仙人掌藥理作用研究進(jìn)展

張 蕾， 邢成國(guó)， 張萬(wàn)年， 余建強(qiáng)， 曲 卓

（寧夏醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，銀川 750004）

仙人掌，為仙人掌科植物仙人掌及綠仙人掌的根及莖，是一種生長(zhǎng)緩慢的多年生灌木，高度可達(dá)3～5 m，主要生長(zhǎng)在一些干旱地區(qū)，包括埃及、巴基斯坦、阿爾及利亞、伊朗、利比亞、墨西哥、西班牙等[1]。在中國(guó)，仙人掌分布于西南、華南及浙江、江西、福建等地；綠仙人掌分布于廣西、四川、貴州、云南等地。仙人掌具有易生長(zhǎng)、種植范圍廣且營(yíng)養(yǎng)價(jià)值豐富等優(yōu)良特點(diǎn)。近年來(lái)，其食用價(jià)值備受關(guān)注，藥用價(jià)值也逐漸被人們發(fā)現(xiàn)與研究。

1 仙人掌主要成分

仙人掌中的成分較為豐富，主要包括纖維、礦物質(zhì)、多種氨基酸、較多的脂肪、植物甾醇和微量元素等。此外，在仙人掌中還發(fā)現(xiàn)了許多不同的生物活性化合物，包括甜菜堿、半乳糖和阿拉伯糖的多糖成分、3-O-甲基去氧槲皮素、異鼠李素、槲皮素、β-谷甾醇、7-氧代谷甾醇、6-β-羥基菜甾醇、杜仲酸等[2]。

2 仙人掌藥理活性

2.1 降血糖和降血脂作用

仙人掌在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中作為一種治療高血糖的藥物有著悠久的歷史[3]，最早可追溯至1925年，有研究發(fā)現(xiàn)仙人掌果實(shí)水提物可降低血糖濃度[4]。將新鮮仙人掌水提物（o.humifusa fruit water extract，OHE）和仙人掌干粉給予鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠，發(fā)現(xiàn)二者對(duì)葡萄糖苷酶具有抑制作用，能夠降低血糖，改善2 型糖尿病的相關(guān)癥狀[5]。另外一項(xiàng)研究表明仙人掌能夠通過(guò)AMPK/p38MAPK 信號(hào)通路和GLUT4 從細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存囊泡到質(zhì)膜的轉(zhuǎn)位來(lái)改善肌肉細(xì)胞的葡萄糖耐受性/敏感性和葡萄糖攝取，從而調(diào)節(jié)血糖[6]。從仙人掌果實(shí)中分離得到的多糖（polysaccharides from opuntia dillenii Haw. fruits，ODFP）對(duì)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠同樣也具有調(diào)控作用，ODFP可顯著降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的攝食量、飲水量、尿量、器官重量和血糖水平，增加體質(zhì)量。ODFP 還能顯著提高鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠血清、肝、腎、胰組織中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）和過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）活性，降低血清、肝、腎、胰組織中丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，提示這種多糖具有降血糖以及抗氧化的作用[7]。用漿果仙人掌果汁代替飲水給予鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠，經(jīng)過(guò)4 周的治療，糖尿病動(dòng)物的病情有所改善，表現(xiàn)為循環(huán)血糖水平降低（高達(dá)50%）、三酰甘油下降（高達(dá)67%）、總膽固醇下降（高達(dá)35%），改善了腎功能，并有助于恢復(fù)腎臟中谷胱甘肽和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的正常水平[8]。仙人掌花提取物對(duì)果糖-四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病大鼠具有降血糖活性，并且對(duì)果糖-四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的腎臟和胰腺水平顯示出保護(hù)和修復(fù)潛力[9]。仙人掌多糖（polysaccharides extraction from opuntia stricta，POS）也可以有效緩解四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠和大鼠多食多飲、體質(zhì)量下降的癥狀，降低糖尿病模型小鼠和大鼠的血糖[10-11]。除降糖作用以外，從仙人掌中提取得到的甜菜堿還能夠改善糖尿病所致的腎臟纖維化。腎臟纖維化以及基質(zhì)堆積是糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）的主要特征，而從仙人掌中提取甜菜堿對(duì)高糖誘導(dǎo)的大鼠腎上皮細(xì)胞纖維化和基質(zhì)堆積有保護(hù)作用，其機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 通路來(lái)抑制腎間質(zhì)纖維化[12]。此外，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，米邦塔仙人掌的不同提取物對(duì)調(diào)控血糖以及降血脂有著不同的作用。降血糖方面，將正丁醇部分（500 mg·kg-1）、石油醚部分（200 mg·kg-1）、水提物（3000 mg·kg-1）及乙酸乙醋部分（220 mg·kg-1）、水部分（2700 mg·kg-1）采用灌胃給藥方式（1次/d，共給藥3 d）給予鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠后發(fā)現(xiàn)，石油醚提取物降血糖作用最強(qiáng)，正丁醇和乙酸乙醋部分次之，水提物和水部分作用最弱。降血脂方面，乙酸乙醋部分對(duì)蛋黃乳致小鼠急性高脂血癥具有防治作用，是降血脂活性部位[4]。POS 能降低自由基1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（1，1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH）和2，2-聯(lián)氮-二（3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸）二銨鹽［2，2'-azino-bis（3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid，ABTS）］誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡以及降低高脂誘導(dǎo)大鼠的低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、總膽固醇和三酰甘油水平，從而有助于減少心血管疾病的發(fā)生，此外，POS 可能還具有修復(fù)高膽固醇血癥時(shí)脂肪浸潤(rùn)對(duì)肝、心、腎損害的作用[13]。腹腔注射高劑量的POS［0.4 g·（kg·d）-1］可以逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化模型大鼠血漿高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）的低水平狀態(tài)，并且可以明顯抑制模型大鼠的體質(zhì)量增長(zhǎng)，即抑制了模型大鼠肥胖的發(fā)生。說(shuō)明POS 可以通過(guò)提高HDL 發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[14]。這些研究提示仙人掌對(duì)代謝類(lèi)疾病有一定的治療作用，可以調(diào)節(jié)血糖血脂以及改善糖尿病、高血脂帶來(lái)的機(jī)體損傷。

2.2 胃腸道保護(hù)作用

仙人掌對(duì)胃腸道黏膜具有保護(hù)作用，能夠修復(fù)胃腸道黏膜的損傷。仙人掌種子油能夠有效抑制乙醇所導(dǎo)致的胃潰瘍、加速胃潰瘍的愈合[15]。乙醇導(dǎo)致胃潰瘍發(fā)生的原因是乙醇能使胃黏膜出現(xiàn)異常強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激狀態(tài)，活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生增加，線(xiàn)粒體膜電位降低，從而導(dǎo)致線(xiàn)粒體電子鏈轉(zhuǎn)移受到干擾，氧自由基產(chǎn)生過(guò)量[16]。而仙人掌種子油對(duì)自由基DPPH和ABTS 具有較高的清除活性，能夠抑制自由基生成，可提供非酶類(lèi)抗氧化劑，從而刺激細(xì)胞防御氧化應(yīng)激的機(jī)制[15]。梨果仙人掌（仙人掌科，仙人掌屬）果皮提取物對(duì)大鼠放射性結(jié)腸炎也有預(yù)防作用。初步機(jī)制研究表明，梨果仙人掌果皮通過(guò)抗氧化以及抗炎發(fā)揮作用。輻射所導(dǎo)致的結(jié)腸損傷分子機(jī)制主要表現(xiàn)：MDA、一氧化氮（nitric oxide，NO）、髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、細(xì)胞間黏附分子-1（cell adhesion molecule-1，CAM-1）、環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和核因子κB（nuclear factor- κB，NFκB）含量升高，組織病理學(xué)檢查顯示SOD 和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）含量降低，而梨果仙人掌提取物可降低相關(guān)因子的表達(dá)，作用機(jī)制可能與其抗氧化特性有關(guān)[17]。仙人掌鮮果汁能顯著減輕醋酸誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎模型的結(jié)腸損害、臨床活動(dòng)評(píng)分和濕重，并進(jìn)一步使過(guò)氧化物酶（peroxidase，POD）、MDA 和血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LD）水平降低，使結(jié)腸還原型谷胱甘肽水平升高[18]。這些研究提示仙人掌對(duì)胃腸道具有保護(hù)作用，其主要通過(guò)抗炎和抗氧化途徑發(fā)揮保護(hù)作用。

2.3 抗腫瘤作用

從仙人掌中提取的異鼠李素-3-O-葡萄糖基-戊糖苷（isorhamnetin-3-O-glucosyl-pentoside，IGP）能夠誘導(dǎo)人轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌細(xì)胞（HT-29）凋亡。通過(guò)評(píng)估磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine，PS）暴露、細(xì)胞膜破裂、染色質(zhì)凝聚、細(xì)胞周期改變、線(xiàn)粒體損傷、ROS 產(chǎn)生以及caspase 對(duì)細(xì)胞死亡的依賴(lài)性，發(fā)現(xiàn)IGP 通過(guò)PS 暴露（48%）、膜通透性（30%）和核固縮（54%）誘導(dǎo)HT-29 細(xì)胞死亡，使細(xì)胞周期阻滯于G2/M 期；除此之外，經(jīng)IGP 處理后，Bax/Bcl-2 比值升高，線(xiàn)粒體膜電位丟失（63%），證實(shí)IGP 能夠通過(guò)caspase 依賴(lài)的線(xiàn)粒體損傷誘導(dǎo)HT-29 結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡[19]。仙人掌莖提取物在體外可以抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞（SW480）和人乳腺癌細(xì)胞（MCF7）細(xì)胞株的COX-2，使Bax/Bcl-2 比值升高，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[20]。仙人掌中的吲哚青素體外能有效抑制高轉(zhuǎn)移、高侵襲性人惡性黑色素瘤細(xì)胞（A375）的增殖，表現(xiàn)為抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、降低細(xì)胞侵襲力；當(dāng)給小鼠口服時(shí)，吲哚青素降低了腫瘤的發(fā)展，相關(guān)研究證實(shí)其抑制增殖作用的分子機(jī)制是抑制NF-κB 途徑，表明吲哚青素能夠在體外抑制人黑色素瘤細(xì)胞的增殖，并在體內(nèi)抑制腫瘤的發(fā)展[21]。

2.4 神經(jīng)保護(hù)作用

ROS 引發(fā)的過(guò)度氧化應(yīng)激與衰老、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥）有關(guān)，而仙人掌的抗氧化活性能夠產(chǎn)生保護(hù)作用。仙人掌提取物能通過(guò)誘導(dǎo)POD 抗氧化活性和抑制激活的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生NO 而具有神經(jīng)保護(hù)作用[22]。仙人掌莖提取物也能夠通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶來(lái)逆轉(zhuǎn)低膽堿能狀態(tài)，改善了東莨菪堿誘導(dǎo)的小鼠的膽堿能功能障礙，從而改善了小鼠的認(rèn)知障礙，其主要作用機(jī)制為仙人掌提取物抑制乙酰膽堿酯酶以及激活ERK-CREBBDNF 信號(hào)通路[23]。POS（0.2、1、2 mg·L-1）預(yù)處理均能在體外減少缺氧/缺糖誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡和壞死，抑制LD 漏出，促進(jìn)SOD和谷胱甘肽（glutathione，GSH）的生成并且能夠抑制缺氧/缺糖誘導(dǎo)的大鼠海馬神經(jīng)元鈣離子濃度超載以及NO 水平升高，減少細(xì)胞損傷[24-25]。

2.5 器官保護(hù)作用

OHE 按100 mg·kg-1體質(zhì)量灌胃給藥，連續(xù)60 d 能夠保護(hù)碳酸鋰（25 mg·kg-1體質(zhì)量，2 次/d，連續(xù)30 d）對(duì)雄性Wistar 大鼠造成的腎臟損傷。當(dāng)大鼠服用碳酸鋰時(shí)可導(dǎo)致血清肌酐、尿酸和尿素水平升高，導(dǎo)致腎臟和心臟組織的損傷，損傷的發(fā)生還與SOD、CAT 和GPX 活性的降低和MDA 水平的升高有關(guān)，而OHE 能夠維持抗氧化狀態(tài)，降低血清肌酐、尿酸和尿素水平，提高SOD、CAT 和GPX 活性以及下調(diào)MDA 水平，并在組織病理學(xué)水平改善器官的損傷，提示OHE具有腎保護(hù)作用，其保護(hù)作用機(jī)制可能是通過(guò)上調(diào)抗氧化酶和抑制MDA 發(fā)揮保護(hù)作用[26]。從仙人掌中提取的木脂素在體外對(duì)大鼠的原代肝細(xì)胞以及人肝細(xì)胞均具有一定的保護(hù)作用，木脂素的抗氧化和保肝作用機(jī)制部分是通過(guò)血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）的表達(dá)介導(dǎo)的，與其抗氧化特性相關(guān)[27]。仙人掌對(duì)撲熱息痛造成的肝臟損傷也具有保護(hù)作用。雄性Wistar 大鼠在腹腔注射撲熱息痛（500 mg·kg-1）前預(yù)防性給予仙人掌提取物［800 mg·（kg·d-1）］，體外培養(yǎng)的大鼠肝細(xì)胞暴露于20 mmol·L-1的乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）中，用LD 漏出量評(píng)價(jià)肝細(xì)胞的壞死程度，結(jié)果表明仙人掌提取物均能顯著降低撲熱息痛誘導(dǎo)的肝損傷標(biāo)記物天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP），改善肝組織，逆轉(zhuǎn)引起的肝臟谷胱甘肽和糖原儲(chǔ)備的耗竭；在培養(yǎng)的肝細(xì)胞中，仙人掌提取物無(wú)論在預(yù)防還是治療方面都能減少LD 的泄漏和細(xì)胞壞死，提示仙人掌能夠保護(hù)毒性物質(zhì)對(duì)心、肝、腎等造成的損傷[28]。

2.6 其他

研究發(fā)現(xiàn)從仙人掌中分離出的木質(zhì)素在實(shí)驗(yàn)濃度（12.5、6、3 μg·mL-1）下對(duì)動(dòng)物細(xì)胞均無(wú)細(xì)胞毒性，可通過(guò)激活細(xì)胞增殖、產(chǎn)生細(xì)胞因子和釋放NO 來(lái)促進(jìn)小鼠脾細(xì)胞的免疫刺激[29]。

OHE 和乙醇提取物給予乙二醇誘導(dǎo)的大鼠腎結(jié)石模型20 d 后發(fā)現(xiàn)，大鼠體內(nèi)SOD 活性明顯升高，MDA 降低，草酸鈣（calcium oxalate，CaOx）沉積明顯減少。特別是高劑量（100 mg·kg-1）的仙人掌乙醇提取物能使模型大鼠體內(nèi)的CaOx 沉積明顯減少，提示仙人掌提取物可減輕氧化應(yīng)激，恢復(fù)大鼠腎臟抗氧化酶活性，減少CaOx 晶體沉積，對(duì)腎結(jié)石具有預(yù)防作用[30]。

OHE 能夠抑制紫外（solar ultraviolet，SUV）輻射誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶-1（matrix metalloproteinase-1，MMP-1）的表達(dá)，在人真皮成纖維細(xì)胞中證實(shí)了OHE 通過(guò)抑制ROS 的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1（AP-1）的組成部分c-Jun 的磷酸化來(lái)減少SUV 誘導(dǎo)的MMP-1 的表達(dá)。OHE 還可恢復(fù)SUV 抑制的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1，TIMP-1）和Ⅰ型膠原的產(chǎn)生，OHE 通過(guò)抑制ROS觸發(fā)的通路，對(duì)SUV 誘導(dǎo)的皮膚損傷具有預(yù)防作用。同時(shí)，OHE 對(duì)中波紫外線(xiàn)（ultraviolet radiation b，UVB）誘導(dǎo)透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）的生成也具有調(diào)節(jié)作用，OHE（100 μg·mL-1）可使HA 合成酶（HA synthases：HAS1，HAS2，HAS3）mRNA 水平增加，進(jìn)一步證實(shí)OHE 對(duì)UVB 誘導(dǎo)的光損傷有保護(hù)作用[31-32]。

仙人掌提取物具有較好的鎮(zhèn)痛及抗炎作用。仙人掌提取物（100 mg·kg-1）能夠明顯抑制醋酸致小鼠扭體反應(yīng)（72.03%）和減輕角叉菜膠致小鼠水腫實(shí)驗(yàn)（70.11%），并且其鎮(zhèn)痛與抗炎作用要優(yōu)于賴(lài)氨酸-阿司匹林[33]。

口服梨果仙人掌提取物（250 mg·kg-1）可誘導(dǎo)去卵巢大鼠肝臟CYP2B1、CYP3A1 和UGT2B1的表達(dá)，梨果仙人掌提取物和仙人掌的幾種黃酮醇均能誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞HepG2 的CYP2B6 和CYP3A4 基因的轉(zhuǎn)錄活性，其中梨果仙人掌提取物對(duì)大鼠和人肝微粒體細(xì)胞色素P450（CYPS）或尿苷二磷酸（UDP）-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTs）無(wú)抑制作用，而黃酮醇處理則抑制CYP1A2和CYP3A1/3A4 的活性。當(dāng)特定CYPS 或UGTs 的底物或抑制劑藥物與含有梨果仙人掌的產(chǎn)品一起服用時(shí)，藥物與梨果仙人掌的相互作用可能發(fā)生[34]。

米邦塔仙人掌果膠能較好地緩解慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）小鼠模型的行為絕望癥狀，改善小鼠的空間記憶能力及學(xué)習(xí)能力[35]。

3 總結(jié)

仙人掌適應(yīng)多種環(huán)境，產(chǎn)量大，是一種具有較高利用價(jià)值的植物，對(duì)多種疾病表現(xiàn)出了適應(yīng)性，適合于藥用研究。在藥理作用方面，仙人掌通過(guò)抗氧化及抗炎發(fā)揮降血糖、降脂、胃腸道保護(hù)、抗腫瘤以及神經(jīng)保護(hù)等作用。此外，仙人掌毒性較低并且具有增強(qiáng)免疫的活性。但目前并無(wú)仙人掌相關(guān)制劑產(chǎn)品批準(zhǔn)上市，其主要原因是仙人掌的相關(guān)成分以及藥物作用機(jī)制方面的作用研究都較為基礎(chǔ)。因此，仙人掌在藥理作用及藥用價(jià)值方面還需要進(jìn)行更多的研究，以獲得更多有價(jià)值的藥用成分，以促進(jìn)仙人掌產(chǎn)業(yè)作為未來(lái)的藥物發(fā)展。