系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者貧血和疾病活動(dòng)及腎臟損害的關(guān)系

李鎛江 肖友文 董建華 何玲 潘紅霞 方梅榮

樂山市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，614000

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種病程遷延反復(fù)的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。因此，準(zhǔn)確及時(shí)的病情評(píng)估對(duì)于SLE患者至關(guān)重要。目前在臨床工作中，SLE疾病活動(dòng)度評(píng)分(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)被廣泛應(yīng)用于患者的病情評(píng)估，該評(píng)估體系包含了蛋白尿、補(bǔ)體、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)中的白細(xì)胞和血小板等多項(xiàng)內(nèi)容，但未納入血紅蛋白(hemoglobin，Hb)。憑借Hb水平可評(píng)估機(jī)體是否存在貧血。有研究顯示，貧血和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、白塞氏病、炎癥性腸病等自身免疫性疾病的疾病活動(dòng)有關(guān)[1-3]。然而，貧血是否和SLE的疾病活動(dòng)也存在相關(guān)性，是否可成為疾病活動(dòng)及腎臟損害的預(yù)測(cè)指標(biāo)，目前仍不清楚。因此，本研究對(duì)樂山市人民醫(yī)院187例SLE患者進(jìn)行回顧性分析，調(diào)查SLE患者貧血的發(fā)生率，探討貧血和疾病活動(dòng)及腎臟損害的關(guān)系。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇2016年9月至2019年10月樂山市人民醫(yī)院收治的187例SLE患者作為SLE組，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2012年SLE國際臨床協(xié)作組的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他自身免疫性疾病、感染性疾病者；(2)合并消化道出血者；(3)合并血液系統(tǒng)疾病或過去4個(gè)月內(nèi)進(jìn)行輸血治療者。另選取同時(shí)期樂山市人民醫(yī)院體檢中心的187名健康體檢者為健康對(duì)照組。本研究符合《赫爾辛基宣言》。

二、方法

1.研究分組 根據(jù)SLE組患者Hb水平及貧血嚴(yán)重程度，將其分為SLE輕度貧血組(44例)、SLE中重度貧血組(54例)和SLE無貧血組(89例)。貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)：女性Hb<110 g/L、男性Hb<120 g/L診斷為貧血。貧血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：(1)女性90 g/L

根據(jù)SLE組貧血患者的腎功能狀態(tài)，分為SLE腎功能不全并貧血亞組(36例)、SLE腎功能正常并貧血亞組(62例)。

2.觀察指標(biāo) 收集所有患者的臨床指標(biāo)，包括Hb、補(bǔ)體C3(本院正常參考值0.79～1.52 g/L)、補(bǔ)體C4(本院正常參考值0.16～0.38 g/L)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)(本院正常參考值<8 mg/L)、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、抗ds-DNA抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗核小體抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗組蛋白抗體、24 h尿蛋白定量、SLEDAI評(píng)分。

3.疾病活動(dòng)定義 SLEDAI≥10分為疾病活動(dòng)、≤9分為疾病穩(wěn)定。187例SLE患者中，疾病活動(dòng)84例，疾病穩(wěn)定103例。

4.腎臟損害定義 24 h尿蛋白定量持續(xù)>500 mg，或隨機(jī)尿檢查尿蛋白(+++)，或細(xì)胞管型(可為血紅蛋白管型、紅細(xì)胞管型、顆粒管型或混合管型)，或腎穿刺活檢診斷為狼瘡腎炎。187例SLE患者中，有腎臟損害89例，無腎臟損害98例。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以Mean±SD表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，3組間比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)，3組間比較采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較采用Dunn's多重檢驗(yàn)。采用Spearman秩相關(guān)分析評(píng)估Hb和臨床指標(biāo)的相關(guān)性。采用多因素Logistic回歸分析SLE患者發(fā)生疾病活動(dòng)、腎臟損害的危險(xiǎn)因素。采用受試者工作特征(receiver operating characteristics，ROC)曲線評(píng)價(jià)Hb對(duì)SLE疾病活動(dòng)及腎臟損害的預(yù)測(cè)價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、SLE組和健康對(duì)照組一般情況比較

SLE組的Hb水平顯著低于健康對(duì)照組(P<0.05)；SLE組的貧血發(fā)生率顯著高于健康對(duì)照組(P<0.05)；其中SLE組輕度貧血的發(fā)生率為23.53%(44/187)、中重度貧血的發(fā)生率為28.88%(54/187)；SLE組和健康對(duì)照組間的年齡分布、性別比例均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表1)

表1 SLE組和健康對(duì)照組一般情況比較

二、SLE無貧血組、輕度貧血組和中重度貧血組患者臨床指標(biāo)的比較

補(bǔ)體C3、CRP、SLEDAI、24 h尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、腎臟損害發(fā)生率、抗核小體抗體陽性率在3組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步行多重比較，中重度貧血組補(bǔ)體C3顯著低于無貧血組(P<0.05)，而CRP、血尿酸、抗核小體抗體陽性率均顯著高于無貧血組(P<0.05)，SLEDAI、24 h尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐、腎臟損害發(fā)生率均顯著高于輕度貧血組和無貧血組(P<0.05)；輕度貧血組SLEDAI、血尿酸均顯著高于無貧血組(P<0.05)。(表2)

表2 SLE無貧血組、輕度貧血組和中重度貧血組臨床指標(biāo)比較

三、SLE腎功能不全并貧血亞組和腎功能正常并貧血亞組患者臨床指標(biāo)的比較

腎功能不全并貧血亞組Hb顯著低于腎功能正常并貧血亞組(P<0.05)，而SLEDAI、24 h尿蛋白定量、血尿酸均顯著高于腎功能正常并貧血亞組(P<0.05)。(表3)

表3 SLE腎功能不全并貧血亞組和腎功能正常并貧血亞組臨床指標(biāo)比較

四、Hb和臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示Hb和補(bǔ)體C3(r=0.391，P<0.01)、補(bǔ)體C4(r=0.175，P<0.05)呈正相關(guān)，和CRP(r=-0.343，P<0.01)、24 h尿蛋白定量(r=-0.418，P<0.01)、血尿素氮(r=-0.400，P<0.01)、血肌酐(r=-0.314，P<0.01)、血尿酸(r=-0.287，P<0.01)、SLEDAI(r=-0.508，P<0.01)呈負(fù)相關(guān)，與其他指標(biāo)無明顯相關(guān)性。

五、SLE疾病活動(dòng)、腎臟損害的危險(xiǎn)因素分析

以SLE疾病活動(dòng)情況為因變量(賦值疾病穩(wěn)定=0、疾病活動(dòng)=1)，Hb、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、CRP、抗ds-DNA抗體、腎臟損害為自變量，納入Logistic回歸方程。結(jié)果顯示，貧血、補(bǔ)體C3降低、補(bǔ)體C4降低、抗ds-DNA抗體陽性、有腎臟損害為疾病活動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。(表4、5)

表4 Logistic回歸分析賦值表

以是否有腎臟損害為因變量，以Hb、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、CRP、抗ds-DNA抗體為自變量納入Logistic回歸方程，賦值情況同上。結(jié)果顯示，貧血、補(bǔ)體C3降低為腎臟損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。(表6)

表5 影響SLE疾病活動(dòng)的多因素Logistic回歸分析

表6 影響SLE腎臟損害的多因素Logistic回歸分析

六、Hb預(yù)測(cè)疾病活動(dòng)、腎臟損害的ROC曲線

繪制Hb預(yù)測(cè)疾病活動(dòng)的ROC曲線，結(jié)果顯示Hb預(yù)測(cè)疾病活動(dòng)的曲線下面積(area under curve，AUC)為0.768，約登指數(shù)最大處Hb的界值為106.5 g/L，此值作為預(yù)測(cè)SLE患者疾病活動(dòng)的敏感度為72.62%，特異性為71.85%。(圖1)

圖1 Hb預(yù)測(cè)SLE患者疾病活動(dòng)的ROC曲線圖

繪制Hb預(yù)測(cè)SLE患者腎臟損害的ROC曲線，結(jié)果顯示Hb預(yù)測(cè)腎臟損害的AUC為0.716，約登指數(shù)最大處Hb的界值為102.5 g/L，此值作為預(yù)測(cè)SLE患者腎臟損害的敏感度為74.75%，特異性為64.77%。(圖2)

圖2 Hb預(yù)測(cè)SLE患者腎臟損害的ROC曲線圖

討 論

貧血是SLE最常見的臨床表現(xiàn)之一，主要由慢性病所致貧血、缺鐵性貧血、自身免疫性溶血性貧血、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血、微血管性溶血性貧血等病因所致，其貧血機(jī)制和鐵穩(wěn)態(tài)改變、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)活性不足、多種藥物應(yīng)用、CD55和CD59表達(dá)缺失、抗EPO抗體陽性等密切相關(guān)[5]。Li等[6]對(duì)梅州地區(qū)552例SLE患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示有63.8%的患者出現(xiàn)了貧血。Adwan[7]對(duì)沙特阿拉伯、約旦、科威特、突尼斯等11個(gè)國家的22篇文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行匯總分析后發(fā)現(xiàn)，SLE患者的貧血發(fā)生率為55.6%。與本研究SLE患者貧血發(fā)生率類似。

最近的一項(xiàng)研究認(rèn)為貧血可能是炎癥反應(yīng)的一種表現(xiàn)形式[8]。Voulgarelis[9]以歐洲共識(shí)狼瘡活動(dòng)性評(píng)分(european consensus assessment of lupus activity，ECLAM)評(píng)估疾病活動(dòng)，對(duì)345例SLE患者進(jìn)行貧血相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，ECLAM每增加1分，Hb水平下降1.4 g/L，認(rèn)為貧血程度和疾病活動(dòng)有關(guān)。Yu等[10]在一項(xiàng)對(duì)212例SLE患者和201例健康對(duì)照者的研究中報(bào)道，SLE患者的Hb水平不僅顯著降低，而且和紅細(xì)胞沉降率、CRP、SLEDAI呈負(fù)相關(guān)，和補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4呈正相關(guān)，認(rèn)為Hb和炎癥狀態(tài)及疾病活動(dòng)存在一定關(guān)聯(lián)。本研究顯示，與健康對(duì)照組相比，SLE患者的Hb水平顯著降低，貧血的發(fā)生率顯著升高。為了探討貧血和SLE疾病活動(dòng)之間的關(guān)聯(lián)，本研究評(píng)估了SLE患者Hb水平和SLEDAI、CRP、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、自身抗體之間的關(guān)系，結(jié)果顯示相對(duì)于SLE無貧血組，SLE輕度貧血組的SLEDAI顯著升高，中重度貧血組的補(bǔ)體C3顯著降低以及CRP、SLEDAI顯著升高，并且SLEDAI在輕度、中重度貧血組間仍然存在顯著差異，表明不同程度的貧血可能和更高的疾病活動(dòng)有關(guān)。Spearman秩相關(guān)分析顯示Hb水平和補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4呈正相關(guān)，和CRP、SLEDAI呈負(fù)相關(guān)，多因素Logistic回歸分析也顯示貧血是發(fā)生疾病活動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以及進(jìn)一步行ROC曲線顯示Hb預(yù)測(cè)疾病活動(dòng)的AUC為0.768，當(dāng)最佳臨界值為106.5 g/L時(shí)，其敏感度和特異性分別為72.62%、71.85%，因此推測(cè)Hb可能是預(yù)測(cè)SLE患者疾病活動(dòng)和評(píng)估炎癥反應(yīng)的有效標(biāo)志物。

腎臟損害是SLE患者常見的并發(fā)癥。中國研究顯示，約47.4%的SLE患者可出現(xiàn)腎臟損害[11]，并且腎臟損害是SLE患者死亡的危險(xiǎn)因素[12]。Burling等[13]對(duì)170例SLE患者進(jìn)行回顧性研究后發(fā)現(xiàn)，貧血是SLE患者腎臟損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。En-Nasri等[14]對(duì)105例SLE患者進(jìn)行多中心回顧性分析后得出貧血和腎臟損害的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)這一研究結(jié)果。Satirapoj等[15]納入了244例經(jīng)腎穿刺活檢證實(shí)的狼瘡腎炎患者，結(jié)果顯示Hb下降和腎組織的高活動(dòng)指數(shù)和慢性指數(shù)均密切相關(guān)，在病理學(xué)層面說明了貧血和腎臟損害存在關(guān)聯(lián)。Bertoli等[16]以紅細(xì)胞比容界定貧血，采用修訂的系統(tǒng)性狼瘡活動(dòng)性測(cè)定評(píng)估613例SLE患者的疾病活動(dòng)度，發(fā)現(xiàn)不同程度的貧血可用于監(jiān)測(cè)患者的疾病活動(dòng)及預(yù)測(cè)腎臟等器官損害。雖然采用的貧血界定指標(biāo)和疾病活動(dòng)的評(píng)估體系與本研究不同，但本研究在SLE無貧血組、輕度貧血組、中重度貧血組之間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)腎臟損害發(fā)生率、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、24 h尿蛋白定量的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同樣表明貧血可能反映了腎臟損害及其損害的程度。多因素Logistic回歸分析顯示貧血是腎臟損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以及ROC曲線顯示Hb預(yù)測(cè)腎臟損害的AUC為0.716，當(dāng)最佳臨界值為102.5 g/L時(shí)，其敏感度和特異性分別為74.75%、64.77%，更說明貧血可能在預(yù)測(cè)SLE患者腎臟損害方面具有一定價(jià)值。腎功能不全時(shí)，由于EPO不足、紅細(xì)胞生成受損等原因可導(dǎo)致腎性貧血，屬于慢性病所致貧血。本研究發(fā)現(xiàn)腎功能不全并貧血亞組的Hb水平顯著低于腎功能正常并貧血亞組，這可能和腎性貧血有關(guān)，表明Hb在一定程度上反映了腎功能狀態(tài)，提示當(dāng)SLE患者貧血加重時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能，警惕是否并發(fā)腎功能不全。

本研究存在以下局限性，首先本研究納入的男性SLE患者數(shù)量遠(yuǎn)低于女性患者，因此結(jié)論可能不適合男性患者；第二，沒有評(píng)估貧血的其他確切病因，僅在整體層面和腎性貧血層面探討了貧血和SLE疾病活動(dòng)、腎臟損害的關(guān)系；第三，沒有探討貧血和肺臟、神經(jīng)系統(tǒng)等其他器官系統(tǒng)損害是否也存在關(guān)聯(lián)；第四，本研究為單中心研究，納入的病例數(shù)量有限，需進(jìn)行多中心研究對(duì)結(jié)果行進(jìn)一步的驗(yàn)證。

綜上所述，本研究顯示貧血和相關(guān)臨床指標(biāo)之間存在良好的相關(guān)性，表明Hb可能是評(píng)估SLE患者疾病活動(dòng)、腎臟損害的潛在炎癥標(biāo)志物。而且，不同程度的貧血可能反映了SLE患者疾病活動(dòng)程度和腎臟損害程度的不同。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突