平陽霉素致藥物性肺損傷1例分析

汪星輝，王鳳玲，胡 娟，孟祥云

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬合肥醫(yī)院/合肥市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 合肥 230011)

近年來，隨著新型抗腫瘤靶向藥物和生物制劑的不斷上市，藥物性肺損傷的發(fā)生率呈逐年升高趨勢(shì)[1]。與藥源性肝腎損傷相比，藥物性肺損傷還未引起醫(yī)學(xué)界的重視，其因臨床表現(xiàn)多樣、無特異性癥狀，常被誤診或漏診。臨床醫(yī)生和臨床藥師應(yīng)引起關(guān)注?，F(xiàn)對(duì)1例惡性淋巴瘤應(yīng)用平陽霉素致藥物性肺損傷的患者進(jìn)行分析。

1 臨床資料

1.1基本信息 患者，男，50歲，身高162 cm，體重80 kg，因“發(fā)現(xiàn)左頸部淋巴結(jié)腫大2年，發(fā)熱2周”入院。2018年4月患者左頸部淋巴結(jié)無痛性腫大，經(jīng)穿刺病理檢查確診為“彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤”，后一直中藥治療，效果不佳。自訴病程中至外院局部注射平陽霉素，于左頸部淋巴結(jié)注射累計(jì)20余次，腋窩淋巴結(jié)注射3次，具體劑量不詳。隨后開始間歇性發(fā)熱，熱峰達(dá)39.0 ℃，予布洛芬抗感染退熱治療，效果不佳。2020年11月16日起，患者左側(cè)頸部淋巴結(jié)與腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行性增大，伴有疼痛；11月18日正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)檢查顯示：左側(cè)頸部、鎖骨區(qū)、左側(cè)腋窩、縱隔血管前間隙多發(fā)腫大淋巴結(jié)，內(nèi)見液化壞死；兩肺透亮度減低伴彌漫性片絮模糊影，血糖(HBG)代謝輕度增高。現(xiàn)患者仍偶有發(fā)熱，于2020年11月19日入院治療。入院查體無異常，體溫36.3 ℃，脈搏78次/分，呼吸20次/分，血壓120/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心率85次/分。血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)8.27×109L-1，中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC )6.33×109L-1↑，血紅蛋白(HGB)123 g/L↓，血小板(Plt)170×109L-1，C反應(yīng)蛋白(CRP)217 mg/L↑。入院診斷：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、肺損傷、軟組織感染。

1.2治療過程 2020年11月20日(入院第2天)，患者晨發(fā)熱，最高體溫達(dá)37.8 ℃，訴胸悶氣促，無咳嗽、咳痰，左頸部淋巴結(jié)及腋窩淋巴結(jié)觸及腫大，血常規(guī)：WBC 6.14×109L-1，ANC 4.54×109L-1，HGB 112 g/L↓，Plt 184×109L-1，CRP134 mg/L↑，紅細(xì)胞沉降率(ESR) 104 mm/h↑；血生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 13.1 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)16.3 U/L，乳酸脫氫酶(LDH)512 U/L↑，肌酐(Cr)50 μmol/L↑，血尿酸(UA)261 μmol/L，K 3.33 mmol/L↓，Na 132.6 mmol/L↓，Cl 94.6 mmol/L↓，Ca 1.97 mmol/L↓。血清抗體檢測(cè)示正常，血?dú)夥治觯貉醴謮?PO2)56 mm Hg↓，心電圖示竇性心律，心臟彩色多普勒超聲未見異常。結(jié)合兩肺彌漫性片絮模糊影，經(jīng)院內(nèi)會(huì)診，考慮藥源性肺損傷可能性大。開始給予甲潑尼龍琥珀酸鈉(40 mg每天2次靜脈滴注)抗炎和吸氧通氣支持治療，輔以補(bǔ)液、調(diào)節(jié)電解質(zhì)、護(hù)胃等對(duì)癥支持處理，并行血培養(yǎng)。入院第4～5天，患者偶有發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.2 ℃，胸悶氣促稍緩解，腫大淋巴結(jié)較前縮小，復(fù)查血常規(guī)、電解質(zhì)示正常，血培養(yǎng)5 d未見細(xì)菌生長(zhǎng)，繼續(xù)予糖皮質(zhì)激素抗炎、吸氧通氣支持。入院第6～8天，患者近3 d無發(fā)熱，PO2恢復(fù)正常，胸悶氣促癥狀明顯緩解，多排CT胸部平掃顯示兩肺彌漫滲出性病變基本吸收，肺損傷明顯改善，血清病原體檢測(cè)示EB病毒陰性。入院第9天起患者開始采用R-CHOP方案化療，并于2020年11月30日治療結(jié)束出院。

2 討 論

2.1患者藥物性肺損傷的診斷分析 藥物性肺損傷是藥物在呼吸系統(tǒng)出現(xiàn)不良反應(yīng)的總稱，約占藥物不良反應(yīng)的7%，是導(dǎo)致彌漫性肺病的主要原因，可呈現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、肺哮喘和肺水腫。引起藥物性肺損傷的藥物幾乎涵蓋所有種類，其中抗腫瘤藥物涉及較多，如抗腫瘤靶向藥物、細(xì)胞毒藥物、分子靶向制劑等[2-3]。因個(gè)體差異、無特異性病癥，藥物性肺損傷的診斷較為困難，尚缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”，臨床實(shí)踐中多為疑診，一般要結(jié)合用藥史、臨床癥狀、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查并排除肺部感染等確診[4-5]： (1)近期存在可能導(dǎo)致肺損傷的藥物治療史；(2)通常有發(fā)熱、干咳、呼吸短促等癥狀，發(fā)熱常為首發(fā)癥狀，但無特異性；(3)多數(shù)患者伴有低氧血癥，表現(xiàn)為氣促、胸悶；(4)影像學(xué)表現(xiàn)是診斷重點(diǎn)，兩肺彌漫性磨玻璃影或斑片狀浸潤(rùn)影為典型表現(xiàn)；(5)痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)等排除感染性疾病可能，心電圖、心臟彩超排除心源性肺水腫；(6)若合并有肝腎功能損害、LDH增高要懷疑藥物性肺損傷。

平陽霉素為博來霉素族廣譜抗腫瘤抗生素，可用于頸部鱗癌、皮膚癌、惡性淋巴瘤、血管瘤等良惡性腫瘤的治療，因療效確切、安全、簡(jiǎn)便、骨髓抑制小，過去得到了廣泛應(yīng)用[6]。其說明書和藥典用藥須知已明確的不良反應(yīng)主要有發(fā)熱、皮膚反應(yīng)色素沉著、胃腸道反應(yīng)、皮疹，肺部癥狀肺炎樣病變或肺纖維化出現(xiàn)率低于博來霉素[7]。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)熱是應(yīng)用平陽霉素后最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率為20%～50%，大多為低熱，可自行恢復(fù)正常，少數(shù)會(huì)持續(xù)反復(fù)[8]。國(guó)內(nèi)病例回顧性研究報(bào)道，平陽霉素在抗癌治療中肺毒性反應(yīng)也相對(duì)較常見，發(fā)生率為3%～10%，早期常表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎[9]。同時(shí)，多項(xiàng)應(yīng)用平陽霉素治療良惡性腫瘤的病例研究發(fā)現(xiàn)，肺毒性反應(yīng)的發(fā)生與患者的年齡和用藥總量密切相關(guān)，與用藥間隔時(shí)間基本無關(guān)，臨床治療中需控制用藥劑量，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)[9-10]。

該患者為惡性淋巴瘤患者，入院治療前曾注射使用平陽霉素累計(jì)20余次，具體用藥劑量不詳，后開始間歇性發(fā)熱，多呈中低熱，出現(xiàn)動(dòng)脈血氧分壓低、胸悶氣促情形，PET-CT影像學(xué)顯示為典型的兩肺彌漫性片絮模糊影，且伴腎功能輕度異常，乳酸脫氫酶增高，血培養(yǎng)和EB病毒等病原體檢測(cè)基本排除細(xì)菌和病毒性感染可能，CRP指標(biāo)升高考慮與軟組織感染有關(guān)，心電圖和心臟彩超排除心源性肺水腫可能。對(duì)照以上藥物性肺損傷的診斷參考標(biāo)準(zhǔn)及平陽霉素相關(guān)病例文獻(xiàn)報(bào)道，考慮藥源性肺損傷的可能性大，患者平陽霉素累積用量可能較大，增加了肺損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.2患者藥物性肺損傷的治療分析 平陽霉素說明書明確了肺損傷的處理措施：患者如出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難等肺炎樣癥狀，同時(shí)胸部X線片出現(xiàn)異常，應(yīng)停止給藥，給予甾體激素和適當(dāng)?shù)目股?。病例?bào)道總結(jié)的處理方式為：一旦疑診藥物性肺損傷，首先須立即停用可能的致病藥物，及早使用糖皮質(zhì)激素治療，同時(shí)根據(jù)患者的癥狀和嚴(yán)重程度對(duì)癥處理，對(duì)激素敏感性差者，必要時(shí)可使用環(huán)孢素等免疫抑制劑[11-12]。輕癥患者可口服潑尼松0.5～1.0 mg/(kg·d)或靜脈注射甲潑尼龍40～120 mg/d，伴有呼吸困難癥狀的可給予吸氧通氣支持。重癥患者可增加甲潑尼龍劑量至500～1 000 mg/d，連用3 d，后減量為1 mg/(kg·d)。大部分患者經(jīng)激素治療后逐漸恢復(fù)，預(yù)后較好，少部分發(fā)展為慢性肺纖維化患者預(yù)后較差[13-14]。

本例患者入院后立即給予甲潑尼龍[80 mg/d，1 mg/(kg·d)]抑制炎性反應(yīng)，輔以吸氧通氣支持改善呼吸短促癥狀和補(bǔ)液、調(diào)節(jié)電解質(zhì)等對(duì)癥處理，治療策略和用藥劑量與上述文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，總體較為合理。經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后，患者發(fā)熱、呼吸困難等癥狀明顯改善，肺部彌漫性炎性滲出基本吸收，提示治療有效，驗(yàn)證了糖皮質(zhì)激素在治療藥物性肺損傷中的重要價(jià)值。

隨著新型藥物的不斷問世，藥物性肺損傷已非少見，應(yīng)引起醫(yī)生和臨床藥師的關(guān)注和重視。藥物性肺損傷無特異性癥狀，診斷困難，多數(shù)為疑診，需依據(jù)用藥史、臨床癥狀、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查并排除病原體感染綜合判斷。懷疑為藥物性損傷需立即停用致病藥物，盡早給予糖皮質(zhì)激素治療和對(duì)癥處理是改善肺部病變、決定患者預(yù)后的關(guān)鍵。患者治療期間應(yīng)用可能導(dǎo)致藥源性肺損傷的藥物，臨床藥師應(yīng)予以重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，盡早制定用藥監(jiān)護(hù)計(jì)劃，保障用藥安全。