(fā)現(xiàn)結(jié)合T1 和ADC 值的診斷效能優(yōu)于單個(gè)參數(shù)。同樣，在胰腺炎和導(dǎo)管腺癌鑒別診斷中，T1、T2 和ADC 值多參數(shù)聯(lián)合較單個(gè)參數(shù)獲得了更高的AUC、敏感度、特異度和準(zhǔn)確度，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[31]。本研究結(jié)果也表明三種參數(shù)聯(lián)合診斷效能高于單獨(dú)參數(shù)值，說明多參數(shù)聯(lián)合改善了單獨(dú)使用一種技術(shù)的缺點(diǎn)，能更加全面、準(zhǔn)確及定量診斷和評估宮頸鱗癌的病理分級及分期。

3.3 本研究的局限性

本研究存在一定的局限性。第一，本研究樣本量較小，需要更大的樣本量來驗(yàn)證我們的結(jié)果。第二，參考既往文獻(xiàn)，為避免不同病理類型宮頸癌之間的差異的影響，本研究僅選用宮頸鱗癌作為研究對象。未來還需納入更多的宮頸癌病理學(xué)類型進(jìn)行研究。第三，本研究未討論T1 值與組織細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)等內(nèi)在病理生理學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性。計(jì)劃在未來的擴(kuò)展研究中，納入病理指標(biāo)進(jìn)行分析。

綜上所述，T1 mapping 技術(shù)可獲得反映組織縱向弛豫時(shí)間的定量數(shù)據(jù)，在一定程度上反映宮頸鱗癌的病理分級及分期，有助于預(yù)測其惡性程度，聯(lián)合DWI 和DCE-MRI 參數(shù)能夠進(jìn)一步提高評估的準(zhǔn)確性，為臨床治療方案的選擇和預(yù)后評估提供更可靠的影像學(xué)信息。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。