阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關肺動脈高壓與血清炎性因子水平的相關性

尹雪霞，周祥武，陳曉毅

（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院白云分院綜合內(nèi)科，廣東廣州 510420）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome ,OSAHS）指的是患者在睡眠狀態(tài)下出現(xiàn)反復上氣道塌陷阻塞、間歇低氧血癥、睡眠紊亂等為主要特征的睡眠呼吸障礙性疾病。有臨床研究資料顯示，OSAHS 屬于多種全身疾病的獨立危險因素與源頭性疾病，是心腦血管疾病的獨立危險因子[1]。對于OSAHS 患者來講，由于其機體長期處于反復慢性間歇性缺氧狀態(tài)中，可引起肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension, PAH）的發(fā)生，增加患者的死亡風險[2]。相關臨床研究指出，OSAHS患者機體內(nèi)有系統(tǒng)性的炎癥存在，且炎癥反應與PAH的發(fā)生、發(fā)展存在密切的關系[3]。基于此，本研究旨在探討OSAHS 相關PAH 與血清炎性因子水平的相關性，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年11 月至2021 年3 月南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院白云分院收治的88 例OSAHS 患者的臨床資料，將其作為A 組，另回顧性分析88 例OSAHS 相關PAH 患者的臨床資料，將其作為B 組，并回顧性分析同期健康體檢的88 例健康體檢者的臨床資料，將其作為健康對照組。A 組患者中男性49 例，女性39 例；年齡42～76 歲，平均（55.93±2.64）歲；病程5 個月 ～ 2 年，平均（1.29±0.26）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）23～36 kg/m2，平均（29.26±1.18）kg/m2。B組患者中男性47 例，女性41 例；年齡41～78 歲，平均（56.47±2.85）歲；病程4 個月 ～ 2 年，平均（1.27±0.28）年；BMI 21～35 kg/m2，平均（28.37±1.25）kg/m2。健康對照組研究對象中男性42 例，女性46 例；年齡40～81歲，平均（57.42±2.57）歲；BMI 22～25 kg/m2，平均（22.94±0.57）kg/m2。診斷標準：A、B 組患者均參照《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征治療指南(2011 修訂版)》[4]中的相關診斷標準。納入標準：納入患者均符合上述診斷標準者，B 組患者同時符合《肺動脈高壓篩查診斷與治療專家共識》[5]中的相關診斷標準，且經(jīng)心臟彩色超聲多普勒超聲檢查估測顯示肺動脈收縮壓≥ 40 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）者；近6 個月未服用過影響免疫反應藥物者。排除標準：合并感性疾病、風濕性免疫疾病者；合并心、肝、腎等重要臟器嚴重障礙者；由慢性肺部疾病、風濕結締組織等疾病引起的相關PAH 者等。研究經(jīng)南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院白云分院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 檢測方法 抽取3 組研究對象清晨空腹狀態(tài)下肘靜脈血液5 mL，采用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝后進行離心處理，離心機轉(zhuǎn)速設置為3 000 r/min，時間10 min，然后提取分離處理后的上層血清，再放置于 -80℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白細胞介素 -6（IL-6）、C- 反應蛋白（CRP）水平。

1.3 觀察指標 ①對比3 組研究對象血清TNF-α、IL-6、CRP、肺動脈收縮壓水平。②比較血清TNF-α、IL-6、CRP 單項及聯(lián)合檢測對OSAHS 相關PAH 的診斷價值，采用受試者工作特征（ROC）曲線分析血清TNF-α、IL-6、CRP 單項及聯(lián)合檢測對OSAHS 相關PAH 的診斷效能。③分析肺動脈收縮壓與血清TNF-α、IL-6、CRP 水平的相關性，采用Pearson相關系數(shù)法進行分析。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用重復測量方差分析；相關性采用Pearson相關系數(shù)法進行分析；采用ROC曲線分析TNF-α、IL-6、CRP 單項與聯(lián)合檢測對OSAHS 合并PAH 的診斷效能。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血清TNF-α、IL-6、CRP 及肺動脈收縮壓水平 B 組患者血清TNF-α、IL-6、CRP 水平及肺動脈收縮壓均高于A 組、健康對照組，且A 組均高于健康對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 3 組研究對象血清TNF-α、IL-6、CRP 及肺動脈收縮壓水平比較（±s）

表1 3 組研究對象血清TNF-α、IL-6、CRP 及肺動脈收縮壓水平比較（±s）

注：與健康對照組比，*P＜0.05；與A 組比，#P＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子 -α；IL-6：白細胞介素 -6；CRP：C- 反應蛋白。1 mmHg =0.133 kPa

組別例數(shù)TNF-α(pg/mL)IL-6(pg/mL)CRP(mg/L)肺動脈收縮壓(mmHg)健康對照組88 71.51±23.4522.34±8.29 8.92±2.5823.22±2.51 A 組88164.25±40.27* 35.12±12.26*11.51±3.18* 31.92±3.48*B 組88 198.30±60.34*# 60.28±17.11*# 15.25±3.34*# 48.24±2.27*#F 值195.575192.22095.7461807.610 P 值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.2 血清TNF-α、IL-6、CRP 單項及聯(lián)合檢測的診斷價值 血清TNF-α、IL-6、CRP 水平聯(lián)合檢測診斷OSAHS 相關PAH 的靈敏度、特異度均高于單項檢測，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 血清TNF-α、IL-6、CRP 單項及聯(lián)合檢測對OSAHS 相關PAH 的診斷價值

2.3 相關性 肺動脈收縮壓與血清TNF-α、IL-6、CRP水平均呈正相關，差異均有統(tǒng)計學意義（r= 0.753、0.759、0.752，均P＜0.05），見表3。

表3 肺動脈收縮壓與血清TNF-α、IL-6、CRP 水平的相關性

3 討論

OSAHS 屬于呼吸系統(tǒng)常見病，該疾病的發(fā)展過程患者出現(xiàn)間歇性低氧血癥可引發(fā)患者睡眠結構異常，進而導致心血管系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生。臨床研究顯示，間歇性低氧血是導致OSAHS 靶器損傷的主要原因，且血管舒縮物質(zhì)失衡可引發(fā)缺氧性肺血管收縮，最終導致PAH 的形成[6]。

當OSAHS 患者出現(xiàn)間歇性缺氧時，其機體內(nèi)相關核因子-кB（NF-κB）則會被激活，從而會使患者體內(nèi)血清TNF-α、IL-6、CRP 水平上升，進而損害患者靶器官[7]。本研究中，B 組患者血清TNF-α、IL-6、CRP、肺動脈收縮壓水平均高于A 組、健康對照組，且A 組均高于健康對照組，其原因在于，OSAHS 患者出現(xiàn)低氧血癥可使中性粒細胞下降，并在肺內(nèi)激活，引發(fā)血清IL-6大量釋放，因此血清IL-6 與PAH 的發(fā)生密切相關[8]；血清TNF-α 與OSAHS 患者的血管損傷密切相關，當TNF-α 水平升高后可刺激患者的機體產(chǎn)生大量的活性氧，從而導致患者血管內(nèi)皮受損，且還會在一定程度上抑制血管舒張前列環(huán)素2 的信使核糖核酸（mRNA）表達，進而加強肺血管收縮，最終導致患者肺動脈壓升高[9]；血清CRP 屬于一種急性反應蛋白，當機體處于炎癥刺激狀態(tài)下或是受到損傷后，CRP 含量則會升高，從而使升高的肺動脈收縮壓持續(xù)難降，與PAH 的發(fā)生存在的一定的關系[10]。

臨床研究顯示，CRP 屬于一種全身炎性反應的敏感指標，可作為PAH 的獨立預測因素，但其可受到多種因素的干擾，單獨診斷OSAHS 相關PAH 缺乏一定的準確性；TNF-α、IL-6 可有效調(diào)節(jié)肺循環(huán)，其在PAH 的發(fā)病機制中起重要作用；IL-6 水平的升高可增加PAH的發(fā)生風險[11]。本研究中，血清TNF-α、IL-6、CRP 水平聯(lián)合檢測診斷OSAHS 相關PAH 的靈敏度、特異度均高于單項檢測，提示TNF-α、IL-6、CRP 對OSAHS相關PAH 診斷具有一定的臨床價值，且三者聯(lián)合檢測診斷價值更高。同時，本研究中，肺動脈收縮壓與血清TNF-α、IL-6、CRP 均呈正相關，推測血清炎性因子參與了疾病的發(fā)生、發(fā)展，其原因在于，肺動脈收縮壓水平的升高，可使血管內(nèi)皮受損，炎性細胞黏附并進入受損細胞，促進TNF-α、IL-6 的產(chǎn)生，這兩種炎性因子有助于促進肝臟合成并釋放CRP，CRP 可直接調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞，使一氧化氮合成酶的表達和生物學活性降低，同時可減少內(nèi)皮素-1 的釋放，導致血管重塑和血管順應性降低[12]。

綜上，OSAHS 相關PAH 患者血清TNF-α、IL-6、CRP 水平均顯著升高，且肺動脈收縮壓與血清TNF-α、IL-6、CRP 均呈正相關，血清炎癥因子可能參與了疾病的形成、發(fā)展，聯(lián)合診斷可顯著提高對OSAHS 相關PAH 診斷的靈敏度與特異度，提高診斷準確性，值得臨床進一步研究和推廣應用。