ASCO關(guān)于上皮性卵巢癌胚系和體系腫瘤檢測的指南解讀

歐陽振波，尹 倩，鐘碧婷，張 敏

(1.廣東省第二人民醫(yī)院婦科，廣州 510317;2.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣州 510515)

卵巢癌發(fā)病率居婦科惡性腫瘤第三位，死亡率高居婦科惡性腫瘤首位[1]。卵巢癌最強(qiáng)的危險因素是乳腺癌或卵巢癌家族史，約25%的卵巢癌是遺傳性的[2-3]。對于存在卵巢癌家族史者，40%源于BRCA1和BRCA2的突變，約1/4(占所有卵巢/輸卵管/腹膜癌的6%)是由于BRCA1和BRCA2以外的基因突變引起的[1,4]。關(guān)于卵巢癌潛在分子改變的認(rèn)識不僅可為患者提供更多個性化的診斷、預(yù)測、治療和預(yù)后策略，而且也對其家族成員的管理具有重要的臨床意義[5-6]。許多指南/共識建議卵巢癌患者都應(yīng)行基因檢測，但實踐中僅有約30%接受了基因檢測[5,7]。主要原因有資源的缺乏、腫瘤醫(yī)師對基因檢測意義的理解不足，以及基因檢測結(jié)果對臨床實踐指導(dǎo)策略的滯后[8-9]。

為給上皮性卵巢癌患者提供基因和腫瘤檢測方面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)于2020年發(fā)布了《上皮性卵巢癌胚系和體系腫瘤檢測》指南[9-10]。該指南通過對自2007年1月1日至2019年3月7日相關(guān)文獻(xiàn)的系統(tǒng)檢索和分析，最終納入包括6項薈萃分析和11項RCT在內(nèi)的19篇文獻(xiàn)。指南建議同時參考和結(jié)合了包括NCCN指南在內(nèi)的12項現(xiàn)有指南/共識[5,10]。指南分別對與臨床密切相關(guān)的3個大問題(Who、What、When)給予了推薦：(1)Who：應(yīng)在哪些卵巢癌患者中進(jìn)行胚系和體系突變的基因檢測?(2)What：哪些基因改變被證明對卵巢癌的直接治療具有臨床實用性?(3)When：最合適的檢測順序和時間是什么?為更好地指導(dǎo)基因檢測在上皮性卵巢癌診治中的應(yīng)用，現(xiàn)就該指南解讀如下。

1 Who：哪些卵巢癌患者應(yīng)進(jìn)行基因檢測?

1.1 指南建議 指南從五個方面對需要進(jìn)行胚系和體系基因檢測的個體給予了建議：(1)診斷為上皮性卵巢癌的患者，無論其臨床特征或家族癌癥史如何，都應(yīng)進(jìn)行BRCA1、BRCA2和其他卵巢癌易感基因的胚系基因檢測。對于未攜帶致病或可能致病性BRCA1/2胚系突變者，應(yīng)進(jìn)行BRCA1和BRCA2致病或可能致病性突變的體系腫瘤檢測(類型：循證，利大于弊;證據(jù)質(zhì)量：中等;推薦強(qiáng)度：強(qiáng))。(2)對于診斷為透明細(xì)胞、子宮內(nèi)膜樣或黏液性卵巢癌者，應(yīng)進(jìn)行體系錯配修復(fù)缺陷(mismatch repair deficiency，dMMR)的腫瘤檢測(類型：循證;利大于弊;證據(jù)質(zhì)量：中級;推薦強(qiáng)度：中等)。(3)其他組織學(xué)類型的上皮性卵巢癌也可進(jìn)行dMMR檢測(類型：循證，利大于弊;證據(jù)質(zhì)量：中級;推薦強(qiáng)度：中等)。(4)遺傳評估應(yīng)與熟悉遺傳性癌癥綜合征的診斷和管理的遺傳學(xué)顧問等醫(yī)療保健者一起進(jìn)行，以確定最合適的檢測策略，并討論結(jié)果對其一級或二級親屬的影響(類型：非正式共識;證據(jù)質(zhì)量：低;推薦強(qiáng)度：中等)。(5)應(yīng)為存在已知胚系致病性癌癥易感基因突變的卵巢癌患者的一級和二級親屬提供個性化的遺傳風(fēng)險評估、咨詢和基因檢測(類型：循證，利大于弊;證據(jù)質(zhì)量：高;推薦強(qiáng)度：強(qiáng))。

1.2 文獻(xiàn)回顧及分析 該部分建議的證據(jù)主要基于包括來自美國婦科腫瘤學(xué)會、NCCN、美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)院等12項相關(guān)指南/共識[5,9-10]。由于存在較高的基因突變患病率，這些指南都建議對上皮性卵巢癌患者常規(guī)行胚系BRCA1和BRCA2突變檢測和(或)體系BRCA1/2突變檢測，以指導(dǎo)患者及其親屬制定醫(yī)療和生殖決策。

1.3 臨床解釋 卵巢癌患者中有13%～15%存在BRCA1和BRCA2的胚系突變，7%存在體系突變。突變的高發(fā)生率以及針對BRCA突變療法的出現(xiàn)，促使卵巢癌患者均需進(jìn)行基因檢測，以確定治療策略、評估其他癌癥風(fēng)險以及對家族成員進(jìn)行級聯(lián)檢測[1-2,10]。對于任何期別的卵巢癌患者，如確定存在胚系突變，應(yīng)進(jìn)一步評估其家庭成員的癌癥風(fēng)險。胚系DNA測序是最敏感的方法。如果胚系DNA的BRCA突變陰性，則應(yīng)對腫瘤組織的DNA進(jìn)行測序，因有5%的女性存在體系BRCA突變。

專家小組建議，在BRCA1、BRCA2、RAD51C、RAD51D、BRIP1、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和PALB2等多基因包中進(jìn)行BRCA1和BRCA2的胚系測序。由于BRCA1和BRCA2是FA/BRCA(Fanconi anemia/BRCA)途徑的一部分，因此其他的Fanconi基因BRIP1(FANCJ)，RAD51C(FANCO)和RAD51D也均與卵巢癌的遺傳風(fēng)險相關(guān)。導(dǎo)致Lynch綜合征的錯配修復(fù)基因(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)的突變可預(yù)測卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和結(jié)腸癌的風(fēng)險[11]。

高級漿液性卵巢癌(high-grade serous ovarian cancer，HGSOC)的BRCA突變頻率最高，但其他組織學(xué)類型的突變率也并不低，故基因檢測不應(yīng)局限于HGSOC。子宮內(nèi)膜樣、透明細(xì)胞、低級別漿液性或癌肉瘤亞型的卵巢癌具有攜帶胚系BRCA突變的風(fēng)險接近于HGSOC(28%)。黏液性卵巢癌存在BRCA胚系突變的可能性最低，但多達(dá)20%的患者可能具有dMMR的胚系或體系突變。約有10%～12%的上皮性卵巢癌中存在dMMR，盡管更多見于非漿液性癌中，但在所有組織學(xué)亞型中都有報道。其中以子宮內(nèi)膜樣癌(19.2%)、黏液性癌(16.9%)和透明細(xì)胞癌(11.5%)中比率最高。因此建議對透明細(xì)胞、子宮內(nèi)膜樣、黏液性卵巢癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌常規(guī)進(jìn)行dMMR檢測。

BRCA突變以常染色體顯性模式遺傳，一旦確定攜帶有致病性的胚系突變，其一級親屬有50%的機(jī)會攜帶相同的突變，二級親屬則有25%的風(fēng)險。鑒于攜帶BRCA突變的個體對癌癥的高外顯率，因此應(yīng)對每例患者的一級和二級親屬進(jìn)行遺傳風(fēng)險評估、咨詢和基因檢測[1,10-11]。

2 What：哪些基因改變對卵巢癌的直接治療具有臨床實用性?

2.1 指南建議 指南從四個方面對卵巢癌具有直接治療指導(dǎo)價值的基因改變給予了建議：(1)對于存在BRCA1和BRCA2胚系或體系致病或可能致病性突變的上皮性卵巢癌患者，在初始治療或復(fù)發(fā)時，應(yīng)根據(jù)美國FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證進(jìn)行治療。存在BRCA1/2的致病或可能致病性突變者符合FDA批準(zhǔn)的治療適應(yīng)證(如PARP抑制劑)，并具有更高的反應(yīng)率(類型：循證，利大于弊;證據(jù)質(zhì)量：高;推薦強(qiáng)度：強(qiáng))。(2)存在dMMR的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者，應(yīng)根據(jù)美國FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證進(jìn)行治療。dMMR符合FDA批準(zhǔn)的治療適應(yīng)證(類型：循證，利大于弊;證據(jù)質(zhì)量：中級;推薦強(qiáng)度：中等)。(3)尚無法建議使用當(dāng)前的同源重組缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)檢測方法進(jìn)行常規(guī)的腫瘤檢測。當(dāng)前HRD的檢測已被用于對卵巢癌的治療進(jìn)行分層(無推薦;證據(jù)質(zhì)量：低;推薦強(qiáng)度：不適用)。(4)臨床決策不應(yīng)基于臨床意義不明確的突變(variant of uncertain significance，VUS)。醫(yī)療提供者以及接受檢測的患者和家族成員應(yīng)注意，對VUS進(jìn)行重新分類是一個持續(xù)的過程，最終有可能確定突變是有害或良性。但在此之前，患者的臨床特征和家族史應(yīng)為臨床決策提供依據(jù)(類型：循證，利大于弊;證據(jù)質(zhì)量：高;推薦強(qiáng)度：強(qiáng))。

2.2 文獻(xiàn)回顧和分析 該部分建議的證據(jù)源自于11項RCT研究，包括AELIA、SOLO1、PALOA-1、PRIMA、Study19、SOLO2、ARIEL3、NOVA、Study42、Study10及ARIEL2。這些研究主要探討了PARP抑制劑作為晚期卵巢癌一線維持治療或復(fù)發(fā)后治療/維持治療的價值。這11項關(guān)于PARP抑制劑治療的RCT表明，與未攜帶者相比，攜帶BRCA1/2突變的卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)有所改善，且與腫瘤分期、級別或組織學(xué)亞型無關(guān)。

SOLO1評估了對于存在BRCA1和(或)BRCA2突變的晚期上皮性卵巢癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌，在以鉑類為基礎(chǔ)的化療獲得完全或部分緩解后，奧拉帕利作為一線維持治療的療效。基于SOLO1的陽性結(jié)果，美國FDA批準(zhǔn)奧拉帕利可用于晚期卵巢癌的一線治療。在PAOLA-1中，奧拉帕利加貝伐單抗為晚期卵巢癌患者的一線維持治療，其不受手術(shù)結(jié)局或BRCA突變狀態(tài)的限制，PFS顯著改善。但分層研究顯示，具有BRCA突變和HRD陽性的患者具有最大的PFS獲益。PRIMA研究了具有復(fù)發(fā)高風(fēng)險的晚期卵巢癌患者進(jìn)行鉑類化療后，尼拉帕利作為維持治療的有效性和安全性。研究證實，無論HRD狀況如何，尼拉帕利一線治療的臨床益處可擴(kuò)展至所有晚期卵巢癌患者。在VELIA試驗中，維拉帕尼聯(lián)合化療作為初始治療，隨后再用維拉帕尼進(jìn)行維持治療，結(jié)果顯示所有患者的PFS得到改善，尤其是存在BRCA突變者。

有兩項試驗評估了奧拉帕利在復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療中的價值。Study19評估了奧拉帕利膠囊對接受了二線及以上含鉑化療，并對近期含鉑化療有客觀反映的晚期鉑敏感HGSOC患者維持治療的療效。SOLO2評估了奧拉帕利片對具有BRCA突變的復(fù)發(fā)性HGSOC(包括原發(fā)性腹膜癌和/或輸卵管癌)或高級別子宮內(nèi)膜樣癌患者維持治療的療效?；谶@些試驗，美國FDA批準(zhǔn)奧拉帕利可用于鉑敏感的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌患者在含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。美國FDA基于NOVA試驗，批準(zhǔn)將尼拉帕利作為對鉑類化療有完全或部分反應(yīng)的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的維持治療。ARIEL3證實了盧卡帕尼對鉑敏感的復(fù)發(fā)性高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜患者的臨床益處。根據(jù)兩項單臂研究(ARIEL2和Study10)的結(jié)果，美國FDA已加速批準(zhǔn)盧卡帕尼用于先前已接受過二線及以上化療的胚系和(或)體系BRCA突變的晚期卵巢癌患者的治療?；赟tudy42，美國FDA批準(zhǔn)了奧拉帕利可用于攜帶胚系BRCA突變晚期卵巢癌的單藥治療。

2.3 臨床解釋 有3種PARP抑制劑(尼拉帕利、奧拉帕利和盧卡帕尼)已獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于對鉑類化療具有完全或部分緩解的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌的維持治療。無論BRCA突變和HRD狀態(tài)如何，所有的3種PARP抑制劑均獲得了批準(zhǔn)。來自4項RCT的數(shù)據(jù)表明，具有胚系或體系BRCA突變者獲益最大，其次是HRD陽性者，在BRCA野生型和HRD陰性者中獲益最小。

奧拉帕利于2018年12月19日獲得美國FDA批準(zhǔn)，可用于存在致病或可疑致病性胚系或體系BRCA突變的晚期卵巢癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌，在一線鉑類化療獲得部分或完全緩解后的一線維持治療。該批準(zhǔn)是基于SOLO1的結(jié)果，奧拉帕尼維持治療與安慰劑相比，可將癌癥進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低70%。3項RCT(VELIA、PRIMA和PAOLA-1)評估了PARP抑制劑在一線治療中的價值，具有BRCA突變者在PARP抑制劑的治療中獲益最大。其中，VELIA和PAOLA-1根據(jù)BRCA突變狀態(tài)對患者進(jìn)行分層。結(jié)果顯示，與BRCA突變者相比，在BRCA野生型腫瘤患者中增加PARP抑制劑治療的益處并不明顯。

除BRCA突變的腫瘤外，目前的HRD分析還無法充分區(qū)分患者對PARP抑制劑的反應(yīng)，因此不能常規(guī)推薦使用。PRIMA的結(jié)果表明，除BRCA外，HRD檢測結(jié)果對尼拉帕利獲益的預(yù)測并不理想。VELIA證實，在HRD/BRCA野生型腫瘤和無同源重組缺陷(homologous recombination-proficient，HRP)腫瘤中，維拉帕尼的HR相似。在PAOLA-1中，對HRD檢測的探索性分析表明，奧拉帕尼加貝伐單抗與貝伐單抗加安慰劑的益處僅在HRD/BRCA野生型腫瘤中明顯，在HRP/HRD未知腫瘤中不明顯。

PARP抑制劑已被批準(zhǔn)用于卵巢癌的治療。奧拉帕利已獲得美國FDA的批準(zhǔn)，可用于治療存在致病或可疑致病性胚系BRCA突變的卵巢癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌，且這些患者已接受了3線及以上的化療。盧卡帕尼還獲得了美國FDA的批準(zhǔn)，用于治療存在胚系和(或)體系致病性BRCA突變的卵巢癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌，且這些患者已接受了2線及以上的化療。2019年10月23日，美國FDA批準(zhǔn)了尼拉帕利治療晚期卵巢癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌，但要求患者已接受3線及以上的化療，未使用過PARP抑制劑，且HRD陽性。HRD陽性而無BRCA突變的患者必須在最后一劑基于鉑的化療后至少6個月發(fā)生進(jìn)展(即為鉑敏感復(fù)發(fā))。錯配修復(fù)表型檢測的價值在于美國FDA批準(zhǔn)了派姆單抗可用于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability-high，MSI-H)或dMMR的不可切除性復(fù)發(fā)性實體瘤。這為存在MSI-H/dMMR的復(fù)發(fā)性卵巢癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌患者提供了另一種治療選擇。

3 When：最合適的檢測順序和時間是什么?

3.1 指南建議 指南從兩個方面對最合適的檢測順序和時間給予了建議：(1)如建議1.1所述，應(yīng)在診斷時對上皮性卵巢癌患者進(jìn)行檢測，因其影響治療決策的制定(類型：循證，利大于弊;證據(jù)質(zhì)量：高;推薦強(qiáng)度：強(qiáng))。(2)如建議1.1所述，在診斷時尚未進(jìn)行胚系檢測的上皮性卵巢癌患者，應(yīng)盡快接受胚系基因檢測。對于沒有攜帶胚系致病或可能致病性BRCA1/2突變者，應(yīng)提供針對BRCA1和BRCA2致病或可能致病性突變的體系腫瘤檢測。對于已經(jīng)完成初始治療并正處于觀察期的女性，可以在復(fù)發(fā)時再進(jìn)行BRCA1和BRCA2致病或可能致病性突變的體系腫瘤檢測，因為這些突變的存在可使患者獲得美國FDA批準(zhǔn)的相關(guān)治療的資格(類型：循證醫(yī)學(xué)，利大于弊;證據(jù)質(zhì)量：中級;推薦強(qiáng)度：中等)。

3.2 文獻(xiàn)回顧和分析 本部分的建議主要是基于三項觀察性研究。證據(jù)表明，基因檢測的結(jié)果可能對部分患者的臨床管理產(chǎn)生影響。因此，確診上皮性卵巢癌后應(yīng)盡快行BRCA1/2的檢測，以使結(jié)果可用于指導(dǎo)治療決策。研究發(fā)現(xiàn)，利用下一代DNA測序同時進(jìn)行胚系和體系檢測的結(jié)果影響了近25%患者的臨床決策，其中16%的患者攜帶體系突變(BRCA1，BRCA2，RAD51B，BRIP1)，有7%的患者攜帶胚系突變(BRCA1，BRCA2，PMS2)。在胚系檢測結(jié)果為陰性或不確定的患者中，有42%的患者通過體系檢測可獲得有用的分子改變信息[10]。

3.3 臨床解釋 如建議1.1所述，所有在確診時尚未進(jìn)行胚系檢測的上皮性卵巢癌患者應(yīng)盡快行胚系基因檢測。對于不攜帶胚系致病性BRCA1/2突變的女性應(yīng)進(jìn)行BRCA1和BRCA2致病或可能致病性突變的體系檢測，因這些結(jié)果可能對治療決策產(chǎn)生影響。但是，對于已完成初始治療且目前處于觀察期者，可在復(fù)發(fā)時再行BRCA1和BRCA2致病或可能致病性突變的體系檢測。對于已進(jìn)行體系檢測的患者，重復(fù)性腫瘤檢測在治療決策方面沒有顯示出任何作用。

4 其他考慮

指南的制定是基于現(xiàn)有的研究證據(jù)，因此勢必受到證據(jù)本身質(zhì)量的限制。指南的建議在具體實施過程中，還會受到衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)條件、醫(yī)生和患者的理解接受程度等的影響。故在學(xué)習(xí)和應(yīng)用該指南時，需同時對以下問題進(jìn)行充分考慮。(1)醫(yī)患溝通?；驒z測的目的是為患者及其親屬提供癌癥預(yù)測、預(yù)防及診治策略的綜合建議。因此對于進(jìn)行基因檢測者，應(yīng)在檢測前后分別接受遺傳咨詢。臨床醫(yī)生和(或)遺傳學(xué)家應(yīng)以通俗易懂的語言與患者就檢測結(jié)果進(jìn)行充分討論，并應(yīng)對存在胚系突變患者的一級和二級親屬提供遺傳咨詢等。(2)醫(yī)療水平差距。盡管ASCO指南代表了有關(guān)疾病管理最佳實踐的專家建議，以提供最高水平的癌癥護(hù)理，但實際上許多患者獲得合理醫(yī)療的機(jī)會有限。在臨床實踐中，應(yīng)考慮對這些差異的影響，為這些弱勢群體提供最高水平的癌癥護(hù)理。(3)患者個體差異。癌癥治療的最佳證據(jù)通常來自于臨床試驗，為避免混雜因素的影響，試驗的納入標(biāo)準(zhǔn)中多會將存在多種慢性病等復(fù)雜情況的患者排除在外。因此在應(yīng)用指南建議時，還需充分考慮到每例患者的具體情況，尤其對于存在多種慢性病或合并癥者。(4)經(jīng)濟(jì)費用。目前的基因檢測和相關(guān)治療藥物十分昂貴，高額的患者自付費用是阻礙實現(xiàn)常規(guī)基因篩查的一個障礙。在制定臨床決策時應(yīng)就經(jīng)濟(jì)費用與患者進(jìn)行充分的探討。

綜上所述，基于現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，ASCO對上皮性卵巢癌胚系和體系腫瘤檢測給予了以下九點主要建議：(1)所有上皮性卵巢癌患者都應(yīng)行BRCA1/2和其他卵巢癌易感基因的胚系檢測。(2)對于沒有攜帶胚系BRCA1/2致病或可能致病性突變者，應(yīng)進(jìn)行BRCA1/2致病或可能致病性突變的體系腫瘤檢測。(3)對于確定存在BRCA1/2胚系或體系致病或可能致病性突變者，在初始治療和復(fù)發(fā)時應(yīng)接受美國FDA批準(zhǔn)的治療。(4)應(yīng)為透明細(xì)胞、子宮內(nèi)膜樣或黏液性卵巢癌患者進(jìn)行體系腫瘤檢測，以尋找dMMR。(5)應(yīng)為存在dMMR的患者提供美國FDA批準(zhǔn)的治療。(6)應(yīng)與熟悉遺傳性癌癥診斷和處理的醫(yī)療保健提供者一起進(jìn)行遺傳評估。(7)應(yīng)為存在已知胚系癌癥易感基因致病性突變的卵巢癌患者的一級和二級親屬提供個性化的遺傳風(fēng)險評估、咨詢和基因檢測。(8)不應(yīng)基于VUS做出臨床決策。(9)上皮性卵巢癌患者應(yīng)在確診時就進(jìn)行基因檢測。

需強(qiáng)調(diào)的是，上皮性卵巢癌的治療，特別是一線治療，是一個快速發(fā)展的領(lǐng)域。當(dāng)前的建議都是基于現(xiàn)有的技術(shù)和證據(jù)，相信隨著技術(shù)的發(fā)展和研究的深入，相關(guān)建議也將隨之更新。ASCO強(qiáng)調(diào)，癌癥臨床試驗對于指導(dǎo)醫(yī)療決策和改善癌癥護(hù)理至關(guān)重要，所有患者都應(yīng)有參與的機(jī)會。