正常胰膽管合流病人膽汁淀粉酶升高的病因分析及內(nèi)鏡治療

林美舉，張 誠，楊玉龍，馬躍峰，張洪威，祁春春

（1.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院膽石病微創(chuàng)外科，遼寧 大連 116001；2.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院膽石中心 肝膽胰外科，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院膽石病研究所，上海 200120）

胰膽管合流異常（pancreaticobiliary maljunction,PBM）是指主胰管與膽總管在十二指腸壁外匯合，Oddi括約肌失去對(duì)匯合部的控制，進(jìn)而引起胰液膽汁反流的一種先天性解剖變異[1]。逆流入膽道的胰酶被膽汁激活后可引起膽囊及膽管黏膜增生、化生、不典型增生，誘發(fā)膽囊炎、膽囊結(jié)石、膽囊腺肌癥，甚至膽囊癌等膽道疾病[2]。正常胰膽管合流（normal pancreaticobiliary junction,NPBJ）者也存在胰膽反流，表現(xiàn)為膽汁淀粉酶升高，并與膽道良、惡性疾病的發(fā)生有相關(guān)性[3-4]。臨床研究顯示NPBJ胰膽反流的發(fā)生與Oddi括約肌功能有關(guān)[5]，但病因尚不明確。本研究回顧性分析2016年1月至2019年12月腹腔鏡膽囊切除術(shù)中膽囊膽汁淀粉酶（gallbladder bile amylase,GBA）升高且 NPBJ病人的臨床資料，探討NPBJ病人發(fā)生胰膽反流的原因及內(nèi)鏡治療效果。

資料與方法

一、研究對(duì)象

2016年1月至2019年12月，因膽囊結(jié)石伴慢性膽囊炎行腹腔鏡膽囊切除術(shù)中GBA升高且NPBJ的96例病人中，男41例，女55例，平均年齡（56.4±11.4）（18～77）歲。本研究經(jīng)大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病人術(shù)前均簽署手術(shù)同意書。

本研究病例術(shù)中均收集到豆油色膽囊膽汁，GBA＞110 U/L。MRCP檢查顯示NPBJ。血淀粉酶＜110 U/L。病人無膽囊以外的膽道系統(tǒng)疾病，無急慢性胰腺炎病史，無繼發(fā)性膽總管結(jié)石，無膽總管困難插管。膽總管直徑≤8 mm。

二、手術(shù)方法

（1）腹腔鏡膽囊切除術(shù)中膽汁標(biāo)本的采集：行膽囊切除前，經(jīng)右上腹trocar置入帶注射器的穿刺針，于膽囊裸區(qū)穿刺進(jìn)入膽囊，抽取5 mL膽汁行淀粉酶檢測(cè)。膽汁淀粉酶檢測(cè)方法同血淀粉酶。腹腔鏡膽囊切除術(shù)后1個(gè)月行十二指腸鏡檢查及ERCP。

（2）十二指腸鏡檢查：口咽部黏膜麻醉后，經(jīng)口置入十二指腸鏡。尋找到十二指腸主乳頭后，觀察乳頭形態(tài)、有無乳頭旁憩室，并測(cè)量乳頭長度。

（3）內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）： 十二指腸鏡檢查結(jié)束后，100 mL生理鹽水沖洗十二指腸鏡鉗道及十二指腸乳頭。弓狀乳頭括約肌切開刀帶導(dǎo)絲插管入膽總管，抽取5 mL膽汁測(cè)淀粉酶，然后注入5～10 mL造影劑行膽道造影。

（4）內(nèi)鏡胰膽分流術(shù)（endoscopic pancreaticobiliary separation,EPBS）：十二指腸鏡逆行膽管及胰管插管成功。采取雙導(dǎo)絲法或胰管支架占據(jù)法，用切凝混合電流逐步切開乳頭括約肌至胰管括約肌開口顯露，且膽胰管共同通道＜5 mm，呈“哆開”狀態(tài)，并使用6 mL柱形球囊擴(kuò)張十二指腸乳頭。

三、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

PBM：十二指腸鏡檢查顯示壺腹部收縮段完全處于胰膽管匯合部的遠(yuǎn)端或共同通道長度＞15 mm[6]。NPBJ：MRCP檢查顯示主胰管與膽總管在十二指腸壁內(nèi)匯合且匯合角度＜45°[7]。GBA升高：血清淀粉酶正常，GBA＞110 U/L[2]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t獨(dú)立樣本檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、GBA升高和十二指腸乳頭疾病

96 例 GBA 平均值為（484.2±200.0） U/L。其中62例行十二指腸鏡檢查診斷為：乳頭過長7例，乳頭萎縮5例，乳頭旁憩室4例，乳頭腫瘤3例，乳頭炎2例；乳頭旁憩室并乳頭炎26例，乳頭旁憩室并乳頭過長8例，乳頭過長并乳頭炎4例，乳頭旁憩室并乳頭萎縮3例。34例未行十二指腸鏡檢查及治療。

二、GBA與膽管膽汁淀粉酶測(cè)定

3例乳頭腫瘤病人行內(nèi)鏡乳頭切除術(shù)，未抽取膽汁。術(shù)后病理報(bào)告：十二指腸乳頭腺瘤2例，腺癌1例。59例行ERCP抽取膽汁，其中14例膽管膽汁淀粉酶（bile duct amylase,BDA）＜110 U/L，平均值為（71.3±13.0） U/L，45 例 ＞110 U/L，平 均 值 為（386.9±137.3） U/L，膽囊切除前 GBA 平均值為（466.3±189.4） U/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.276，P=0.025）（見表 1）。

表1 45例膽汁淀粉酶檢測(cè)結(jié)果

三、內(nèi)鏡治療

59例均行EPBS治療，術(shù)后未發(fā)生遲發(fā)性出血、急性胰腺炎等并發(fā)癥。BDA升高的45例術(shù)后1個(gè)月行第2次ERCP，復(fù)查BDA，均恢復(fù)正常，平均值為（65.9±13.6）U/L。EPBS 前、后 BDA 的差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=15.605，P＜0.001）。

討 論

一、NPBJ病人膽汁淀粉酶升高的原因

生理情況下，胰管內(nèi)壓雖高于膽管內(nèi)壓，NPBJ者由于有Oddi括約肌的控制，一般不會(huì)發(fā)生胰膽反流[8]。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，Oddi括約肌功能障礙（sphincter of oddi dysfunction,SOD）、膽總管擴(kuò)張、乳頭旁憩室及既往有黃疸病史病人，其膽汁淀粉酶升高較常見，可能與共同通道堵塞及膽胰隔膜缺失或功能不全相關(guān)[9-10]。筆者的既往研究發(fā)現(xiàn)，GBA升高往往存在十二指腸乳頭炎、乳頭旁憩室、乳頭過長和乳頭萎縮等膽胰管匯合部疾病[11]。本研究62例GBA升高病人均存在1種及以上的膽胰管匯合部疾病，進(jìn)一步驗(yàn)證膽胰管匯合部疾病與NBPJ病人GBA升高密切相關(guān)，說明膽胰管匯合部疾病是導(dǎo)致GBA升高的重要原因。

除膽胰管匯合部疾病外，膽囊結(jié)石、肝內(nèi)膽管結(jié)石及膽總管結(jié)石也易導(dǎo)致膽汁淀粉酶的升高，可能與結(jié)石堵塞共同通道相關(guān)[4,10]。本研究14例GBA升高病人雖存在膽胰管匯合部疾病，但BDA卻正常，此外 45 例 BDA 升高，平均值為（386.9±137.3）U/L，顯著低于全部 59 例 GBA 平均值（466.3±189.4） U/L。說明除膽胰管匯合部疾病，膽囊結(jié)石也導(dǎo)致或促進(jìn)GBA升高。分析原因可能是膽囊內(nèi)感染性膽汁、泥沙樣結(jié)石及碎石在排泄過程中損傷Oddi括約肌，引起乳頭括約肌水腫或共同通道堵塞。在胰膽管壓力梯度的作用下，胰液則可逆流入膽總管，進(jìn)而引起或加重GBA升高[12]。

二、NPBJ病人膽汁淀粉酶升高的治療

膽囊癌和PBM相關(guān)性的薈萃分析認(rèn)為[12]，為預(yù)防膽囊癌，無先天性膽總管擴(kuò)張的PBM病人，尤其是無膽囊結(jié)石的年輕女性病人，推薦腹腔鏡膽囊切除術(shù)。如存在膽總管擴(kuò)張，則應(yīng)實(shí)施膽囊切除及Roux-Y膽腸吻合術(shù)。Fujimoto等[9]認(rèn)為，隱匿性胰膽反流與PBM一樣，是膽囊癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。對(duì)于NPBJ的隱匿性胰膽反流病人，是否應(yīng)當(dāng)實(shí)施預(yù)防性膽囊切除術(shù)？激活的胰液長期刺激膽囊黏膜，可導(dǎo)致膽囊黏膜增生、化生、不典型增生等病理改變，誘發(fā)膽囊炎、膽囊結(jié)石、膽囊腺肌癥、膽囊癌等膽囊疾病，而對(duì)膽管黏膜的損傷，亦可引起膽管炎、膽總管擴(kuò)張及膽管癌的發(fā)生[13]。大樣本臨床研究顯示NPBJ的病人膽汁淀粉酶升高的發(fā)生率為5.5%。膽汁淀粉酶升高病人中，膽囊癌與非膽囊癌的發(fā)生率差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。如不能終止胰膽反流，為降低GBA升高病人膽囊癌的發(fā)生率，應(yīng)實(shí)施膽囊切除術(shù)[15]。

雖然膽汁淀粉酶的升高與膽管括約肌發(fā)育不全或功能障礙、壺腹隔膜缺失或功能缺陷具有相關(guān)性，但由于缺乏對(duì)膽管括約肌及壺腹部隔膜的直觀觀察，目前尚不能進(jìn)行更深層次的研究。但本研究對(duì)45例病人進(jìn)行十二指腸鏡檢查及ERCP發(fā)現(xiàn)，膽胰管匯合部疾病所致膽胰管共同通道狹窄或過長都是引起胰膽反流的重要原因。既往采用順行膽道造影胰管顯影，提示存在膽胰管匯合部疾病者胰腺炎發(fā)生率高達(dá)27.5%。通過實(shí)施EPBS，順行造影胰管顯影率降低至17.2%，大大降低術(shù)后胰腺炎的復(fù)發(fā)率[16]。對(duì)NPBJ的病人實(shí)施EPBS，可縮短共同通道，解除乳頭狹窄，保留部分壺腹括約肌、壺腹隔膜及膽管括約肌的功能，恢復(fù)膽汁及胰液排泄通暢，避免胰液膽汁反流及腸液膽汁反流[17]。

既然胰膽反流是引起膽道系統(tǒng)良、惡性疾病的原因之一，那么，無論采取何種治療方案，均需終止胰膽反流。與膽腸吻術(shù)相比，EPBS創(chuàng)傷較小、恢復(fù)較快、并發(fā)癥較少。對(duì)上述59例EPBS術(shù)前及術(shù)后膽汁淀粉酶的對(duì)比，足以說明對(duì)NPBJ的病人實(shí)施EPBS，可終止胰膽反流，同時(shí)解除胰膽管流出膽道梗阻，降低膽道壓力，并減少膽管內(nèi)膽汁淤積[17]。

綜上所述，膽胰管匯合部疾病是引起NPBJ病人膽汁淀粉酶升高的重要原因，而EPBS是終止胰液膽汁反流的有效方法。