影像組學(xué)在肝細(xì)胞癌診療中的研究進(jìn)展

蔣啟紅，任勇軍

作者單位：川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院介入放射科，四川省醫(yī)學(xué)影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南充637000

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是我國(guó)第四大常見(jiàn)惡性腫瘤，也是惡性腫瘤死亡的第二大原因，對(duì)人民的生命健康具有重大威脅，PLC 的主要病理亞型有肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)、肝細(xì)胞癌-肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌混合型(hepatocellular carcinoma-intrahepatic cholangiocarcinoma，HCC-ICC)[1]，其中，HCC 是PLC 最常見(jiàn)的病理類型。準(zhǔn)確評(píng)估、生物學(xué)行為預(yù)測(cè)、療效及預(yù)后判斷是精準(zhǔn)診療HCC 的必要條件[2]。在強(qiáng)調(diào)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”[3]的時(shí)代，僅基于形態(tài)學(xué)診斷的傳統(tǒng)影像模式已經(jīng)表現(xiàn)出一定的局限性。影像組學(xué)因其采用高通量特征提取算法，對(duì)影像圖像進(jìn)行定量分析，深入挖掘和分析圖像中隱藏的信息，最高效地利用影像圖像結(jié)果，在指導(dǎo)HCC診療方面具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

1 影像組學(xué)的概念及進(jìn)展

“影像組學(xué)”(radiomics)最早由荷蘭學(xué)者Lambin 等[4]提出，指從超聲(ultrasound，US)、計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)或正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomographycomputed tomography，PET-CT)中提取定量特征，將數(shù)字圖像信息轉(zhuǎn)換為可挖掘的高維數(shù)據(jù)，用于描述腫瘤表型和異質(zhì)性等深層信息，并與臨床數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)，最后為臨床決策提供幫助。影像組學(xué)包含下列幾個(gè)基本步驟[5]：圖像采集和預(yù)處理、圖像分割、圖像特征提取和量化、建立模型及構(gòu)建共享數(shù)據(jù)庫(kù)。近年來(lái)影像組學(xué)利用機(jī)器學(xué)習(xí)的應(yīng)用廣泛，同時(shí)以基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neuralnetwork，CNN)的深度學(xué)習(xí)[6]為代表的機(jī)器學(xué)習(xí)算法最廣泛被應(yīng)用于圖像的分析，包括放射學(xué)圖像[7]，甚至病理學(xué)圖像[8]，在HCC的診療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

2 影像組學(xué)在HCC診療中的應(yīng)用

2.1 HCC診斷及鑒別診斷

HCC的早期診斷及鑒別診斷對(duì)治療和預(yù)后非常重要，但常用的US、CT 及MRI 在早期不典型HCC 的診斷中仍存在困難，常導(dǎo)致漏診及誤診[9]，而新興的影像組學(xué)技術(shù)通過(guò)對(duì)醫(yī)學(xué)影像進(jìn)行客觀和定量的分析，有助于提高HCC 的診斷率。Wu 等[10]從222 例HCC 和224 例肝血管瘤(hepatic hemangioma，HH)的MRI同相、反相、T2WI 和擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)的圖像中提取了1029 個(gè)影像組學(xué)特征，然后使用四種分類器(決策樹(shù)、隨機(jī)森林、K-最近鄰和邏輯回歸)來(lái)識(shí)別HCC 和HH，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，邏輯回歸分類器與MRI 四個(gè)序列的組合在訓(xùn)練組及測(cè)試組的AUC 分別達(dá)0.86 與0.89，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其診斷效能顯著高于經(jīng)驗(yàn)較少的放射科醫(yī)生(2 年經(jīng)驗(yàn)) (AUC=0.702，P＜0.05)。此外，Nie等[11]發(fā)現(xiàn)基于CT的影像組學(xué)諾莫圖具有準(zhǔn)確鑒別肝細(xì)胞腺瘤(hepatocellular adenoma，HCA)和非肝硬化肝臟中HCC 的潛力，AUC 值分別達(dá)0.96 (訓(xùn)練組)和0.94 (測(cè)試組)。在US 方面，Peng[12]等從668 名PLC 患者的US 圖像中提取了5234 個(gè)高通量特征，建立HCC vs.非HCC 影像組學(xué)模型與ICC vs. HCC-ICC 影像組學(xué)模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在HCC vs.非HCC 影像組學(xué)模型中，AUC 值為0.854 (訓(xùn)練隊(duì)列)和0.775 (測(cè)試隊(duì)列)，在ICC vs. HCC-ICC影像組學(xué)模型中的AUC 值為0.920 (訓(xùn)練隊(duì)列)和0.728 (測(cè)試隊(duì)列)，表明基于US的影像組學(xué)模型有助于區(qū)分PLC 的組織病理亞型。另一項(xiàng)基于US 的影像組學(xué)研究[13]從114 例肝癌患者圖像中提取了1409個(gè)組學(xué)特征，利用K-最近鄰(K-nearest neighbor，KNN)、邏輯回歸(Logistic regression，LR)、多層感知器(multilayer perceptron，MLP)、隨機(jī)森林(random forest，RF)和支持向量機(jī)(support vector machin，SVM)，通過(guò)五重交叉驗(yàn)證策略對(duì)PLC和轉(zhuǎn)移性肝癌進(jìn)行鑒別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)上述5種機(jī)器學(xué)習(xí)分類器均能夠區(qū)分PLC和轉(zhuǎn)移性肝癌，且LR優(yōu)于其他分類器，準(zhǔn)確度大于80%。上述研究表明影像組學(xué)診斷及鑒別診斷HCC 方面具有重要價(jià)值，同時(shí)結(jié)合臨床因素的聯(lián)合模型[14]具有更準(zhǔn)確的診斷效能。

2.2 HCC基因表型及分子標(biāo)記物的預(yù)測(cè)

了解HCC 患者中潛在的基因突變[15]及腫瘤分子標(biāo)記物為HCC 治療規(guī)劃提供了巨大的價(jià)值。2007 年，Segal 等[16]首次研究了HCC 的基因表達(dá)模式與其影像特征之間的關(guān)系，將28 名HCC 患者的三期對(duì)比增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描(contrastenhanced computed tomography，CE-CT)圖像的成像特征與從微陣列分析確定的基因中的116 個(gè)遺傳標(biāo)記相關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)28 個(gè)影像學(xué)特征的組合可以重建78%的整體基因表達(dá)譜，這項(xiàng)研究初步預(yù)測(cè)了腫瘤影像特征與遺傳學(xué)之間的潛在關(guān)系。同年，Kuo 等[17]進(jìn)行了影像基因組學(xué)分析，來(lái)挖掘HCC的影像特征與313 個(gè)肝臟特異性基因表達(dá)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)屬于細(xì)胞色素P450 超家族的CYP27A1 和CYP4V2 基因參與肝臟的藥物代謝和解毒作用，同時(shí)該基因與腫瘤邊緣評(píng)分顯著相關(guān)。微血管浸潤(rùn)(microvascular infiltration，MVI)預(yù)示著HCC 的侵襲性行為。Yan 等[18]綜合影像組學(xué)諾莫圖發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒DNA 載體、門(mén)脈高壓、巴塞羅那臨床肝癌(barcelona clinic liver cancer，BCLC)分期和三種CT 影像特征(腫瘤數(shù)量、大小和包膜)為MVI 的危險(xiǎn)因素。同時(shí)Zhang等[19]發(fā)現(xiàn)基于MRI影像組學(xué)的術(shù)前MVI預(yù)測(cè)模型能較好地預(yù)測(cè)MVI。在更進(jìn)一步相關(guān)研究中，Banerjee等[20]確定了一種名為影像基因組學(xué)靜脈侵襲(image genomics venous invasion，RVI)的標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)其預(yù)測(cè)HCC 患者M(jìn)VI 的準(zhǔn)確度、敏感度和特異度分別為89%、76%和94%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)RVI 評(píng)分陽(yáng)性患者的總生存期(overall survival，OS)低于陰性患者(P＜0.001)，三年無(wú)復(fù)發(fā)生存(relapse free survival，RFS)率也較低(27% vs. 62%)。腫瘤基因表達(dá)可能導(dǎo)致HCC中各種生物學(xué)過(guò)程的改變，因此影像基因組學(xué)[21]在協(xié)助HCC的臨床治療決策方面具有巨大的潛力。但到目前為止關(guān)于HCC 的影像基因組學(xué)的研究相對(duì)較少，同時(shí)現(xiàn)有的研究還有待在多中心及大樣本數(shù)據(jù)中進(jìn)一步驗(yàn)證。

細(xì)胞增殖狀態(tài)是反映腫瘤生物學(xué)特性、影響治療效果和預(yù)后的重要因素[22]。Ki-67 已被廣泛用作許多惡性腫瘤的預(yù)后指標(biāo)，在HCC 患者中，Ki-67 標(biāo)記指數(shù)高水平預(yù)示腫瘤的侵襲性[23]。Wu 等[24]對(duì)74 例HCC 患者術(shù)前CT 圖像進(jìn)行紋理分析，來(lái)預(yù)測(cè)HCC 患者Ki-67 低組(＜10%)和Ki-67 高組(≥10%)的差異，發(fā)現(xiàn)Ki-67 低、高組間的對(duì)比度、逆差距、反向差異矩(backward differential moment，IDM)有顯著性差異(P＜0.001)，這些結(jié)果間接提示CT 影像組學(xué)可以非侵襲性預(yù)測(cè)HCC 患者Ki-67 的水平。另外Li 等[25]收集了83 例肝癌患者的3.0 T MRI 圖像并進(jìn)行紋理分析，發(fā)現(xiàn)肝膽期(hepatobiliary phase，HBP)、T2WI 期、動(dòng)脈期(arterial phase，AP)、門(mén)靜脈期(portal venous phase，PVP)的非線性判別分析的誤分率最低，結(jié)果表明HBP、AP 和PVP 的紋理分析有助于預(yù)測(cè)Ki-67 的表達(dá)。除此之外，細(xì)胞角蛋白19 (cytokeratin 19，CK19)陽(yáng)性也與HCC生物學(xué)行為及預(yù)后有關(guān)[26]，Wang[27]等通過(guò)基于增強(qiáng)磁共振成像AP和HBP的融合影像組學(xué)模型結(jié)合臨床放射學(xué)模型[甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)水平、動(dòng)脈期邊緣強(qiáng)化模式、不規(guī)則的腫瘤邊緣]的聯(lián)合模型預(yù)測(cè)HCC 患者術(shù)前腫瘤組織中CK19 的狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)在訓(xùn)練隊(duì)列中的預(yù)測(cè)敏感度和特異度分別為0.818 和0.974，在驗(yàn)證隊(duì)列中的預(yù)測(cè)敏感度和特異度分別為0.769 和0.818，表明該聯(lián)合模型可以作為預(yù)測(cè)HCC腫瘤組織中CK19的可靠生物標(biāo)志物。

2.3 HCC療效監(jiān)測(cè)及預(yù)后預(yù)測(cè)

監(jiān)測(cè)HCC 的療效，對(duì)治療方式的選擇起著重要的作用。Zhao等[28]回顧性研究了對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(contrast enhanced magnetic resonance imaging，CE-MRI)影像組學(xué)預(yù)測(cè)HCC 患者對(duì)肝動(dòng)脈化療栓塞(transarterial chemoem bolization，TACE)治療的反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)建立的HCC療效監(jiān)測(cè)的CE-MRI影像組學(xué)模型、結(jié)合CE-MRI影像組學(xué)因素和臨床因素(總膽紅素、腫瘤形態(tài)和腫瘤包膜)的聯(lián)合模型(影像組學(xué)諾莫圖)在訓(xùn)練隊(duì)列中的AUC 值分別為0.838 和0.878，而臨床-放射學(xué)模型的AUC 僅達(dá)0.744，表明CE-MRI 影像組學(xué)分析有望成為預(yù)測(cè)肝癌患者TACE 療效的一種無(wú)創(chuàng)性工具。此外，Yuan 等[29]首次證明了結(jié)合CE-CT 影像組學(xué)特征和臨床特征的影像組學(xué)諾莫圖對(duì)預(yù)測(cè)三種國(guó)產(chǎn)PD-1 抗體(Toripalimab、Camrelizumab 或Sintilimab)治療HCC 患者的療效是有用的，其AUC值訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列中分別為0.894和0.883。但是由于該研究的樣本量較小(僅收集了58名患者)且屬于回顧性研究，因此有必要進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性和更大樣本量的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

對(duì)于預(yù)后預(yù)測(cè)，Wang等[30]收集201例接受根治性肝切除術(shù)的肝癌患者(術(shù)后至少隨訪五年)，從他們的術(shù)前MRI圖像中提取了3144個(gè)影像組學(xué)特征，采用隨機(jī)森林及五重交叉驗(yàn)證建立包含AFP 和天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(aspartic acid transferase，AST)作為獨(dú)立的臨床危險(xiǎn)因素及結(jié)合影像組學(xué)特征的聯(lián)合模型，結(jié)果顯示該聯(lián)合組學(xué)模型是預(yù)測(cè)肝癌患者術(shù)后五年生存率的有效方法。Song等[31]通過(guò)建立基于184名肝癌患者的MRI (包括T1WI，T2WI，和增強(qiáng)T1WI)影像組學(xué)特征的影像組學(xué)模型、臨床-放射學(xué)模型及聯(lián)合模型(融合影像組學(xué)特征與臨床-放射學(xué)危險(xiǎn)因素)來(lái)預(yù)測(cè)肝癌患者TACE 術(shù)后RFS 評(píng)估和危險(xiǎn)分層，結(jié)果Kaplan-Meier分析顯示，聯(lián)合模型的截?cái)嘀迪喈?dāng)于中值(1.7426)很好地將這些患者分為高危和低風(fēng)險(xiǎn)亞組，同時(shí)影像組學(xué)模型可用于TACE術(shù)前單獨(dú)評(píng)估HCC患者的RFS。

3 基于CNN的深度學(xué)習(xí)在HCC中的應(yīng)用

影像組學(xué)研究在很大程度上依賴于機(jī)器學(xué)習(xí)，深度學(xué)習(xí)與傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)最顯著的區(qū)別是整個(gè)學(xué)習(xí)過(guò)程無(wú)需人的參與，效率更高、結(jié)果更可靠，同時(shí)可以更加全面和深層次地挖掘相關(guān)的影像信息。近年來(lái)最廣泛使用的深度學(xué)習(xí)是CNN。劉云鵬等[32]建立了一個(gè)采用U-Net 深度網(wǎng)絡(luò)框架級(jí)聯(lián)的2D 圖像端到端分割模型對(duì)肝臟和腫瘤同時(shí)進(jìn)行分割，生成兩個(gè)基于影像組學(xué)的分類模型，一個(gè)用于假陽(yáng)性腫瘤的去除，另一個(gè)用于分割邊緣的細(xì)化，然后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行五重交叉驗(yàn)證,結(jié)果顯示敏感度在驗(yàn)證結(jié)果中達(dá)到80%以上。Zhen 等[33]利用CNN 開(kāi)發(fā)了一個(gè)基于平掃M(jìn)RI 圖像及臨床數(shù)據(jù)的深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)(deep learning system，DLS)，發(fā)現(xiàn)僅基于平掃M(jìn)RI 時(shí)，該系統(tǒng)在區(qū)分肝臟良惡性腫瘤方面表現(xiàn)良好，當(dāng)平掃M(jìn)RI 與臨床數(shù)據(jù)相結(jié)合，該系統(tǒng)大大提高了對(duì)肝癌、轉(zhuǎn)移性腫瘤和其他原發(fā)惡性腫瘤的鑒別診斷，AUC 值、敏感度及特異度均大于90%，且與病理符合率達(dá)91.9%。在二維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(2D-CNN)的基礎(chǔ)上，Trivizakis 等[34]提出了用于癌癥分類的三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(3D-CNN)，即直接在整個(gè)三維斷層數(shù)據(jù)上操作，而不需要任何預(yù)處理步驟(如區(qū)域裁剪、注釋或檢測(cè)感興趣的區(qū)域)，結(jié)果顯示肝臟腫瘤分類準(zhǔn)確度達(dá)83%，并且其所提出的3D-CNN 架構(gòu)可以從DWI-MRI 圖像中區(qū)分PLC 和轉(zhuǎn)移性肝癌。除了診斷方面，Ibragimov等[35]建立針對(duì)放療劑量與放療后毒性之間聯(lián)系的CNN，發(fā)現(xiàn)其預(yù)測(cè)放療后毒性的AUC 值為0.73，同時(shí)肝膽道照射與肝節(jié)段(Ⅰ-Ⅷ)照射及門(mén)靜脈照射相比，其肝膽(hepatobiliary，HB)毒性表現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分顯著升高(P＜0.05)。微波消融(microwave ablation，MWA)是肝癌常見(jiàn)的一種治療方式，Zhang 等[36]首次提出并評(píng)估了一種基于CNN 的US成像用于檢測(cè)和監(jiān)測(cè)MWA 在豬肝臟中引起的熱損傷，建立了US 模型、基于雙路徑CNN (SICNN)模型和基于改進(jìn)型雙路徑CNN (SIm-CNN)模型，發(fā)現(xiàn)SICNN和SIm-CNN在MWA 引起的熱損傷的檢測(cè)和監(jiān)測(cè)方面優(yōu)于US 模型，AUC 均高于US 模型的0.6904，此外，SIm-CNN評(píng)估的熱損傷面積值與熱損傷組織病理切片圖像基本一致。這項(xiàng)先導(dǎo)性研究表明了利用深度學(xué)習(xí)具有檢測(cè)和監(jiān)測(cè)MWA誘導(dǎo)熱損傷的潛力。

Coudray 等[37]利用組織病理學(xué)圖像上的深度CNN 自動(dòng)分類肺腫瘤，發(fā)現(xiàn)其可以有效預(yù)測(cè)基因突變和腫瘤亞型。為了進(jìn)一步研究在實(shí)體腫瘤的應(yīng)用，Chen 等[38]使用來(lái)自基因組數(shù)據(jù)共享數(shù)據(jù)庫(kù)的組織病理學(xué)圖像來(lái)訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)用于肝腫瘤分級(jí)和基因預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示該模型預(yù)測(cè)效能水平接近具有5 年經(jīng)驗(yàn)的病理學(xué)家的能力，對(duì)區(qū)分良、惡性腫瘤的準(zhǔn)確度為96.0%，對(duì)預(yù)測(cè)腫瘤分化程度的準(zhǔn)確度為89.6%。此外，該模型還可以從組織病理學(xué)圖像預(yù)測(cè)HCC 中最常見(jiàn)的四個(gè)突變基因(CTNNB1，F(xiàn)MN2，TP53 和ZFX4)，AUC 值在0.715～0.898 之間。影像組學(xué)利用深度學(xué)習(xí)與病理圖像的結(jié)合是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，可以進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。

4 影像組學(xué)在HCC診療中的問(wèn)題及展望

影像組學(xué)是一個(gè)集影像學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)于一體的發(fā)展迅速的新興領(lǐng)域。影像組學(xué)不僅有助于影像科醫(yī)生對(duì)疾病的診斷，還能為臨床醫(yī)生制訂治療計(jì)劃和評(píng)估療效提供幫助，在HCC診療方面取得了一定成果，但仍然存在不足和挑戰(zhàn)。(1)影像組學(xué)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度與影像圖像處理技術(shù)息息相關(guān)，當(dāng)前，在各種機(jī)器設(shè)備之間缺乏針對(duì)肝臟CT圖像采集和圖像后處理的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，不同參數(shù)、掃描序列所獲取的影像特征存在差異性，及病灶較小或邊界模糊導(dǎo)致勾畫(huà)ROI 誤差等均可能導(dǎo)致處理結(jié)果的偏差。(2)目前研究主要為單中心、小樣本的回顧性研究，由于回顧性研究的局限、患者種族、地區(qū)等方面的差異，將影響研究結(jié)果的穩(wěn)定性。(3)影像組學(xué)作為交叉學(xué)科，在處理數(shù)據(jù)過(guò)程中離不開(kāi)大量的邏輯運(yùn)算和建模分析，由于技術(shù)和算法的不一致，因此驗(yàn)證結(jié)果的統(tǒng)一性方面還需要完善。盡管該技術(shù)在臨床應(yīng)用過(guò)程中面臨諸多挑戰(zhàn)，但是隨著人工智能與互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療的發(fā)展，以及經(jīng)過(guò)大樣本、前瞻性研究及多中心研究的反復(fù)提煉，影像組學(xué)將在臨床HCC 診療方面取得進(jìn)一步的發(fā)展。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。