德生丹聯(lián)合戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片治療腎虛肝郁型卵巢早衰38例*

羅盼盼，門 波

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)2018級(jí)碩士研究生，河南 鄭州450046； 2.河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002)

卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)是指女性在小于40歲時(shí)因卵巢功能的衰退而出現(xiàn)提前衰老、繼發(fā)性閉經(jīng)、不孕等，常伴有促卵泡生成激素(FSH)>40 IU/L及雌二醇(E2)<73.2 pmol/L。臨床表現(xiàn)伴有不同程度的潮熱、盜汗、煩躁、性交困難、性欲下降等絕經(jīng)前后癥狀及生殖功能下降等，使女性心理及生理發(fā)生較大的改變，嚴(yán)重降低女性生活質(zhì)量，影響家庭和諧[1]。根據(jù)其臨床癥狀，將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“閉經(jīng)”“不孕”“年未老而經(jīng)水?dāng)唷钡确懂牎OF是由多種病因?qū)е碌穆殉矁?nèi)卵泡質(zhì)量下降而引發(fā)的卵巢儲(chǔ)備功能衰竭，作為一種異源性疾病，其具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前，中醫(yī)學(xué)對(duì) POF 的治療主要從腎虛肝郁、肝腎陰虛、腎陽(yáng)虧虛、腎虛血瘀等證型進(jìn)行辨證論治，臨床效果顯著。由于卵巢早衰的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，激素替代療法(hormone replacement therapy，HRT)是目前西醫(yī)學(xué)最主要的治療方法。雖然性激素治療可以恢復(fù)卵巢早衰患者的月經(jīng)，但對(duì)卵巢功能的改善效果不佳，并且有增加子宮內(nèi)膜癌等癌變的風(fēng)險(xiǎn)，患者依從性較差[2-5]。臨床試驗(yàn)表明，德生丹與戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片對(duì)比，治療腎虛肝郁型卵巢早衰臨床效果顯著且安全性高[6]。2019年8月—2020年8月，筆者采用德生丹聯(lián)合戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片治療腎虛肝郁型卵巢早衰38例，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選取河南省中醫(yī)院生殖科門診收治的腎虛肝郁型POF患者76例，按1∶1的比例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組38例，年齡平均 (35.05±3.69)歲，病程平均(5.35±1.68)年。對(duì)照組38例，年齡平均 (34.63±3.04)歲，病程平均(5.42±1.70)年。兩組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《婦產(chǎn)科學(xué)》[7]的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。①年齡≤40歲的女性，閉經(jīng)時(shí)間連續(xù)>4個(gè)月，伴有潮熱、出汗，外陰、陰道萎縮及煩躁、抑郁等心理變化；②不少于2次的激素水平測(cè)定且檢查時(shí)間間隔超過(guò)1個(gè)月，均提示FSH>40 IU/L，E2<73.2 pmol/L(20 ng/L)。

2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《中醫(yī)婦科學(xué)》[8]中關(guān)于腎虛肝郁證的標(biāo)準(zhǔn)。癥見：潮熱盜汗，失眠多夢(mèng)，胸脅脹滿，噯氣嘆氣，頭暈耳鳴，乏力，腰膝酸軟，帶下量少；舌淡紅色，苔薄，脈沉弦細(xì)。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者； ②年齡19～40歲者；③2周內(nèi)未使用治療POF的藥物者；④簽署知情同意書者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①年齡>40歲者；②生殖器惡性腫瘤者；③合并呼吸、循環(huán)等系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病者；④有精神病史且無(wú)法配合治療者。

3.3 剔除、脫落和中止病例標(biāo)準(zhǔn)

①剔除病例標(biāo)準(zhǔn)：不符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)者、未用藥者。②脫落病例標(biāo)準(zhǔn)：不遵醫(yī)囑、依從性差、失訪者。③中止病例標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)生嚴(yán)重不良事件或個(gè)人主動(dòng)退出者。

4 治療方法

對(duì)照組給予戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片(由拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171040，21片/盒)從月經(jīng)第5天開始，每晚1片，連服21 d，治療3個(gè)月。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予德生丹，藥物組成：當(dāng)歸25 g，益母草30 g，川芎15 g，鹽菟絲子25 g，丹參30 g，炒白芍15 g，熟地黃25 g，陳皮15 g，木香6 g，砂仁10 g，醋北柴胡15 g，桑寄生30 g，桑葚25 g，續(xù)斷25 g，黃芪30 g。1 d 1劑，早晚各200 mL水煎服。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月，并于治療結(jié)束后6個(gè)月進(jìn)行隨訪判定療效。

5 觀測(cè)指標(biāo)及方法

5.1 中醫(yī)證候積分

按照《中醫(yī)臨床病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]。主要癥狀(月經(jīng)情況及腰膝酸軟，精神抑郁)按0，3，6，9分進(jìn)行評(píng)分，分別對(duì)應(yīng)無(wú)、偶發(fā)、頻繁、持續(xù)。次要癥狀(盜汗、潮紅、頭暈、耳鳴、煩躁不安、腳后跟疼痛、失眠、食欲不振)按0，1，2，3分進(jìn)行評(píng)分，分別對(duì)應(yīng)確定、偶爾、經(jīng)常和總是。

5.2 血清生化指標(biāo)

患者晨起空腹，采集5 mL靜脈血，在3 000 r/min條件下離心10 min；用移液槍提取上層血清，并將其當(dāng)作研究標(biāo)本，在-80 ℃的低溫條件下進(jìn)行保存，備用。采用ELISA法測(cè)定E2、FSH、抗繆勒管激素(anti-müllerian hormone,AMH)水平。

5.3 子宮內(nèi)膜厚度

治療前后分別采用彩色超聲診斷儀(由美國(guó)GE公司生產(chǎn)，型號(hào)Voluson S6)對(duì)子宮的內(nèi)膜厚度進(jìn)行檢測(cè)。

5.4 安全性評(píng)價(jià)

監(jiān)測(cè)兩組病患的肝腎功能及相應(yīng)的不良反應(yīng)。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]的標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：月經(jīng)連續(xù)3個(gè)周期恢復(fù)正常，F(xiàn)SH≤20 IU/L，E2≥110 pmol/L，癥狀消失。有效：月經(jīng)恢復(fù)來(lái)潮，但月經(jīng)周期延長(zhǎng)(>42 d)，月經(jīng)量少，F(xiàn)SH下降≥30%，E2上升≥30%，自覺癥狀減輕。無(wú)效：月經(jīng)仍未來(lái)潮，F(xiàn)SH下降≤10%，E2上升≤10%，自覺癥狀無(wú)改善。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對(duì)比

兩組對(duì)比，經(jīng)Ridit分析，u=2.12，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組腎虛肝郁型卵巢早衰患者療效對(duì)比 例

8.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分對(duì)比

與同組治療前對(duì)比，兩組治療后的中醫(yī)證候積分均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與對(duì)照組治療后對(duì)比，治療組中醫(yī)證候積分明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腎虛肝郁型卵巢早衰患者治療前后中醫(yī)證候積分對(duì)比 分，

8.3 兩組治療前后性激素指標(biāo)對(duì)比

與同組治療前對(duì)比，兩組治療后的性激素指標(biāo)FSH明顯下降，E2、AMH明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與對(duì)照組治療后對(duì)比，治療組性激素指標(biāo)FSH明顯下降，E2、AMH明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組腎虛肝郁型卵巢早衰患者治療前后性激素指標(biāo)對(duì)比

8.4 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度變化對(duì)比

與同組治療前對(duì)比，兩組治療后的子宮內(nèi)膜厚度均明顯增厚，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與對(duì)照組治療后對(duì)比，治療組子宮內(nèi)膜厚度明顯增厚，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組腎虛肝郁型卵巢早衰患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度變化對(duì)比

9 討 論

卵巢早衰在中醫(yī)學(xué)中沒有對(duì)應(yīng)病名，通過(guò)總結(jié)POF患者的臨床表現(xiàn)和體征，將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“月水先閉”“血枯”等病證范疇，并加以診斷和治療。研究表明：我國(guó)女性POF發(fā)病率為1%，且在發(fā)病群體中年輕人所占比例逐漸上升[11]。目前，HRT是西醫(yī)治療POF的主要方法，但由于其治療周期長(zhǎng)、副作用大、費(fèi)用高等，使許多患者難以接受;而中醫(yī)藥治療卵巢早衰歷史悠久，具有標(biāo)本兼治、無(wú)副作用的特點(diǎn)，越來(lái)越受到POF患者的青睞。

腎主生殖理論一直是中醫(yī)治療月經(jīng)病的主導(dǎo)思想，但隨著對(duì)本病認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步深入，廣大醫(yī)家發(fā)現(xiàn)肝郁的患者所占比例逐漸上升，肝腎同治可大大提高POF的治療效果?！杜R證指南醫(yī)案》曰：“女子以肝為先天?！毖赜诟?，精藏于腎，精血互生互化，使肝腎在婦女月經(jīng)中發(fā)揮重要作用。此外，女性“氣有余而血不足”的生理特點(diǎn)促進(jìn)了該病的發(fā)展，情志疾病最易引發(fā)氣血失調(diào)而發(fā)生閉經(jīng),故腎虛肝郁型是臨床常見證型，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視。德生丹作為中原門氏婦科經(jīng)驗(yàn)方，可有效促進(jìn)排卵，提高妊娠率[6]，但德生丹對(duì)卵巢早衰的治療作用卻鮮有研究。為豐富德生丹的臨床用途，本研究選取德生丹作為研究對(duì)象，為其治療卵巢早衰提供客觀理論依據(jù)。其用藥特點(diǎn)：①多用補(bǔ)腎藥。腎主生殖，命門為腎中之陽(yáng)，人的生殖機(jī)能與腎關(guān)系密切，故補(bǔ)腎為治療本病之本。②善從肝論治。自古以來(lái)，就有女子以肝為先天，以血為本的理論。肝主疏泄，其功能正常，則氣血充盈，沖任二脈調(diào)和，血脈往來(lái)流利通暢，則經(jīng)自調(diào)。③配以健脾之藥。肝木不暢，必有損脾土，脾氣虧虛則后天氣血生化不足，無(wú)以滋養(yǎng)胞胎，以致不孕，因此酌加健脾之品，以后天養(yǎng)先天，可提高臨床治愈率。④佐以活血之品。因肝腎與氣血并不是彼此孤立的，而是相互作用與影響的，酌加活血之品常能事半功倍?？v觀全方，藥物配伍嚴(yán)謹(jǐn)，證治相合，標(biāo)本兼顧，效果顯著。

本研究結(jié)果顯示：德生丹聯(lián)合戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片可有效改善患者的臨床癥狀，調(diào)節(jié)血清性激素水平，改善子宮內(nèi)膜厚度，較單用西藥療效更好，值得在臨床推廣。