結(jié)腸直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的腹腔藥物治療研究

程國柱，蔡國響

（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032）

在世界范圍內(nèi),結(jié)腸直腸癌（colorectal cancer，CRC）發(fā)病率和死亡率在所有腫瘤中均居第3位[1]。5%～10%的CRC病人發(fā)生同時性腹膜轉(zhuǎn)移（peritoneal metastasis，PM）。有報道高達(dá) 20%～30%的CRC病人可發(fā)生異時性PM。對于CRC，腹膜是在肝、肺之后第3常見轉(zhuǎn)移部位[2]。美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer,AJCC） 分期（第8版）將CRC-PM作為單獨的M1c期，區(qū)別于肝、肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。伴有PM的CRC病人通常預(yù)后較差，常發(fā)生腸梗阻、腹水等，導(dǎo)致病人死亡[3]。對于CRC-PM，傳統(tǒng)治療策略主要是姑息性化療。但PM病人對全身化療相對不敏感，獲益較少[4]。近年來，腹膜腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）聯(lián)合腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的治療被多項研究證實可顯著改善發(fā)生PM的CRC病人預(yù)后[5]。腹腔藥物治療是CRC-PM的特殊區(qū)域治療手段，包括腹腔常溫化療、HIPEC和腹腔生物治療等。本文主要對近年CRC-PM的HIPEC和腹腔生物治療領(lǐng)域若干進(jìn)展進(jìn)行闡述，以期開拓思路。

HIPEC治療CRC-PM的臨床意義

荷蘭的Verwaal等[6]發(fā)表全球首項CRS+HIPEC+全身化療對比單純?nèi)砘煹碾S機(jī)對照研究（randomized controlled trial,RCT），發(fā)現(xiàn) CRS+HIPEC相比單純?nèi)砘燂@著改善預(yù)后。瑞典腹膜研究協(xié)作組2016年發(fā)表的RCT研究表明，CRS+HIPEC治療局限性PM的CRC病人總生存優(yōu)于單純?nèi)砘焄7]。2018年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology,ASCO）年會上公布的法國PRODIGE 7前瞻性隨機(jī)多中心Ⅲ期研究第1批265例病人試驗結(jié)果顯示，中位隨訪63.8個月后，CRC-PM[腹 膜 癌 指 數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）≤25]接受完全 CRS（R0/R1/R2＜1 mm）+HIPEC治療組與單純完全CRS治療組的預(yù)后無顯著差異，但PCI 11～15分的亞組可從HIPEC治療中獲益。HIPEC治療組與對照組的中位總生存（overall survival,OS） 期分別為 41.6 個月和 32.9 個月（P＜0.05）[8]。目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology,ESMO）指南以及中國專家共識，均推薦有經(jīng)驗的醫(yī)學(xué)中心對較局限且能達(dá)到完全切除的CRC-PM病人進(jìn)行CRS+/-HIPEC治療[9-10]。

HIPEC化療細(xì)胞毒藥物以及類器官藥敏試驗

目前可用于CRC腹腔化療的細(xì)胞毒藥物根據(jù)化療藥物作用的分子靶點分為如下：①作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，包括鉑類化合物（順鉑、奧沙利鉑）和絲裂霉素，都是細(xì)胞周期非特異性；②影響核酸合成的藥物，包括胸腺核苷合成酶抑制劑（氟尿嘧啶、雷替曲塞），是細(xì)胞周期特異性；③拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑伊立替康，為細(xì)胞周期S期特異性。

不同地區(qū)乃至同一地區(qū)不同的醫(yī)學(xué)中心在進(jìn)行HIPEC時可能選擇不同的化療藥物。如美國HIPEC的醫(yī)學(xué)中心常選擇以絲裂霉素為主的方案[11]，而法國Gustave Roussy醫(yī)院的研究采用奧沙利鉑[12]。隨著研究的逐步推進(jìn)，探索出更多的HIPEC化療藥物和方案并在臨床使用。筆者與華東理工大學(xué)合作，在CRC-PM的動物模型研究顯示，雷替曲塞HIPEC的療效優(yōu)于靜脈給藥[13]。國內(nèi)一系列關(guān)于雷替曲塞在CRC病人腹腔化療和HIPEC中的應(yīng)用研究也在開展。

個體化選擇更敏感的腹腔化療藥物，是CRCPM精準(zhǔn)治療的發(fā)展方向之一。2017年，Roy等[14]的研究報道，利用從4例病人獲得的CRC原代細(xì)胞構(gòu)建的類器官模型在體外模擬多種HIPEC方案的條件，如細(xì)胞毒藥物應(yīng)用方案、灌注溫度、灌注時間和腹腔內(nèi)化療次數(shù)等，并用ATP生物熒光法等測定類器官活性以及類器官細(xì)胞毒藥物濃度等指標(biāo)，探索有效率更高的HIPEC方案。2019年，Ubink等[15]的研究報道，5例CRC-PM病灶獲得原代細(xì)胞構(gòu)建的類器官模型，行藥敏試驗并繪制類器官模型對奧沙利鉑和絲裂霉素的劑量-反應(yīng)曲線，測定其對類器官模型的半數(shù)致死濃度，以比較兩種HIPEC藥物的個體化療效差異。盡管這些研究成為指導(dǎo)臨床實踐HIPEC方案選擇的依據(jù)還有距離，但為該領(lǐng)域的發(fā)展提供可行性和方向。

腹腔生物治療

近年，生物治療在腫瘤治療領(lǐng)域已取得長足進(jìn)展，而在腹腔中應(yīng)用生物治療，也是PM治療的重要發(fā)展方向。2010年，Heiss等[16]的研究報道，將卡妥索抗體 [抗腫瘤相關(guān)抗原上皮細(xì)胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EpCAM）和抗CD3雙特異性抗體]應(yīng)用于多種惡性腫瘤PM病人的腹腔治療，包括8例結(jié)腸癌。結(jié)果顯示，卡妥索抗體應(yīng)用于腹腔治療，盡管不能延長OS期，但顯著提高無腹腔穿刺生存期（中位時間：37 d 比 14 d，P＜0.000 1）。2016年，Jordan等[17]的研究報道，將貝伐珠單抗應(yīng)用于腹腔化療，53例對全身化療無反應(yīng)的胃腸、肝、膽、胰腺腫瘤惡性腹水病人納入研究，其中6例結(jié)腸癌。結(jié)果顯示，貝伐珠單抗應(yīng)用于腹腔治療，不能顯著改善預(yù)后（無腹腔穿刺生存期和OS）。筆者與華東理工大學(xué)合作、發(fā)表于2020年的研究顯示，重組人腫瘤壞死因子α在體外可誘導(dǎo)人CRC細(xì)胞株的凋亡，而加溫（42℃）可加強作用，與雷替曲塞聯(lián)用可進(jìn)一步加強體外殺傷作用。在CRCPM小鼠模型中，重組人腫瘤壞死因子α單獨腹腔給藥可抑制腫瘤的生長,而重組人腫瘤壞死因子α聯(lián)合雷替曲塞的HIPEC治療有更顯著的治療效果[18]。

腹腔免疫毒素治療也是近年腹腔生物治療的重要進(jìn)展之一。MOC31PE抗毒素由靶向EpCAM的MOC31單克隆抗體和假單胞菌外毒素A組成，可整合入表達(dá)EpCAM的腫瘤細(xì)胞，通過干擾蛋白質(zhì)合成和誘導(dǎo)凋亡等導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。將MOC31PE免疫毒素應(yīng)用于腹腔治療中可能延緩接受CRS+HIPEC后CRC-PM病人的復(fù)發(fā)?；诖?，F(xiàn)r?ysnes等[19]開始 ImmunoPeCa Ⅰ期臨床試驗，評價CRC-PM病人接受CRS+HIPEC后，應(yīng)用腹腔MOC31PE抗毒素治療的安全性及不良反應(yīng)。研究結(jié)果顯示，MOC31PE腹腔治療安全性和耐受性良好。Fr?ysnes等[20]公布MOC31PE腹腔治療試驗的生存隨訪結(jié)果：中位隨訪時間34個月，中位OS期未達(dá)到，3年OS率為78%，中位無病生存（diseasefree survival，DFS） 期 21個月，3年 DFS率為 33%。排除具有良好預(yù)后特征的病人后再分析，中位DFS期為13個月，3年OS率為72%。擴(kuò)展隊列中無3級及以上不良反應(yīng)。該研究結(jié)果顯示，CRC-PM病人接受CRS+HIPEC后，應(yīng)用MOC31PE治療的安全性和有效性良好。盡管臨床應(yīng)用腹腔MOC31PE治療效果還需更多大型研究進(jìn)一步證實，但該療法具有潛在應(yīng)用前景。

加壓腹腔內(nèi)氣溶膠化療

加壓腹腔內(nèi)氣溶膠化療（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy,PIPAC）作為一種新的腹腔內(nèi)給藥方式，是腹腔內(nèi)化療的新進(jìn)展，具有藥物分布均勻、組織吸收良好以及耐受性好等特點。2014年，Solass等[21]的研究報道，首次證實PIPAC在臨床應(yīng)用于CRC-PM病人的安全性及有效性。2019年，Alyami等[22]的研究指出，接受PIPAC治療的病人耐受性良好。針對CRC-PM的PIPAC藥物主要是奧沙利鉑。Demtr?der等[23]的研究表明，以奧沙利鉑為主的PIPAC對CRC-PM病人有較好的療效和安全性。也有研究指出，PIPAC聯(lián)合全身細(xì)胞毒化療以及貝伐珠單抗治療安全、可行[24]。但是否能帶來生存獲益有待進(jìn)一步證實。已有研究表明，PIPAC外周藥物攝取量少，對肝、腎毒性小，34%病人的PM相關(guān)癥狀得到改善或完全緩解，生活質(zhì)量相對穩(wěn)定或有所提高[25-26]。2016年，Girshally等[27]的研究報道，對初始無法行CRS+HIPEC的病人采用PIPAC作為轉(zhuǎn)化治療，78%（7/9）的病人影像學(xué)檢查病灶縮小，89%（8/9）的病人病理學(xué)檢查顯示病灶顯著退縮，使部分病人后續(xù)CRS+HIPEC治療成為可能。目前，PIPAC已在歐洲部分醫(yī)學(xué)中心應(yīng)用。但臨床試驗仍在開展，長期結(jié)果有待觀察，PIPAC的適應(yīng)證及標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)流程尚待探索。

結(jié) 語

對于局限性CRC-PM，CRS聯(lián)合HIPEC可顯著改善預(yù)后，而類器官藥敏試驗、腹腔生物治療和PIPAC等新型治療方法與新技術(shù)的出現(xiàn)，也為CRC-PM病人帶來更多的治療選擇。盡管新型治療長期療效與不良反應(yīng)仍有待大型臨床研究證實，但這些進(jìn)展仍為HIPEC未來的發(fā)展提供思路與方向。