原花青素對心血管疾病防治作用的研究進(jìn)展

秦啟杰 綜述，張震文，彭曉明 審校

(1.蘭州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病科，甘肅 蘭州 730000)

心血管疾病(CVD)約占全球死亡人數(shù)的1/3[1]，是威脅人類生命健康的重大疾病。在世界范圍內(nèi)CVD患病率及病死率均呈逐年上升趨勢。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球CVD導(dǎo)致的死亡人數(shù)由1990年的1 259萬增至2015年的1 792萬[2]。世界衛(wèi)生組織預(yù)計，全球CVD死亡人數(shù)在2030年將增至2 220萬[3]。2012—2013年CVD和卒中占衛(wèi)生總支出的14%，高于任何主要診斷組[4]。全球CVD發(fā)病趨勢不容樂觀，給患者家庭及社會帶來極大危害。CVD已成為世界醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的重大難題。

目前，用于CVD治療的臨床藥物存在療效欠佳或依存性不好問題，新藥研制迫在眉睫。原花青素是一類黃酮類化合物，廣泛存在于植物的皮、殼、籽、核、花、葉中，葡萄籽中原花青素含量最高[5]。BOWSER等[6]研究表明，原花青素中富含黃烷醇，黃烷醇是由許多單體組成的化合物，如兒茶素、表兒茶素、棓酸表兒茶素等，其低聚物和聚合物被稱為原花青素。有研究表明，原花青素對多種CVD的危險因素具有防治作用，已展示出其重要的藥物研究價值和潛在的臨床應(yīng)用前景[7]。危險因素干預(yù)和病因治療是治療疾病的核心，有研究表明，原花青素對引起CVD的多種致病因素(動脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷、高血壓、糖尿病、肥胖癥等)均具有積極的防治作用[8]。

1 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化又稱為動脈粥樣硬化性血管病，與冠心病的發(fā)生緊密相關(guān)，是CVD重要的危險因素之一。動脈粥樣硬化本質(zhì)是巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等參與的一種特異性慢性炎癥性疾病。血脂異常增高是產(chǎn)生動脈粥樣硬化的重要因素。血管內(nèi)皮炎癥、氧化性低密度脂蛋白在血管內(nèi)膜中淤積和產(chǎn)生泡沫細(xì)胞是動脈粥樣硬化形成的主要原因。高脂血癥引起血黏度改變，進(jìn)而改變凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)各種因子的表達(dá)和功能，可促進(jìn)血栓的形成，加速動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展[9]。

原花青素在腸道內(nèi)經(jīng)微生物代謝后的主要產(chǎn)物為5-(3′，4′-二羥基苯基)-γ-戊內(nèi)酯(DHPV)。LEE等[10]研究表明，腫瘤壞死因子α(TNF-α)刺激的人單核細(xì)胞(THP-1)對臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，DHPV對此具有更強(qiáng)的預(yù)防作用。有研究表明，DHPV通過下調(diào)TNF-α刺激的動脈粥樣硬化的2種生物標(biāo)志物(血管細(xì)胞黏附分子-1和單核細(xì)胞趨化蛋白-1)的表達(dá)，阻止THP-1單核細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附，激活核因子κB(NF-κB)轉(zhuǎn)錄和IκB激酶、IκBα的磷酸化，提示DHPV在預(yù)防原花青素代謝物中的動脈粥樣硬化方面具有更高的潛力[11]。RONG等[12]在實驗室中分離和鑒定了從荔枝果皮(LPPC)中提取的原花青素，在敲除載脂蛋白E(ApoE KO)小鼠高脂肪飲食24周研究LPPC的抗動脈粥樣硬化作用中發(fā)現(xiàn)，LPPC顯著降低了動脈粥樣硬化病變范圍的大小，同時，有過量的一氧化氮產(chǎn)生和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)。此外，LPPC增加了ApoE KO小鼠主動脈內(nèi)皮型一氧化氮合酶mRNA和蛋白表達(dá)，進(jìn)一步解釋了LPPC的內(nèi)皮保護(hù)作用。LPPC在ApoE KO小鼠中也顯示出強(qiáng)烈的抗氧化作用。在ApoE KO小鼠的主動脈中，血漿脂質(zhì)過氧化含量和還原性輔酶mRNA表達(dá)顯著降低，而血漿超氧化物歧化酶活性顯著升高。表明LPPC可通過改善一氧化氮生物利用度并通過還原性輔酶依賴性機(jī)制降低氧化應(yīng)激，從而改善ApoE KO小鼠的動脈粥樣硬化。脂質(zhì)代謝紊亂是動脈粥樣硬化和冠心病的重要致病因素，中度和長期攝入紅酒(不包括酒精)可降低正常膽固醇血癥大鼠低密度脂蛋白膽固醇；葡萄籽提取物(GSPE)在膽固醇喂養(yǎng)的倉鼠中表現(xiàn)出低膽固醇血癥作用；而對健康大鼠，GSPE口服給藥可改善血漿脂質(zhì)分布，降低三酰甘油、脂肪酸、低密度脂蛋白膽固醇和稍微增加高密度脂蛋白膽固醇[13]。

2 心肌缺血再灌注損傷

氧自由基涉及多種CVD的病理生理學(xué)機(jī)制[14-17]。自由基和氧化應(yīng)激也可能直接或通過形成脂質(zhì)過氧化和脂質(zhì)過氧化氫而出現(xiàn)凋亡的共同介質(zhì)[18-19]。葡萄籽原花青素是生物活性多酚類黃酮(包括低聚原花青素)的組合，已被證明可在生物學(xué)、藥理學(xué)、治療和化學(xué)保護(hù)性質(zhì)等方面發(fā)揮抗氧自由基和氧化應(yīng)激的作用[20]。

WANG等[21]評估了GSPE的心臟保護(hù)能力。在心肌缺血再灌注損傷大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，與相應(yīng)的對照動物比較，GSPE喂養(yǎng)的大鼠顯示出缺血后心室和心肌功能的顯著恢復(fù)，再灌注引起的缺血和壞死發(fā)生率降低，梗死體積和梗死面積顯著減小。GSPE治療組動物心臟灌流液中羥基自由基的形成明顯低于對照組；丙二醛(MDA)形成作為心肌氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物，對照組MDA水平急劇增加，GSPE治療組MDA水平顯著降低。表明GSPE具有強(qiáng)烈干擾羥自由基形成和氧化應(yīng)激的作用。此外，與對照心臟比較，缺血再灌注心肌中凋亡細(xì)胞數(shù)量顯著升高(23%)，與缺血再灌注心臟比較，GSPE處理顯著減少了凋亡細(xì)胞數(shù)量(69%)。因此，GSPE可減少心肌缺血再灌注損傷心肌細(xì)胞的凋亡。且進(jìn)一步研究表明，GSPE所發(fā)揮的心臟保護(hù)作用的新機(jī)制途徑：(1)有效的羥基和其他自由基清除能力；(2)抗凋亡、抗壞死和抗核酸內(nèi)切酶潛能；(3)對凋亡調(diào)控抗凋亡蛋白、抑癌和促癌基因的調(diào)節(jié)作用；(4)抑制細(xì)胞色素P450 2E1活性；(5)對黏附分子的抑制作用；(6)對促凋亡和心臟調(diào)節(jié)基因應(yīng)激活化蛋白激酶和巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用[22]。

3 高血壓

高血壓是我國最常見的慢性病之一，據(jù)文獻(xiàn)報道，中國高血壓患病人數(shù)已達(dá)2.7億，每5個成人中就有1人患高血壓[23]。隨著年齡增加，高血壓患病率顯著增加，相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，年齡大于60歲老年人群高血壓患病率上升至50%～60%[24]。有研究表明，積極治療高血壓后CVD病死率降低18%，CVD并發(fā)癥發(fā)生率降低26%，冠狀動脈事件發(fā)生率降低23%[25]。

近年來，有研究表明，葡萄酒中含有原花青素可降低血壓，在未治療的輕度高血壓患者中攝入葡萄酒萃取物可將收縮壓降低3 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，舒張壓降低2 mm Hg[26]。在個體基礎(chǔ)上這可能是一個適度的效應(yīng)，但在整個人口基礎(chǔ)上將轉(zhuǎn)化為卒中和心肌梗死總風(fēng)險下降超過10%。同時，有研究表明，血管收縮劑——內(nèi)皮素-1血漿水平下降10%，其他血管功能測量值不受影響[25]。富含多元酚(特別是兒茶素和原花青素)的食品可能有助于維持健康的血壓，并有助于健康的生活方式。

4 糖尿病

2型糖尿病是心臟病的獨(dú)立危險因素，一項前瞻性研究表明，糖尿病患者發(fā)展為冠心病和心肌梗死的傾向為2～4倍，年齡大于或等于65歲的2型糖尿病患者中70%死于CVD[27]?？梢娞悄虿∨cCVD密切相關(guān)。

李飛[28]對鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型的研究結(jié)果顯示：(1)原花青素對STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠具有保護(hù)作用，可降低血脂及血糖水平，改善糖尿病大鼠的一般狀態(tài)；(2)原花青素對糖尿病大鼠心肌組織具有保護(hù)作用，可改善大鼠心功能狀態(tài)及心肌病理結(jié)構(gòu)損傷，下調(diào)糖尿病大鼠心肌組織NF-κB、TNF-α等因子的表達(dá)，并呈劑量依賴性。2017年王雪萍等[29]研究表明，原花青素通過促進(jìn)細(xì)胞膜外葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、促進(jìn)糖原合成及糖酵解、抑制糖異生過程、調(diào)節(jié)與葡萄糖代謝相關(guān)酶的活性等機(jī)制，從而促進(jìn)外周葡萄糖的吸收，也可通過調(diào)節(jié)胰島素合成和分泌，改善胰島β細(xì)胞功能及緩解炎癥狀態(tài)維持血糖平衡，還可通過調(diào)節(jié)腸道菌群平衡及腸道微環(huán)境維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，從而具有間接調(diào)節(jié)血糖的作用。在STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中蓮蓬低聚原花青素提高了肝臟丙酮酸激酶、磷酸果糖激酶mRNA的表達(dá)，促進(jìn)了糖酵解過程，顯著增加了肝臟、骨骼肌和白色脂肪中葡萄糖的攝取，同時，改善了棕色脂肪組織中的熱量生成并抑制肝臟中的糖異生和脂肪生成[30]。部分CVD也是糖尿病的并發(fā)癥，氧化應(yīng)激被認(rèn)為是糖尿病并發(fā)癥發(fā)展的致病因素，因此，原花青素的抗氧化特性賦予了其預(yù)防疾病的作用[31]?？傊?，原花青素通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)血糖平衡，而維持血糖平衡是CVD患者獲益的重要保障。

5 肥胖癥

據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，1975—2016年全世界肥胖癥患病率幾乎增加了2倍。2014年世界上約有2.66億男性和3.75億女性肥胖者。DI等[32]研究表明，在從未吸煙的女性組中肥胖者(體重指數(shù)30 kg/m2或更高)的總病死率是較小體重(體重指數(shù)小于25 kg/m2)的2倍，CVD病死率是健康者的3倍；超重(體重指數(shù)為25 kg/m2或更高)和缺乏運(yùn)動(每周運(yùn)動少于3.5 h)可能占所有死亡者的31%，占CVD死亡者的59%。高水平的肥胖能夠增加各種原因和CVD引起的病死率。為最大限度地降低死亡風(fēng)險，健康者需達(dá)到或保持正常體重。

HU等[33]發(fā)現(xiàn)，GSPE可防止體重增加或有助于減肥，因其可減少24 h能量攝入，且能量需求的中位數(shù)大于或等于7.5 MJ/d。在動物模型中也發(fā)現(xiàn)，用標(biāo)準(zhǔn)飲食喂養(yǎng)的瘦大鼠在用葡萄籽原花青素(19.5 μg/g)每天口服灌胃30 d后，表現(xiàn)出體重的增加在減少，同時，在飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，適度飲用紅葡萄酒8周可減少體重的增加和表皮脂肪組織[34]。原花青素發(fā)揮其抗肥胖作用的可能機(jī)制包括調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、減少能量攝入和減少脂肪吸收；肥胖是CVD的重要危險因素之一，目前，雖然原花青素治療肥胖癥的具體機(jī)制仍不明確，但原花青素在肥胖癥治療中效果確切，也因此降低了肥胖癥引起CVD的風(fēng)險。

6 展 望

全球CVD日趨流行，而臨床藥物療效不佳或依存性不好的現(xiàn)狀已成為醫(yī)學(xué)界乃至社會的難題。扼制全球CVD的流行、減輕CVD帶來的巨大家庭及社會負(fù)擔(dān)是醫(yī)療工作者價值的體現(xiàn)。原花青素是一類黃酮類化合物，對CVD具有確切效果。上述研究表明，原花青素對動脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷、高血壓、糖尿病、肥胖癥等多種CVD的致病因素均具有一定的防治作用，已展示其重要的藥物研究價值和潛在的臨床開發(fā)應(yīng)用前景，這將為CVD的防治帶來新的希望。