特發(fā)性正常壓力腦積水新型影像學(xué)標(biāo)志的診斷效能及其與臨床癥狀的相關(guān)性

黃文君，方旭昊，李仕紅，毛仁玲，葉春濤，劉偉，林光武*

作者單位：1.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，上海200040；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院神經(jīng)外科，上海200040

特發(fā)性正常壓力腦積水(idiopathic normal pressure hydrocephalus，iNPH)是一種以腦脊液壓力正常(70～200 mmH2O，1 mmH2O=9.8×10-3kPa)，臨床三聯(lián)征(包括認(rèn)知障礙、步態(tài)紊亂和尿失禁)及腦室擴(kuò)大為主要特征的腦積水綜合征，臨床上目前尚未明確病因。在2016 年的iNPH 診治專家共識[1]中，符合腦室-腹腔分流術(shù)手術(shù)指征的患者，影像學(xué)上必須滿足Evans 指數(shù)(Evans index，EI)≥0.3[2]。特發(fā)性正常壓力腦積水臨床表現(xiàn)中的癡呆是目前第一位可治療的癡呆，但這種可治療性癡呆的臨床確診尚存在廣泛的爭議[3]。

由于iNPH 臨床上缺乏可信賴的無創(chuàng)診斷手段，以致現(xiàn)階段只有在腦脊液分流手術(shù)后方能明確診斷。近年來，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)和臨床癥狀的結(jié)合在iNPH診斷和綜合評估中的作用日益增強(qiáng)[4]。在影像學(xué)診斷中，線性、角度或腦室、腦溝體積等測量參數(shù)對于iNPH 的鑒別診斷及腦脊液分流手術(shù)效果的預(yù)測有一定價(jià)值。多項(xiàng)研究指出，不同影像學(xué)標(biāo)志的診斷敏感度及特異度各不相同，而用這些影像學(xué)標(biāo)志篩選接受手術(shù)者、預(yù)測手術(shù)效果在臨床上均有一定爭議[3,5-9]。因此，既往研究提及的影像學(xué)標(biāo)志的臨床應(yīng)用價(jià)值在現(xiàn)階段尚存在差異。

本研究的目的是系統(tǒng)評價(jià)各平面影像學(xué)標(biāo)志(包括線性、角度、體積及其相關(guān)比值)的診斷效能及其與臨床癥狀的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)過復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號：2017K027)，免除受試者知情同意，回顧性分析華東醫(yī)院2016 年8 月至2020 年8 月符合條件的患者。根據(jù)2016 年iNPH 診治專家共識[1]，將綜合臨床表現(xiàn)和神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)相結(jié)合，制訂如下納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 60 歲以上(包括60 歲)老年患者；(2)臨床癥狀符合步態(tài)不穩(wěn)、認(rèn)知障礙、排尿障礙三者中至少一種，隱匿性進(jìn)展6 個月以上；(3)常規(guī)磁共振成像示：側(cè)腦室擴(kuò)張(EI＞0.3)，無明顯腦脊液梗阻；(4)腰椎穿刺行放液實(shí)驗(yàn)后癥狀好轉(zhuǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期大量飲酒，嚴(yán)重精神疾病住院病史及其他明確精神、代謝、腫瘤疾病等引起的癡呆；(2)腦梗、外傷、顱內(nèi)出血、腦膜炎等繼發(fā)正常壓力腦積水。正常對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 60 歲以上(包括60 歲)老年人；(2)無步態(tài)障礙、認(rèn)知障礙及排尿障礙，MMSE 評分正常；(3)頭顱常規(guī)磁共振成像未見異常；(4)無活動性神經(jīng)、系統(tǒng)或精神疾病。

1.2 臨床評估方法

所有受試者均在分流術(shù)前由兩名神經(jīng)外科醫(yī)生進(jìn)行詳細(xì)的臨床檢查，檢查內(nèi)容包括特發(fā)性正常壓力腦積水臨床系統(tǒng)評分(Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus Grading Scales，iNPHGS)，簡易智能精神狀態(tài)檢查(Mini Mental State Examination，MMSE)及起立-行走計(jì)時(shí)測試(Timed Up and Go，TUG)。iNPHGS 是一種可靠、有效的臨床分級量表，分別從iNPH 的三種臨床表現(xiàn)(認(rèn)知障礙，步態(tài)障礙，尿失禁)的嚴(yán)重程度綜合評估疾病發(fā)展程度。評分根據(jù)醫(yī)生的觀察和與患者或其看護(hù)人的面談得出。每個臨床表現(xiàn)的得分范圍從0 到4，評分越高提示癥狀越嚴(yán)重[10]。

1.3 儀器與方法

所有患者的MRI 檢查均采用德國西門子公司生產(chǎn)的Prisma 3.0 T MRI掃描儀，64通道頭部線圈，梯度場強(qiáng)50 mT/T。應(yīng)用西門子后處理中心對圖像進(jìn)行重建及分析。掃描序列主要為矢狀面T1加權(quán)磁化強(qiáng)度預(yù)備梯度回波序列(T1-MPRAGE)、橫斷面T2-FLAIR成像，將橫斷面定位線平行于前后聯(lián)合連線(AC-PC)，矢狀位定位線平行于正中矢狀線，掃描范圍覆蓋枕骨大孔至顱頂。T1-MPRAGE 參數(shù)：TR 1800 ms、TE 2.37 ms，F(xiàn)OV 250 mm×250 mm，矩陣320×192，激勵次數(shù)為1 次，層厚0.85 mm、層間距50%，掃描時(shí)間219 s，共208 層。對矢狀面T1-MPRAGE 進(jìn)行多平面重建得到垂直于前后連合水平的冠狀面成像。

1.4 iNPH影像學(xué)標(biāo)志的定義

本文結(jié)合既往文獻(xiàn)總結(jié)[11]并稍加改動，得出以下11 個影像學(xué)測量值及3 個基于影像學(xué)測量值的計(jì)算指數(shù)，需要分別在橫斷位、正中矢狀面和分別經(jīng)前后連合并垂直于前后聯(lián)合連線的冠狀面上測量、計(jì)算得出。

(1)橫斷面——額角徑(frontal horn diameter，F(xiàn)HD)及顱骨內(nèi)徑(inner skull diameter，ISD)：FHD定義為橫斷面上側(cè)腦室前角側(cè)緣最大距離[12]；ISD 為FHD 測量平面上頂骨內(nèi)板之間的最大橫向距離(圖1A)。

(2)正中矢狀面——幕上最大顱內(nèi)徑(maximum supratentorial intracranial diameter，MSID)，胼胝體高度(callosal height，CH)，胼胝體-連合距離(callosal-commissural distance，CCD)：MSID 經(jīng)垂體柄后緣垂直于前后聯(lián)合連線；CH 為胼胝體前后下極連線與胼胝體下緣之間的最大距離；CCD 為后連合與胼胝體下緣之間的最大距離，測量時(shí)與腦干后緣平行(圖1B、1C)。

(3)垂直于前后聯(lián)合連線、經(jīng)前聯(lián)合的冠狀面——額角垂直徑(frontal horn vertical diameter，F(xiàn)HVD)：FHVD為前聯(lián)合到側(cè)腦室頂點(diǎn)距離[13](圖1D)。

(4)垂直于前后聯(lián)合連線、經(jīng)后聯(lián)合的冠狀面——胼胝體角(callosal angle，CA)，胼胝體側(cè)腦室距離(callosal ventricular distance，CVD)，顳角徑(temporal horn width，THW)，腦室上組織寬度(supraventricular width，SVW)，側(cè)腦室中央部(cella media width，CMW)：CA 為側(cè)腦室內(nèi)壁夾角[14]；CVD 為兩側(cè)側(cè)腦室最高點(diǎn)連線中點(diǎn)與胼胝體最低點(diǎn)的距離，即胼胝體側(cè)腦室間距離；THW 為側(cè)腦室顳角高度[15]；SVW 為側(cè)腦室最高點(diǎn)以上腦組織高度；CMW 為側(cè)腦室最高點(diǎn)以下側(cè)腦室高度(圖1E、1F)。

基于上述測量值可計(jì)算得出以下3 個指數(shù)：EI，z-Evans 指數(shù)(z-Evans index，ZEI)，腦實(shí)質(zhì)-側(cè)腦室比值(brain-to-ventricle ratio，BVR)。EI 為FHD與ISD 的比值[12]。ZEI 為FHVD 與MSID 的比值，在Z 軸方向反映側(cè)腦室與iNPH 患者放液試驗(yàn)效果的關(guān)系[13]。BVR 為SVW 與CMW 的比值，可用于iNPH 鑒別診斷(包括iNPH共病)[16]。

分別由兩位年輕影像科醫(yī)生遵循雙盲原則，各自獨(dú)立完成該項(xiàng)視覺評估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。經(jīng)正態(tài)分布檢驗(yàn)后，iNPH 臨床確診組及HC 組間的臨床評估數(shù)據(jù)比較采用非參數(shù)Mann WhitneyU檢驗(yàn)，影像學(xué)標(biāo)志比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析。年齡作為連續(xù)變量進(jìn)行所有統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)測量者不參與受試者分組及診斷工作，全程遵循盲法原則。對于對稱性結(jié)構(gòu)的測量值，取左右兩側(cè)測值的平均值進(jìn)行后續(xù)分析。通過繪制ROC 曲線分析各影像學(xué)標(biāo)志對iNPH 組和HC 組的區(qū)分能力，得出最佳診斷指標(biāo)及相應(yīng)敏感度與特異度。采用Spearman相關(guān)系數(shù)分析iNPH 臨床確診組臨床癥狀評分與各影像學(xué)標(biāo)志的相關(guān)關(guān)系。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者人口統(tǒng)計(jì)資料

共48 名受試者納入研究：臨床確診iNPH 患者共22 名(15 名男性和7 名女性，年齡75.86±7.85 歲)，正常對照受試者26 名(男13 人，女13 人，年齡70.31±5.87歲)，見表1。

表1 iNPH組與正常對照組的臨床數(shù)據(jù)Tab.1 Clinical data of iNPH group and healthy control(HC)group

2.2 各影像學(xué)指標(biāo)的診斷效能

iNPH 組與HC 組的年齡、性別差異均無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與研究前預(yù)期一致，兩組受試者的iNPHGS(包括步態(tài)、認(rèn)知、排尿)與MMSE 評分差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究涉及的影像學(xué)標(biāo)志中，除MSID (P=0.070)，余均能夠可靠地區(qū)分iNPH 組和HC 組，并具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，見表2及圖2。

表2 iNPH組與正常對照組的各影像學(xué)標(biāo)志測值Tab.2 Ⅰmaging markers measurements of iNPH group and HC group

通過ROC曲線分析得出，本文所涉及各影像學(xué)標(biāo)志中，EI、CMW、CCD、THW、FHVD及CVD、ZEI、CH均顯示出了較高的診斷性能，可以較準(zhǔn)確地將正常老年人與iNPH患者區(qū)分開。其中CMW是最佳指標(biāo)(AUC=0.985)，敏感度為96.2%，特異度為90.9%；EI 其次(AUC=0.981)，敏感度為96.2%，特異度為90.9%；THW 再次(AUC=0.946)，敏感度為92.3%，特異度為81.8%。其余影像學(xué)標(biāo)志，包括CVD、FHVD、ZEI 及CCD 亦具有較高的診斷能力(AUC 均大于0.900)，但與前三者相較稍顯遜色。詳見表3及圖3。

圖3 各影像學(xué)標(biāo)志鑒別診斷iNPH組與正常對照組的ROC曲線Fig. 3 ROC curve of iNPH and healthy control for differential diagnosis of imaging markers

表3 診斷能力較突出的影像學(xué)標(biāo)志Tab.3 The imaging markers of outstanding diagnostic ability

2.3 各影像學(xué)標(biāo)志與臨床癥狀的相關(guān)性

所有iNPH 確診者影像學(xué)標(biāo)志的Spearman 相關(guān)系數(shù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，部分影像學(xué)標(biāo)志與臨床癥狀存在不同程度的相關(guān)性，其中ZEI、FHVD 和CH 與iNPHGS 排尿評分呈一定中等強(qiáng)度負(fù)相關(guān)，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r1=-0.50，P1=0.034；r2=-0.51，P2=0.029；r3=-0.55，P3=0.018)。CH 與iNPHGS 總評分亦呈中等強(qiáng)度負(fù)相關(guān)(r=-0.48，P=0.042)。CCD 與iNPHGS 總評分呈中等強(qiáng)度負(fù)相關(guān)(r=-0.48，P=0.044)，而與MMSE評分則呈正相關(guān)(r=0.49，P=0.039)。詳見圖4。

3 討論

本研究旨在從常規(guī)MRI掃描中獲得的一個簡單、高特異性和可靠的iNPH 測量參數(shù)來確診iNPH，以減少患者在確診過程中接受有創(chuàng)操作的次數(shù)，縮短患者的診療過程，甚至在疾病早期進(jìn)行確診、盡早干預(yù)疾病進(jìn)程。

3.1 各影像學(xué)標(biāo)志的診斷效能

現(xiàn)已有一定量研究[4,6-9,11,13,14,17]報(bào)道了不同iNPH影像學(xué)標(biāo)志診斷能力的差異，包括敏感度、特異度等。目前尚未找到可靠的線性、角度、體積或比值參數(shù)可以在iNPH 早期將其與健康老年人、相似癥狀患者[如阿爾茨海默病(Alzheimers disease，AD)、血管性癡呆、路易體癡呆等]相鑒別。

3.1.1 各影像學(xué)指標(biāo)的診斷能力

現(xiàn)階段評估iNPH腦室擴(kuò)大的指標(biāo)包括EI、CA、顳角大小、高凸面腦溝狹窄、外側(cè)裂擴(kuò)張、側(cè)腦室周圍低密度灶及側(cè)腦室頂部膨隆等[18-20]，其中EI、CMW、CCD及THW 表現(xiàn)出較強(qiáng)的診斷能力，這表明EI 作為現(xiàn)階段全球公認(rèn)的iNPH 影像學(xué)診斷條件，確實(shí)有其明顯優(yōu)于其他影像學(xué)標(biāo)志之處。

3.1.2 各影像學(xué)指標(biāo)的鑒別診斷效能

雖然有研究發(fā)現(xiàn)EI 能較好地鑒別iNPH、AD 和正常老年人[18]，但Takagi 等[21]最新的研究表明，當(dāng)EI＞0.3 被納入iNPH 診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，超過30%的患者被漏診。因此，我們需要進(jìn)一步開發(fā)新的影像學(xué)指標(biāo)來輔助疾病的確診。而CMW、CCD、THW 表現(xiàn)出的高鑒別力提示，側(cè)腦室擴(kuò)張更多表現(xiàn)在Z 軸方向，不同于其他類型的腦室擴(kuò)張——向兩側(cè)擴(kuò)張。腦室在Z 軸方向上的擴(kuò)張導(dǎo)致腦組織受Z軸方向上的力牽拉，這或許可以部分解釋THW 擴(kuò)張的成因，由此將iNPH 與AD的海馬萎縮導(dǎo)致的THW 擴(kuò)大區(qū)分開。但本研究結(jié)果與既往研究[13]結(jié)果略有不同，ZEI 及CA 在鑒別iNPH組與正常老年組中的顯著性較低，考慮可能原因是個別患者存在其他潛在神經(jīng)退行性疾病，導(dǎo)致在出現(xiàn)顯著臨床癥狀時(shí)側(cè)腦室并未呈現(xiàn)明顯的縱向擴(kuò)張。

CVD、FHVD 直經(jīng)、ZEI 及CH 也和前文所述的影像學(xué)標(biāo)志一樣，顯示出較高的鑒別能力，但診斷能力較弱，與既往研究[6,11]結(jié)論總體相同。所以，筆者認(rèn)為以上影像學(xué)標(biāo)志均可提示腦組織及腦室形態(tài)主要沿Z軸方向發(fā)生改變。

3.1.3 具體分析研究差異的臨床意義

與既往研究結(jié)果不同，本研究提示CA 的診斷能力明顯低于其他影像學(xué)標(biāo)志，仔細(xì)觀察數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：其中一位iNPH 確診受試者CA 125°、明顯大于90°，其術(shù)前各項(xiàng)臨床評分均明顯優(yōu)于其他受試者。筆者認(rèn)為，該受試者接受治療時(shí)尚處于疾病早期，臨床癥狀不明顯，腦室Z 軸方向擴(kuò)張亦不明顯。由此推測，腦室橫向擴(kuò)張可能先于縱向擴(kuò)張，且可能與臨床癥狀嚴(yán)重程度及手術(shù)預(yù)后有一定聯(lián)系；CA 越接近正常老年人群，可能提示疾病病程越短，療效及預(yù)后可能較小CA 確診者更好。而該患者表現(xiàn)與先前一篇研究[15]結(jié)論不符，該研究表明：CA 越大，分流術(shù)效果可能越差。我們認(rèn)為應(yīng)當(dāng)擴(kuò)大CA 的iNPH 確診患者的樣本量，結(jié)合其他神經(jīng)功能影像技術(shù)，進(jìn)一步對此問題進(jìn)行探索。

研究結(jié)果顯示腦實(shí)質(zhì)與CMW 比值BVR 的診斷能力較差，提示腦室縱向擴(kuò)大與腦組織的受壓上抬平行。筆者認(rèn)為，iNPH 患者和正常老年患者的腦組織均呈現(xiàn)明顯萎縮狀態(tài)，不同點(diǎn)在于iNPH 患者的腦室縱向擴(kuò)張，將上部腦組織向上擠壓，一定程度上減輕了腦萎縮程度。

3.2 各影像學(xué)標(biāo)志與臨床癥狀的相關(guān)性

ZEI、FHVD 和CH 與患者iNPHGS 排尿評分有一定相關(guān)性，CH 與iNPHGS 總評分、CCD 與iNPHGS 總評分、MMSE 評分均有一定的相關(guān)性，由此推測腦室上抬可能導(dǎo)致上部腦組織受壓，引起排尿、認(rèn)知相關(guān)神經(jīng)束及功能區(qū)的功能障礙。研究未發(fā)現(xiàn)THW 與臨床運(yùn)動相關(guān)評分存在顯著聯(lián)系，但Laticevschi 等[22]在最新的研究報(bào)道中指出顳角越小的患者在腦脊液放液實(shí)驗(yàn)后運(yùn)動功能改善更為明顯。鑒于此研究結(jié)果，筆者會在接下來的實(shí)驗(yàn)中具體分析顳角與放液實(shí)驗(yàn)前后臨床癥狀的相關(guān)性，以明確顳角與臨床癥狀及其發(fā)展是否存在聯(lián)系。

3.3 不足與展望

本研究旨在比較各影像學(xué)標(biāo)志的診斷效能，即在常規(guī)MR 成像中通過簡單徑線測量，完成iNPH 患者與正常老年人的鑒別。本研究不涉及腦組織體積、腦室容量、蛛網(wǎng)膜下腔容量及其他功能學(xué)研究，這些研究均需要后處理分析，不能滿足臨床診斷快速、簡便的需求。本研究亦不涉及術(shù)后影像學(xué)標(biāo)志的測量，故而沒有對iNPH患者治療效果的評估。

本研究僅涉及iNPH 患者和正常老年人口，而少部分iNPH 患者并發(fā)AD、帕金森病(Parkinson's disease，PD)，且樣本量不大，研究時(shí)間跨度不長，在iNPH與AD、PD的并發(fā)及鑒別診斷上存在一定局限性，故無法推廣至更大的非選擇群體。研究結(jié)果僅可作為推論指導(dǎo)今后研究的進(jìn)展方向，這也是本研究的主要目的。

綜上所述，本研究涉及11 個影像學(xué)測量值及3個基于影像學(xué)測量值的計(jì)算指數(shù)，包括FHVD、MSID、SVW、CMW、CCD、CH、CVD、THW、CA、FHD 及其同層MSID、EI、BVR (FHVD 與MSID 比值)。其中CMW、CCD、THW、FHVD及CVD、EI、ZEI、CH均顯示出了較高的特異度，其中EI、CMW、CCD 及THW 表現(xiàn)出突出的診斷效能，并且進(jìn)一步推斷側(cè)腦室擴(kuò)張更多表現(xiàn)在Z軸方向。ZEI與FHVD 與患者術(shù)前排尿情況呈一定相關(guān)性，為進(jìn)一步的腦功能相關(guān)研究提供了新的思路。

在擴(kuò)大樣本容量及延長研究時(shí)間跨度后，這些新提出的影像學(xué)標(biāo)志或可以推廣至更大的非選擇群體，更廣泛地應(yīng)用于臨床，以一種無創(chuàng)、簡便、高特異性的方式將iNPH與其他神經(jīng)退行性疾病或腦積水疾病區(qū)分開，甚至指導(dǎo)iNPH的診療。

作者利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。