高尿酸血癥對(duì)特發(fā)性膜性腎病臨床預(yù)后的影響

王 奕， 王朝霞， 馬世興， 張煥巧， 仇 琳

（1.寶雞職業(yè)技術(shù)學(xué)院，寶雞 721013； 2.寶雞市中心醫(yī)院腎病糖尿病科，寶雞 721008）

特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）是免疫介導(dǎo)的原發(fā)性腎小球疾病，以上皮下免疫復(fù)合物沉積和腎小球基底膜增厚為主要特征[1]。IMN 的發(fā)病率逐年遞增，是僅次于IgA 腎病的第二位常見的原發(fā)性腎小球疾病，且增長(zhǎng)速度高于IgA 腎病[2]。IMN 的臨床預(yù)后差異較大，1/3 可以自發(fā)緩解，1/3 可以保持腎臟功能穩(wěn)定，但仍有1/3 可進(jìn)展至終末期腎臟病（end-stage renal disease，ESRD）[3]。既往研究[4]表明，蛋白尿水平、年齡、性別、高血壓、糖尿病與IMN 患者的臨床預(yù)后相關(guān)，但很少有研究探討高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）與IMN 患者臨床預(yù)后的相關(guān)性[5]。由于IMN 患者易合并高脂血癥和低白蛋白血癥，導(dǎo)致腎間質(zhì)水腫和腎小管上皮細(xì)胞壞死，影響尿酸的排泄，導(dǎo)致尿酸潴留，因此IMN 患者往往容易合并HUA。由于HUA 容易引起腎小管間質(zhì)損傷，既往研究中曾被發(fā)現(xiàn)是腎功能不全患者腎功能進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[6-7]。本研究旨在探討在IMN 患者中，HUA 與IMN 患者臨床預(yù)后的關(guān)系，以期為評(píng)估IMN 合并HUA 患者臨床預(yù)后提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析寶雞市中心醫(yī)院2015 年1 月到2018 年12 月腎活檢確診IMN 的患者，按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)共納入216 例患者進(jìn)行分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡>18 歲，性別不限；（2）隨訪時(shí)間在半年以上；（3）腎穿刺時(shí)預(yù)估的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）>15［mL/（min·1.73 m2）］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在感染、藥物、腫瘤、自身免疫性疾病等繼發(fā)因素；（2）腎移植患者；（3）合并高尿酸性腎病或者其他原發(fā)性腎小球疾??；（4）缺少血尿酸、血肌酐、尿蛋白定量、血清白蛋白等重要的用于評(píng)估臨床預(yù)后的指標(biāo)。根據(jù)患者是否診斷HUA，將患者分為合并HUA 的IMN 組（96 例）和未合并HUA 的IMN 組（120 例）。本研究為回顧性觀察性研究，已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 一般資料

收集患者腎臟穿刺活檢時(shí)的臨床資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括年齡、性別、是否合并高血壓、糖尿病、貧血、血肌酐、預(yù)估的eGFR、血尿酸、24 h尿蛋白定量、24 h 尿白蛋白定量、血清白蛋白、膽固醇、甘油三酯。收集患者腎臟病理資料，包括IMN 分期、腎小球硬化（球性硬化和節(jié)段性硬化）、間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、間質(zhì)纖維化、IgG4、IgA、IgM、C3。起點(diǎn)事件為腎活檢確診IMN，隨訪方式為門診隨訪，同時(shí)記錄患者每月門診隨訪時(shí)檢測(cè)的血肌酐、血清白蛋白、24 h 尿蛋白定量、24 h尿白蛋白定量，用于評(píng)估患者臨床緩解情況和腎臟終點(diǎn)事件。

1.3 相關(guān)定義

HUA 定義為非同日兩次空腹血尿酸水平男性高于420 μmol·L-1，女性高于360 μmol·L-1[8]。高血壓定義為收縮壓（SBP）≥140 mmHg 和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg，或正在服用降壓藥而血壓正常者。糖尿病采用1999 年WHO 診斷標(biāo)準(zhǔn)，定義為空腹血糖≥7.0 mmol·L-1，或餐后2 h 血糖≥11.1 mmol·L-1，或雖然血糖正常但既往診斷為糖尿病。腎臟終點(diǎn)事件定義為隨訪終點(diǎn)eGFR＜60［mL/（min·1.73 m2）］且較基線值降低50%，或進(jìn)入終末期腎病。根據(jù)2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南[9]，完全緩解定義為間隔1 周兩次檢測(cè)均滿足尿蛋白＜0.3 g/d，血清白蛋白和血肌酐恢復(fù)正常；部分緩解定義為間隔1周兩次檢測(cè)均滿足尿蛋白減少至0.3～3.5 g/d，且較基線值減少＞50%，血清白蛋白恢復(fù)正常，腎功能穩(wěn)定（血肌酐升高小于基礎(chǔ)值15%）；臨床緩解包括完全緩解和部分緩解；未緩解定義為不符合完全緩解和（或）部分緩解的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料如符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 生存分析描述兩組患者臨床緩解和腎臟功能預(yù)后的差異，采用多因素Cox 回歸校正多種影響因素，分析合并HUA 是否是影響IMN患者臨床預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P≤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 合并與未合并HUA 的IMN 患者臨床特點(diǎn)比較

2 結(jié)果

2.1 合并與未合并HUA 的IMN 患者臨床特點(diǎn)比較

與未合并HUA 的IMN 患者比較，合并HUA的IMN 患者男性比例較高，且血清白蛋白水平較低（P 均＜0.05），其余臨床資料相比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）。見表1。

2.2 合并與未合并HUA 的IMN 患者病理特點(diǎn)比較

與未合并高尿酸血癥的IMN 患者相比，合并HUA 的IMN 患者腎小管萎縮和腎小動(dòng)脈病變的比例較高（P 均＜0.05）。其余病理資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）。見表2。

2.3 合并與未合并HUA 的IMN 患者臨床預(yù)后的比較

Kaplan-Meier 生存分析提示，經(jīng)中位隨訪時(shí)間［18（15，24）］個(gè)月的治療觀察，合并HUA 的IMN 患者相比未合并HUA 的IMN 患者，尿蛋白緩解率較低（P=0.0275），腎功能預(yù)后較差（P=0.0203）。見圖1。

2.4 HUA 與IMN 患者臨床預(yù)后之間的關(guān)系

單因素Cox 回歸顯示，合并HUA 是影響IMN患者蛋白尿緩解（HR=2.328，95%CI:1.457～3.213，P=0.014）的危險(xiǎn)因素。多因素Cox 回歸對(duì)男性、血肌酐、血清白蛋白因素進(jìn)行校正后，合并HUA仍是影響IMN 患者蛋白尿緩解的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=2.247，95%CI：1.339 ～2.051，P=0.018）。見表3。

單因素Cox 回歸顯示，合并HUA 是影響IMN患者腎功能預(yù)后（HR：2.098，95%CI：1.927～2.783，P=0.023）的危險(xiǎn)因素。多因素Cox 回歸對(duì)高血壓、腎小管萎縮、腎小動(dòng)脈病變、間質(zhì)纖維化進(jìn)行校正后，合并HUA 仍是影響IMN 患者腎功能預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=2.268，95%CI：1.239～3.150，P=0.021）。見表4。

表2 合并與未合并HUA 的IMN 患者病理特點(diǎn)比較［例（%）］

圖1 合并與未合并HUA 的IMN 患者臨床預(yù)后的比較

表3 影響IMN 患者蛋白尿緩解的Cox 回歸分析

3 討論

IMN 是引起中老年患者腎病綜合征最常見的原發(fā)性腎小球疾病，近年來IMN 的發(fā)病率逐年上升[5]，北京大學(xué)第一醫(yī)院6049 例腎活檢流行病學(xué)數(shù)據(jù)提示，膜性腎病占原發(fā)性腎小球疾病的比例高達(dá)23.9%，從2003 年的14.84%增長(zhǎng)至2012年的37.68%[10]。IMN 發(fā)病率的升高，可能與空氣污染[11]、生活方式改變、高代謝綜合征[12]等因素相關(guān)。IMN 的臨床預(yù)后受多種因素影響，年齡、性別、血肌酐水平、蛋白尿定量、腎臟病理指標(biāo)等多種因素均可能影響IMN 的臨床預(yù)后。尋找潛在的影響IMN 預(yù)后的高危因素并積極干預(yù)，對(duì)于改善IMN 患者的臨床預(yù)后具有重要的臨床意義。

表4 影響IMN 患者腎功能預(yù)后的Cox 回歸分析

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，各種嘌呤氧化后生成的尿酸隨尿排出，血清中的尿酸有2/3 主要經(jīng)過腎臟排泄[13]。當(dāng)體內(nèi)尿酸產(chǎn)生過多或尿酸排泄障礙時(shí)，均可導(dǎo)致HUA。HUA 是臨床常見的代謝性疾病，與慢性腎臟病、急性腎損傷和心血管事件等發(fā)生和發(fā)展相關(guān)[14-15]。腎臟方面的研究[16]表明，血尿酸水平與慢性腎臟病的進(jìn)展相關(guān)，降低血尿酸水平可以延緩慢性腎臟病患者腎功能進(jìn)展。在動(dòng)物模型的研究中，血尿酸水平的升高可誘發(fā)氧化應(yīng)激及內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致高血壓發(fā)生和腎臟血流量減少[17-18]。此外，血尿酸水平升高與腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活相關(guān)，可引起腎小球肥大，誘發(fā)全身和局部的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、細(xì)胞增殖和炎癥因子釋放[19-20]。然而，在IMN 患者中，血尿酸水平與患者臨床預(yù)后之間的相關(guān)研究較少。血尿酸水平是否影響IMN患者的蛋白尿緩解和腎功能預(yù)后，對(duì)于指導(dǎo)IMN的綜合管理具有重要的指導(dǎo)作用。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并HUA 的IMN 患者尿酸水平降低，可能與IMN 患者合并HUA 對(duì)于飲食的嚴(yán)格控制導(dǎo)致攝入不足有關(guān)；另外，HUA 能夠?qū)δI小管間質(zhì)造成損傷，從而使腎小管重吸收功能下降，導(dǎo)致對(duì)尿液中的蛋白重吸收能力下降，蛋白分子從尿液中丟失造成低白蛋白血癥。此外，合并HUA 的IMN 患者中腎小管萎縮及腎小動(dòng)脈病變的比例較高，這可能是因?yàn)檠褐心蛩猁}濃度增高達(dá)到過飽和狀態(tài)，尿酸鹽結(jié)晶沉積于腎間質(zhì)和腎小管內(nèi)，進(jìn)而導(dǎo)致腎小管萎縮和腎間質(zhì)血管硬化。

本研究通過生存分析得出，IMN 患者合并HUA 時(shí)，其長(zhǎng)期臨床緩解率低于未合并HUA 的IMN 患者。這可能與HUA 患者較高的血尿酸水平導(dǎo)致機(jī)體腎小管間質(zhì)損傷、持續(xù)的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)相關(guān)，從而使合并HUA 的IMN 患者治療效果欠佳。此外，研究還發(fā)現(xiàn)合并HUA 的IMN 患者腎功能進(jìn)展較快，一方面可能是因?yàn)槟I小管間質(zhì)受損導(dǎo)致急性腎小管壞死，從而引起血肌酐升高；另一方面，血尿酸水平的升高可誘發(fā)氧化應(yīng)激及內(nèi)皮功能障礙，使腎小管血液循環(huán)不足、腎臟缺血而導(dǎo)致的腎衰竭。

綜上所述，合并HUA 的IMN 患者相比未合并HUA 的IMN 患者臨床緩解率較低，腎臟功能進(jìn)展較快，在臨床治療和隨訪過程中應(yīng)加強(qiáng)尿酸水平的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和降尿酸治療，有助于改善IMN患者的臨床預(yù)后。但本研究仍存在不足之處，由于本研究為單中心回顧性研究，樣本量相對(duì)較少，其結(jié)論需要大樣本前瞻性多中心臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。