豫瓊兩地原發(fā)性腎小球疾病病理類(lèi)型的變遷對(duì)比及臨床分析

尚瑞華 朱永俊 林子艷 馬東紅 馬媛媛 姬萌 侯玉龍 郭明好

1新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，衛(wèi)輝 453100；2海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，?？?570102

腎臟病是現(xiàn)代最常見(jiàn)的健康殺手之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球腎臟疾病患者已經(jīng)超過(guò)8.5億[1]，中國(guó)現(xiàn)有1.3億慢性腎臟病患者[2]。其中原發(fā)性腎小球腎炎(primary glomerular nephritis，PGN)為導(dǎo)致終末期腎病的最主要原因[3]。有研究表明，社會(huì)環(huán)境[4-5]、公共衛(wèi)生條件[6]、社會(huì)經(jīng)濟(jì)[7]、種族、基因[8-9]、生活方式等因素均可能對(duì)腎臟疾病的發(fā)病產(chǎn)生影響。不同國(guó)家及地區(qū)PGN的病理類(lèi)型構(gòu)成存在一定的差異，考慮上述因素可能是造成各地疾病譜不同的原因。本研究對(duì)豫北及海南地區(qū)兩個(gè)環(huán)境、生活習(xí)慣及民族構(gòu)成不同的區(qū)域進(jìn)行對(duì)比，對(duì)PGN患者病例資料進(jìn)行分析，探討兩地于2008年至2019年近12年間PGN病理類(lèi)型疾病譜的構(gòu)成及變遷趨勢(shì)。從而為兩地的PGN疾病譜流行病學(xué)研究及臨床診斷給予一定的參考及數(shù)據(jù)支持。

PGN的流行程度因地域而異。中國(guó)許多研究表明IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是最主要的PGN，占比約37.0%～54.5%[10]，日本[11]、韓國(guó)[12]和新加坡[13]的研究也有類(lèi)似報(bào)道。中國(guó)近期的研究表明，膜性腎病(membranous nephropathy，MN)已經(jīng)成為PGN最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，且發(fā)病呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢(shì)[5,14-15]，這一現(xiàn)象同樣見(jiàn)于伊朗[16]等國(guó)家。在印度則以微小病變(minimal change disease，MCD)和局灶節(jié)段性腎小球硬化最常見(jiàn)[17]。而美國(guó)[18]、巴西[19]以及南非[20]以局灶節(jié)段性腎小球硬化最為常見(jiàn)。我院之前關(guān)于腎病疾病譜的分析表明系膜增生性腎小球腎炎(mesangial proliferative glomerulonephritis，MsPGN)為PGN最主要的病理類(lèi)型[21]?，F(xiàn)就兩家不同地區(qū)的醫(yī)院近12年的腎活檢患者資料進(jìn)行分析。

資料與方法

一、臨床資料

選取在2008年1月至2019年12月于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院及海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)臨床及腎活檢診斷為原發(fā)性腎小球疾病；患者為本地居民或外來(lái)定居至少5年。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性腎小球疾病、腎間質(zhì)疾病、腎小管疾??；(2)進(jìn)行重復(fù)腎活檢的患者；(3)腎活檢取材不佳的患者(光鏡下腎組織標(biāo)本<10個(gè)腎小球)。

二、方法

1.基本資料 分別收集新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院3825例及海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院160例患者的性別、年齡、臨床表現(xiàn)、病理診斷。

2.病理分類(lèi) 參照第3版《腎臟病理學(xué)》中腎臟病理診斷標(biāo)準(zhǔn)中的原發(fā)腎小球疾病組織學(xué)分型[22]和2001年腎組織病理診斷標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)意見(jiàn)[39]，具體分為以下類(lèi)型：IgAN、MN、MsPGN、MCD、局灶節(jié)段性腎小球硬化、毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎炎(endocapillary proliferative glomerulonephritis，EnPGN)、膜增生性腎小球腎炎(membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN)、新月體性腎小球腎炎(crescentic glomerulonephritis，CreGN)、其他(對(duì)于光鏡下所見(jiàn)增生硬化性或局灶增生性腎小球腎炎等病理變化，結(jié)合其他病理檢查及臨床特征但仍不能做出疾病診斷者，歸類(lèi)為其他)。

3.臨床表現(xiàn) (1)腎病綜合征：蛋白尿>3.5 g/d，血清白蛋白<30 g/L，伴或不伴水腫、有高脂血癥。(2)腎炎綜合征：有血尿，蛋白尿，高血壓，水腫等表現(xiàn)，可伴腎功能異常。包括急性腎炎綜合征和慢性腎炎綜合征。(3)腎功能不全包括慢性腎功能衰竭：eGFR<90 mL ·min-1·(1.73m2)-1時(shí)間>3個(gè)月，伴或不伴腎損傷。急性腎功能衰竭：估算腎小球?yàn)V過(guò)率突然(幾小時(shí)至幾周)下降并出現(xiàn)腎單位的缺失及腎功能損害。根據(jù)中國(guó)慢性腎臟病患者資料改良的MDRD公式[23]計(jì)算：eGFR[mL·min-1·(1.73 m2)-1]=175×(Scr)-1.234×(年齡)-0.179× 性別(男性=1，女性=0.79)。(4)隱匿性腎小球腎炎：以單純性(肉眼)血尿和(或)蛋白尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)，無(wú)其他臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查異常。

4.病理檢查 腎穿刺活檢標(biāo)本均進(jìn)行光鏡(HE、PAS、PASM、Masson)及免疫熒光檢查，部分標(biāo)本根據(jù)情況進(jìn)行電鏡、HBsAg、剛果紅色檢查。

5.分組 根據(jù)腎活檢的年份分三組：2008年至2011年、2012年至2015年、2016年至2019年。根據(jù)年齡分為四組：年齡≤18歲為少年組、18<年齡≤40歲為青年組、40<年齡≤60歲為中年組、年齡>60歲為老年組。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件及R語(yǔ)言4.0.2版本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用例(%)表示，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用廣義相加線性模型，對(duì)兩家醫(yī)院各病理類(lèi)型構(gòu)成比及變化趨勢(shì)進(jìn)行對(duì)比分析。

結(jié) 果

一、兩地區(qū)患者的基本資料及臨床表現(xiàn)

豫北地區(qū)3825例PGN患者中，男2105例(55.0%)，女1720例(45.0%)，男女比約1.22∶1；海南地區(qū)160例PGN患者中，男89例(55.6%)，女71例(44.4%)，男女比約1.25∶1；兩地區(qū)均以男性患者最為多見(jiàn)，豫北地區(qū)的三個(gè)時(shí)間段男女比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；海南地區(qū)的三個(gè)時(shí)間段男女比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩地區(qū)患者年齡分別為(39.5±16.9)歲及(33.8±12.1)歲，患者均多見(jiàn)于青年組，其次為中年組，豫北地區(qū)的三個(gè)時(shí)間段中各個(gè)年齡組之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而海南地區(qū)三個(gè)時(shí)間段中各個(gè)年齡組之間的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。豫北地區(qū)患者以腎病綜合征為最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，海南地區(qū)患者以腎炎綜合征為最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，兩地均以隱匿性腎小球腎炎最為少見(jiàn)。豫北地區(qū)三組時(shí)間段除外隱匿性腎小球腎炎的其他三種臨床表現(xiàn)的對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表1)

表1 兩地患者的基本資料及臨床表現(xiàn)[例(%)]

豫北地區(qū)男、女患者均以青年組最多，不同年齡段中男女的對(duì)比，除老年組外其他三組間均以男性多見(jiàn)(P<0.05)。海南地區(qū)男、女患者也均以青年組最多，中年組次之，老年組最為少見(jiàn)，該地區(qū)在不同年齡段中男女的對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(圖1)

注：兩地區(qū)在四個(gè)年齡分組中男女對(duì)比，縱坐標(biāo)為男、女總數(shù)分別在不同年齡組中所占的百分比。圖1 兩地區(qū)不同年齡分組條件下男女之間的占比

二、以年齡結(jié)構(gòu)分層兩地區(qū)四種常見(jiàn)病理類(lèi)型與臨床表現(xiàn)的關(guān)系

豫北地區(qū)患者以MN最為常見(jiàn)，所有疾病類(lèi)型的患者均以男性多見(jiàn)；≤40歲的患者均以IgAN最為多見(jiàn)，>40歲的患者均以MN最為多見(jiàn)；腎病綜合征以MN、MCD為主要病理類(lèi)型，其中MN較為常見(jiàn)，MCD表現(xiàn)為腎病綜合征的患者多見(jiàn)于≤18歲的人群中，MN多見(jiàn)于≥18歲的人群；18～40歲患者中以IgAN最為常見(jiàn)，且腎炎綜合征、隱匿性腎小球腎炎均以IgAN為主要的病理類(lèi)型；MsPGN多見(jiàn)于青年組，以腎病綜合征為主要臨床表現(xiàn)。海南地區(qū)以IgAN最為常見(jiàn)，以男性多見(jiàn)；少年組及青年組均以IgAN最為多見(jiàn)；MCD多見(jiàn)于≤18歲的少年組，MN、MsPGN均多見(jiàn)于青年組，三者均以腎病綜合征為主要臨床表現(xiàn)。腎炎綜合征以IgAN為最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，海南和豫北地區(qū)分別占比(43/62，69.4%；592/1264，46.8%)，腎病綜合征以MN最為常見(jiàn)，海南和豫北地區(qū)分別占比(16/52，30.8%；1111/1934，57.4%)。(表2)

表2 以年齡結(jié)構(gòu)分層兩地區(qū)四種常見(jiàn)病理類(lèi)型與臨床表現(xiàn)的關(guān)系[ 例(%)]

三、兩地區(qū)原發(fā)性腎小球疾病病理類(lèi)型的構(gòu)成比

豫北地區(qū)以MN最為常見(jiàn)，其次為IgAN及MCD。海南地區(qū)則以IgAN最為常見(jiàn)，MsPGN、MN次之。兩地區(qū)IgAN、MCD、MsPGN、局灶節(jié)段性腎小球硬化、CreGN的對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表3)

表3 兩地原發(fā)性腎小球腎炎的分布

四、兩地區(qū)原發(fā)性腎小球疾病病理類(lèi)型的變遷

兩地區(qū)的三組時(shí)間段內(nèi)PGN總體的腎活檢人數(shù)均呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)。三組時(shí)間段中，豫北地區(qū)MN構(gòu)成比由7.9%上升至53.2%，第一至第二時(shí)間段內(nèi)上升趨勢(shì)較大；IgAN構(gòu)成比由31.3%下降至23.9%，雖然占比呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但是發(fā)病人數(shù)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)；MsPGN構(gòu)成比由37.5%下降至4.4%。海南地區(qū)MN構(gòu)成比由9.5%上升至14.9%，MsPGN也呈現(xiàn)上升趨勢(shì)(14.3%～18.9%)，MCD由26.2%下降至6.8%。豫北地區(qū)三組時(shí)間段的原發(fā)性腎小球疾病之間的對(duì)比，除MPGN外其他病理類(lèi)型的對(duì)比均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。海南地區(qū)三組時(shí)間段中MCD對(duì)比差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表4、圖2)

表4 2008年至2019年兩地區(qū)原發(fā)性腎小球疾病病理類(lèi)型的構(gòu)成[例(%)]

豫北地區(qū)在2008年至2019年之間MN構(gòu)成比呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)，2010年至2014年MN的構(gòu)成比上升坡度最大，在2014年MN的構(gòu)成比超過(guò)了IgAN，成為最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，構(gòu)成比由9.3%上升至47.6%，每年腎活檢患者中MN呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)，但構(gòu)成比在2017年以后呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但仍是PGN最常見(jiàn)的病理類(lèi)型。IgAN是2013年以前PGN最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，隨著MN的發(fā)病占比增高，退居第二種最常見(jiàn)的病理類(lèi)型。MsPGN在2009年之前為PGN中最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，隨后構(gòu)成比逐漸下降，成為第四常見(jiàn)的PGN。MCD在2013年至2019年構(gòu)成比呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，由21.4%降至11.2%。(圖3)

注：MN為膜性腎病;IgAN為IgA腎病；MCD為微小病變；FSGS為局灶節(jié)段性腎小球硬化；MPGN為膜增生性腎小球腎炎；MsPGN為系膜增生性腎小球腎炎圖2 豫北和海南地區(qū)六種主要病理類(lèi)型構(gòu)成比的變遷

討 論

PGN病理類(lèi)型構(gòu)成在不同地區(qū)受多種因素交叉影響存在差異，并隨時(shí)間而發(fā)生變化。兩地發(fā)病高峰人群均在18～40歲，表明PGN好發(fā)于青年人群。腎活檢的平均年齡明顯增大，與來(lái)自捷克的研究一致[24]。

本研究中豫北地區(qū)青年組的發(fā)病占比最高為38.3%，其次是中年組占37.4%、老年組占12.8%、少年組占11.5%。其中在1535例MN中，中年組占49.4%，993例IgAN中，青年組占52.9%，421例MsPGN中，青年組占43.7%，MCD在少年及青年組分別占比27.7%、41.8%。而在160例海南地區(qū)中，青年組占比71.8%，其次依次為中年組、少年組，老年組最少見(jiàn)；MN多見(jiàn)于中年組，占比約59.1%；MCD、MsPGN、IgAN三者均多見(jiàn)于青年組患者。MN在中年患者多發(fā)，MCD、MsPGN、IgAN三者多見(jiàn)于青年患者，這與中國(guó)近期的研究結(jié)果相似[25]。兩地區(qū)的研究顯示四種臨床表現(xiàn)的人數(shù)均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，可能與活檢人數(shù)增多有關(guān)，提示腎活檢指征在觀察時(shí)間段內(nèi)無(wú)明顯變化。兩地區(qū)患者的臨床表現(xiàn)均以腎病綜合征為最主要的表現(xiàn)，隱匿性腎小球腎炎均為最少見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。

注：左側(cè)坐標(biāo)軸對(duì)應(yīng)藍(lán)色曲線，右側(cè)縱坐標(biāo)對(duì)應(yīng)紅色曲線；藍(lán)色曲線為各個(gè)病理類(lèi)型在所有原發(fā)性腎小球疾病中的構(gòu)成比；紅線和相應(yīng)的灰色區(qū)域，為指定疾病的OR和95%CI(以海南地區(qū)最為對(duì)照組，經(jīng)廣義相加線性模型得出)。圖3 2008年至2019年豫北地區(qū)原發(fā)性腎小球疾病的變化趨勢(shì)圖 3A.豫北地區(qū)膜性腎病在所有原發(fā)性腎小球疾病中逐年的變化趨勢(shì)圖；3B.豫北地區(qū)系膜增生性腎小球腎炎在所有原發(fā)性腎小球疾病中逐年的變化趨勢(shì)圖；3C.豫北地區(qū)微小病變?cè)谒性l(fā)性腎小球疾病中逐年的變化趨勢(shì)圖；3D.豫北地區(qū)IgA腎病在所有原發(fā)性腎小球疾病逐年的變化趨勢(shì)圖

本研究提示豫北地區(qū)疾病譜MN在PGN中所占比例隨時(shí)間變化發(fā)生了明顯的變化，這與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致[26-27]。相似結(jié)果也出現(xiàn)在巴西等一些發(fā)展中國(guó)家，但在美國(guó)MN的發(fā)病率隨著時(shí)間的推移而下降[18]。這一現(xiàn)象可能與大氣環(huán)境污染相關(guān)，隨著近幾十年全球工業(yè)化進(jìn)程的進(jìn)展，居民暴露在過(guò)敏原和污染物、工業(yè)化的產(chǎn)物中，已有研究表明重金屬[28]及甲醛[29]等物質(zhì)是造成MN的致病因素，侯凡凡團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果表明長(zhǎng)期高濃度PM 2.5條件下造成MN發(fā)病率增高[4]。且經(jīng)廣義相加線性模型建模后發(fā)現(xiàn)豫北地區(qū)MN的發(fā)病趨勢(shì)明顯且持續(xù)高于海南地區(qū)，考慮豫北地區(qū)MN的高發(fā)病趨勢(shì)至少與所處環(huán)境PM 2.5濃度較高有關(guān)。豫北地區(qū)、海南地區(qū)疾病譜的不同，可能受所處的環(huán)境及工業(yè)化水平不同影響，盡管本研究未結(jié)合具體的環(huán)境指標(biāo)對(duì)MN的年構(gòu)成比變化進(jìn)行分析，但MN構(gòu)成比在2017年以后明顯下降，進(jìn)一步反映了PM 2.5等環(huán)境因素對(duì)MN發(fā)病率的顯著影響。中國(guó)學(xué)者認(rèn)為上述高濃度PM 2.5環(huán)境暴露可能作為佐劑，促進(jìn)激活體內(nèi)足細(xì)胞相關(guān)新抗原的表達(dá)，也可能誘導(dǎo)足細(xì)胞的蛋白構(gòu)象發(fā)生異常改變，從而引發(fā)MN中的自身免疫應(yīng)答[38]。其次，可能受人口結(jié)構(gòu)趨于老齡化的影響，在我們的研究中，MN是豫北地區(qū)自2014年以來(lái)最常見(jiàn)的PGN，在>40歲的中老年患者群體中MN占比約71.27%，這與山東的回顧性研究分析結(jié)果相似[30]。豫北地區(qū)中MN在41歲至60歲的老年人群中占比約51.8%，這與Zhu等[5]的研究結(jié)果相似，相反在≤18歲的少年中較為少見(jiàn)(占約9.1%)，一項(xiàng)來(lái)自多中心的關(guān)于兒童腎臟病的研究表明≤18歲的少年患者中MN的構(gòu)成比為6%[31]，結(jié)果較為接近。不同年齡段患者中MN的發(fā)病率隨著時(shí)間的推移而增加，其中41歲至60歲患者的MN發(fā)病率較前增長(zhǎng)5倍。其中在第一年份段至第二年份段增長(zhǎng)最為明顯。另一方面由于免疫熒光和電鏡的使用增加了MN的早期診斷。此外，隨著腎臟疾病的研究進(jìn)展，血清抗PLA2R抗體及基因位點(diǎn)的檢測(cè)[32]，均大大提升了MN的診斷率。同時(shí)，由于現(xiàn)代化醫(yī)療水平的飛速發(fā)展，腎穿刺活檢技術(shù)的成熟應(yīng)用，也在一定程度上也使MN的檢出率提升。

在本研究中，IgAN是海南地區(qū)最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，這與來(lái)自南京、臺(tái)灣的研究結(jié)果相似[33-34]。本研究中IgAN常常以腎炎綜合征為主要表現(xiàn)，其次表現(xiàn)為隱匿性腎小球腎炎，但來(lái)自南京及吉林地區(qū)醫(yī)院的研究均表示IgAN以隱匿性腎小球腎炎最為多見(jiàn)[14，35]，這可能與各個(gè)地區(qū)腎活檢掌握指征差異有關(guān)，提示本研究中對(duì)于單純性血尿和(或)蛋白尿的穿刺積極性不高。

在雙中心的研究中，MCD是兒童腎病綜合征最常見(jiàn)的病因，和其他研究一致[36-37]。本研究中MCD的構(gòu)成比可能會(huì)被低估，主要由于兒童MCD激素敏感，故可能部分患者未行穿刺活檢明確病理類(lèi)型，其次地區(qū)內(nèi)存在兒童專科醫(yī)院，故部分兒童患者可能就診存在分流情況。MsPGN的發(fā)病占比隨時(shí)間而下降，這主要是由于近年來(lái)腎臟病理的進(jìn)展，尤其是隨著電鏡的開(kāi)展應(yīng)用，更有利于細(xì)致地將系膜性疾病歸類(lèi)為不同的類(lèi)型，導(dǎo)致該病檢出率的下降。

本研究存在一定的局限性，首先，采用兩個(gè)中心的樣本進(jìn)行回顧性分析，雙中心的樣本數(shù)量存在差異，由于海南地區(qū)人口密度小，穿刺標(biāo)本少，豫北地區(qū)人口密度大，樣本量較海南地區(qū)多，兩地區(qū)樣本數(shù)量存在差異，選取海南城市作為對(duì)比的出發(fā)點(diǎn)，主要是選取環(huán)境不同的地區(qū)，從而證實(shí)病理類(lèi)型疾病譜的差異及變化趨勢(shì)，因此可能不具有很好的代表性，但我們后續(xù)也會(huì)進(jìn)行更大樣本量的資料收集。其次，并不是所有的腎病患者均進(jìn)行了腎穿刺活檢，且兩地區(qū)的腎穿刺掌握指征存在差異，對(duì)樣本總數(shù)量可能造成誤差。最后，由于是觀察性研究，我們只能觀察到腎臟病理疾病譜發(fā)生頻率的變化，并不能完全定義為患病率，同時(shí)也不能完全解釋這些變化背后的原因。這些疾病譜變化的具體因素仍需要大量的臨床研究來(lái)闡明。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突