新輔助腹腔內(nèi)聯(lián)合全身化療應(yīng)用于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的臨床價值和實施要點

嚴(yán) 超，燕 敏，朱正綱

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科，上海消化外科研究所，上海市胃腫瘤重點實驗室，上海 200025）

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移可分為兩類：①僅腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞（free cancer cell,FCC）陽性（CY1），無肉眼可見的轉(zhuǎn)移病灶（P0）；②腹腔內(nèi)可見肉眼轉(zhuǎn)移病灶（P1）。細(xì)胞學(xué)病理檢查是目前診斷CY1胃癌的金標(biāo)準(zhǔn)。FCC檢查多需在手術(shù)時進行，且需一定時間等待結(jié)果。因此，對于單純CY1而無其他不可治愈因素的胃癌病人，不少臨床中心采用手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助治療的方法。目前越來越多的證據(jù)顯示，對于單純CY1的可切除胃癌病人，轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)或直接手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助治療均可有效延長生存期。CY1轉(zhuǎn)為CY0后再手術(shù)病人預(yù)后更佳[1]。REGATTA研究顯示，伴單個不可治愈因素的晚期胃癌病人（腹膜轉(zhuǎn)移占75%），姑息性胃切除術(shù)序貫化療較之單純姑息性化療無生存獲益[2]。腹膜轉(zhuǎn)移灶切除的細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery,CRS）聯(lián)合術(shù)中腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC），并發(fā)癥發(fā)生率高且療效有限，僅適用于部分腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index,PCI）較小的病人。新輔助腹腔內(nèi)聯(lián)合全身化療（neoadjuvant intraperitoneal and systemic chemotherapy,NIPS）應(yīng)用于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療，3年生存率顯著高于單純?nèi)砘?。NIPS治療聯(lián)合轉(zhuǎn)化胃切除術(shù)是目前針對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人較理想的治療策略[3]。

NIPS應(yīng)用于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移治療的臨床價值

包括8項臨床研究的薈萃分析顯示，NIPS治療聯(lián)合轉(zhuǎn)化胃切除術(shù)有助于改善胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人的預(yù)后，較單純NIPS治療好[4]。亞組分析顯示，在眾多NIPS治療方案中，口服替吉奧（S-1）聯(lián)合經(jīng)靜脈和腹腔內(nèi)輸注紫杉醇（paclitaxel，PTX）的方案（PS方案）對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人的預(yù)后最佳[4]。NIPS治療的轉(zhuǎn)化手術(shù)率和R0切除率均較高，且化療不良反應(yīng)和轉(zhuǎn)化手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率均較低。因此，對于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人，NIPS治療有效且安全[4]。

NIPS轉(zhuǎn)化治療適用于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移P1～3期所有病人。其1年總生存率可達56.0%～80.0%，可使75.8%～96.6%的 CY1胃癌病人轉(zhuǎn)為 CY0，且初始CY0病人的陰性維持率達100%[3,5]。10年前筆者團隊（以下簡稱筆者）胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人手術(shù)+HIPEC等綜合治療的1年總生存率僅26.5%[6]。2015年4月起，對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人開展以口服替吉奧（S-1）聯(lián)合經(jīng)靜脈和腹腔內(nèi)輸注PTX為方案的NIPS治療，1年總生存率提高至63.6%[5]。筆者的另一項研究顯示，胃癌術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病人行該方案治療的效果亦較理想，中位生存期為17.0個月，1年總生存率達 75.0%[7]。

目前，以口服替吉奧（S-1）聯(lián)合靜脈和腹腔內(nèi)輸注PTX為方案的NIPS研究較系統(tǒng)，療效相對較好。日本學(xué)者通過Ⅰ期、Ⅱ期（2項）和Ⅲ期（PHOENIX-GC研究）系列臨床研究，明確其臨床療效，奠定其作為NIPS經(jīng)典治療方案的基礎(chǔ)。Ⅲ期多中心隨機對照研究顯示，NIPS治療與替吉奧（S-1）聯(lián)合順鉑（CS方案）的全身化療相比，顯著增加FCC 轉(zhuǎn)陰的比例（75.8%比 33.3%），3 年生存率顯著高于全身化療（21.9% 比6.0%）。特別是對彌漫型胃癌、女性和中等量以上腹水的病人，其生存優(yōu)勢更為明顯[3]。但PHOENIX-GC研究的研究組與對照組不但用藥途徑不同，而且藥物不同，研究結(jié)果的差異不一定是用藥途徑不同引起。因此，筆者以PS方案作為對照組的全身化療方案，開展Ⅲ期多中心隨機對照研究（DRAGON 01研究，注冊號：ChiCTRIIR-16009802）。研究組與對照組僅用藥途徑不同，將更好地闡明PTX腹腔內(nèi)化療的臨床意義。

關(guān)于NIPS治療過程中PTX耐藥的問題，筆者對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人的腹水進行蛋白質(zhì)組學(xué)研究和細(xì)胞與動物實驗，提示鈣黏蛋白（cadherin 11，CDH11）下調(diào)可能與胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人對PTX的耐藥和進展有關(guān)。其具體調(diào)控機制和治療對策則有待進一步深入探討[8]。

腹腔化療港的放置、使用及其相關(guān)并發(fā)癥

輸液港可分為腹腔型和靜脈型兩種。前者導(dǎo)管管徑較粗，后者則較細(xì)，皆可用作腹腔化療港。腹腔化療港一般于腹腔鏡探查時，埋置于腹部皮下，以右下腹為首選，導(dǎo)管置于盆底。如遇右下腹嚴(yán)重粘連或腫瘤轉(zhuǎn)移嚴(yán)重的病人，可考慮埋置于左下腹。對于嚴(yán)重肥胖的病人，甚至可考慮埋置于靠近兩側(cè)肋緣的胸部皮下，以利于化療港的固定和腹腔內(nèi)化療時連接專用輸液針。腹腔化療港一般不需特殊維護。但如需長時間備用，則建議至少每2個月用10～20 mL生理鹽水沖洗導(dǎo)管1次，以免堵塞。腹腔化療港還可用作腹水較多病人引流腹水的有效途徑，通過連接專用輸液針和集液袋即可進行閉合通道的腹水引流。但一次引流時間不宜超過3 d，以免通過輸液針導(dǎo)致腹腔內(nèi)逆行感染。此外，通過腹腔化療港，還可對NIPS治療的病人行腹腔灌洗細(xì)胞學(xué)檢測，評估腹腔內(nèi)是否有FCC，以準(zhǔn)確判斷療效并選擇轉(zhuǎn)化手術(shù)時機。

筆者采用靜脈型輸液港，用于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人的腹腔內(nèi)化療。在249例中有57例（22.9%）發(fā)生腹腔化療港相關(guān)的并發(fā)癥。以化療港周圍皮下積液（9.6%）和化療港局部感染（6.4%）居多。其他相關(guān)并發(fā)癥包括化療港翻轉(zhuǎn)（3.2%）、化療港局部切口裂開（2.8%）、導(dǎo)管堵塞（0.4%）和化療港周圍皮下腫瘤轉(zhuǎn)移（0.4%）[9]。化療港相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的中位時間為放置后3個月。進一步分析發(fā)現(xiàn)，美國東部腫瘤協(xié)作組 (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分、白蛋白水平、化療港放置方式是否優(yōu)化以及是否專業(yè)團隊放置與化療港并發(fā)癥發(fā)生密切相關(guān)[9]。專業(yè)團隊放置和優(yōu)化放置方式可顯著降低化療港相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。主要通過規(guī)范化的操作步驟，以及將導(dǎo)管裸露部位全程包埋于腱膜內(nèi)以防止皮下積液發(fā)生。

Emoto等[10]采用腹腔型輸液港。在131例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人中，有27例（20.6%）發(fā)生腹腔化療港相關(guān)的并發(fā)癥。其中，以導(dǎo)管堵塞[10例（7.6%）]和化療港局部感染[9例（6.9%）]居多。其他包括反流導(dǎo)致的化療港周圍皮下積液[4例（3.1%）]、化療港周圍皮下結(jié)節(jié) [2例（1.5%）]，以及直腸漏 [1例（1.5%）]和陰道漏[1 例（1.5%）]?；煾巯嚓P(guān)并發(fā)癥發(fā)生的中位時間為放置后5.4個月。

筆者后期采用Emoto等[10]的方法包埋導(dǎo)管，有效降低藥液反流和由此引起的化療港周圍皮下積液發(fā)生率。但Emoto等[10]報道的導(dǎo)管堵塞和盆腔臟器漏的發(fā)生率高于筆者，考慮主要是腹腔型輸液港的材質(zhì)、硬度和管徑不同所致。因此，筆者采用的靜脈型輸液港可能更適用于腹腔化療港。

NIPS應(yīng)用于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移治療的全程管理

一、NIPS方案

完成腹腔鏡檢查和腹腔化療港埋置后，建議休息數(shù)日，以降低藥液反流和化療港周圍皮下積液的發(fā)生率。第1療程的第1天和第8天，予以地塞米松和西咪替丁等常規(guī)預(yù)處理。然后經(jīng)腹腔化療港輸注PTX（20 mg/m2，溶于1 000 mL生理鹽水，輸注1 h以上），并靜脈輸注 PTX（50 mg/m2，溶于 500 mL 生理鹽水，輸注1 h以上）。同時，連續(xù)14 d在早、晚餐 30 min 后口服替吉奧（S-1）（80 mg/m2）。休息7 d，共計21 d為1個療程。替吉奧（S-1）劑量根據(jù)體表面積（body surface area,BSA）而定。BSA＜1.25 m2，80 mg/d；1.25 m2≤BSA＜1.50 m2，100 mg/d；BSA ≥1.50 m2，120 mg/d[5]。

二、轉(zhuǎn)化胃切除手術(shù)指征

（1）CY0。

（2）胃原發(fā)灶可切除。

（3）腹膜轉(zhuǎn)移灶消失。

（4）無腹膜轉(zhuǎn)移以外的其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

（5）臨床獲益（食欲增加、腹部癥狀與營養(yǎng)狀況改善等）。

三、轉(zhuǎn)化手術(shù)時間和方式

（1）建議末次療程口服替吉奧（S-1）停藥 2周后進行手術(shù)。

（2）推薦行開腹胃切除術(shù)。女性病人如合并切除雙側(cè)附件，建議再次腹腔鏡檢查完成后，行腹腔鏡切除，標(biāo)本經(jīng)開腹胃手術(shù)切口取出。

（3）胃切除范圍為全胃或胃次全切除，消化道吻合方式由術(shù)者根據(jù)情況而定。

（4）可聯(lián)合脾臟、胰腺與結(jié)腸等臟器切除。

（5）推薦行胃癌根治術(shù)（R0切除）和D2淋巴結(jié)清掃。不建議行姑息性胃切除術(shù)（R2切除），除非存在胃流出道梗阻、原發(fā)灶出血和穿孔等風(fēng)險。

四、術(shù)前和術(shù)后化療療程

術(shù)前NIPS化療療程數(shù)與轉(zhuǎn)化手術(shù)病人的預(yù)后不相關(guān)，一般建議5～6個療程。對于PCI評分≥20的病人，可適當(dāng)延長轉(zhuǎn)化胃切除術(shù)前的化療療程數(shù)。術(shù)后足量、足療程的治療有助于改善預(yù)后。目前對于術(shù)后化療療程數(shù)不設(shè)上限，建議維持至術(shù)后2年。腹腔內(nèi)輸注PTX與口服替吉奧（S-1）可用作維持治療。

五、轉(zhuǎn)化手術(shù)后化療方案

轉(zhuǎn)化胃切除術(shù)后出院前，拔除腹腔引流管后即縫合引流孔，經(jīng)腹腔化療港輸注 PTX（20 mg/m2，溶于1 000 mL生理鹽水，輸注1 h以上）。術(shù)后盡早腹腔內(nèi)輸注PTX，可減輕術(shù)后腹腔內(nèi)粘連以利于后續(xù)腹腔化療，并及時、有效地殺滅腹腔內(nèi)可能存在的FCC。建議于胃切除術(shù)后3～4周采用原方案化療，一般不晚于術(shù)后8周。結(jié)合病人的體力狀況等，術(shù)后第1療程化療可停用靜脈輸注PTX。治療過程中，如出現(xiàn)疾病進展或無法耐受的不良反應(yīng)，可改為二線化療、最佳支持治療或隨訪觀察等。

結(jié) 語

NIPS應(yīng)用于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移治療的臨床應(yīng)用價值較大，轉(zhuǎn)化手術(shù)率和R0切除率均較高，且化療不良反應(yīng)和轉(zhuǎn)化手術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率均較低。因此，對于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人，NIPS治療有效且安全。目前，以口服替吉奧（S-1）聯(lián)合靜脈和腹腔內(nèi)輸注PTX為方案的NIPS研究較系統(tǒng)，且療效相對較好。PHOENIX-GC研究提示，對于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人，NIPS治療的3年生存率優(yōu)于全身化療，但有待DRAGON 01研究進一步闡明PTX腹腔內(nèi)化療的臨床意義。在臨床NIPS治療中，腹腔化療港的規(guī)范化放置至關(guān)重要。轉(zhuǎn)化胃切除術(shù)有助于改善預(yù)后，建議行R0切除和D2淋巴結(jié)清掃。術(shù)前NIPS治療療程數(shù)與預(yù)后不相關(guān)，一般建議5～6個療程。術(shù)后應(yīng)盡早腹腔內(nèi)輸注PTX，術(shù)后療程數(shù)則不設(shè)上限，一般建議維持至術(shù)后2年。