腫瘤標(biāo)志物檢測對老年肝硬化患者的臨床診斷價值

郭治偉，梁雪妮，劉志軒，孫世忠

(遼寧省金秋醫(yī)院檢驗科，沈陽 110016)

世界范圍內(nèi)，有近1/3的人口感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)。我國屬于HBV高發(fā)區(qū)，有9.1%的人群乙型肝炎病毒表面抗原呈陽性[1,2]。HBV在體內(nèi)復(fù)制會導(dǎo)致肝臟壞死及纖維化，每年有2.6%～3.0%的HBV患者病情發(fā)展為肝硬化，最終導(dǎo)致肝癌。 HBV導(dǎo)致相關(guān)肝細(xì)胞癌變的發(fā)病率也在不斷升高[3,4]。肝硬化鮮有典型的臨床表現(xiàn)，不易診斷，大部分肝硬化患者就診時病情已發(fā)展到較嚴(yán)重階段，有些甚至已經(jīng)轉(zhuǎn)化為肝癌，導(dǎo)致治療困難，預(yù)后差。因此建立肝硬化檢測的有效方法，有利于疾病的早期發(fā)現(xiàn)、診斷與治療。目前肝硬化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是肝組織活檢，但其有一定風(fēng)險性及創(chuàng)傷性，因此在臨床應(yīng)用時受到限制。臨床上對肝硬化的檢測依靠超聲檢測及肝功能的生化指標(biāo)來進行推測判定[5,6]。近期有研究表明，多種與肝癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物(tumor marker，TM)在肝硬化患者中表達增高，但相關(guān)研究較少。本研究探討了TM癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)、糖鏈抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)及癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)作為非介入的檢測手段對老年肝硬化的臨床診斷價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年3月至2019年3月遼寧省金秋醫(yī)院門診及住院確診的116例老年肝硬化患者作為肝硬化組，其中男性70例，女性46例；年齡60～81(67.6±5.8)歲；病程1～5(2.9±0.5)年。選取同時期我院體檢的90名健康者為對照組，其中男性50例，女性40例；年齡62～82(66.8±6.9)歲。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具可比性。參照Child-Pugh肝功能分級標(biāo)準(zhǔn)將患者分為A、B、C三級。A級5～6分，肝功能較好；B級7～9分，肝功能中等；C級10～15分，肝功能損害嚴(yán)重。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)分型[7]；(2)患者及家屬簽署知情同意書；(3)年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<60歲；(2)合并心肝腎等重大疾病；(3)伴有其他惡性腫瘤。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 試劑及檢測方法

對116例肝硬化患者及90名健康體檢者清晨空腹靜脈采血3 ml，以3000 轉(zhuǎn)/min的速率離心10 min，將分離的上清液保存于-20 ℃的冰箱中待檢。采用電化學(xué)發(fā)光法對TM CA125、CA19-9、AFP、CEA進行檢測，儀器為瑞士羅氏公司Conbas e601，試劑為羅氏診斷產(chǎn)品有限公司配套產(chǎn)品，質(zhì)控物來自Randox公司。肝功能生化指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)測定采用連續(xù)檢測法，直接膽紅素(direct bilirubin，DBiL)采用釩酸鹽法，總膽汁酸(total bile acid，TBA)采用酶循環(huán)速率法，以上指標(biāo)均由日立7600全自動生化分析儀測量，各項操作嚴(yán)格按照程序進行，做好質(zhì)量控制。

1.3 結(jié)果判定

TM正常參考值范圍：CA125：0～35 U/ml， CA19-9：0～37 U/ml， CEA：0～4.7 ng/ml， AFP：0～5.8 IU/ml。檢測結(jié)果大于臨界值判定為陽性病例，聯(lián)合檢測時有兩者或者兩者以上為陽性即為陽性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者血清CA125、CA19-9、AFP、CEA水平比較

肝硬化組血清CA125、CA19-9、AFP、CEA水平均高于正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05；表1)。

表1 2組患者血清CA125、CA19-9、AFP、CEA水平比較

2.2 不同程度肝硬化患者血清中TM水平比較

與Child-Pugh A級相比，B、C級CA125、CA19-9、AFP、CEA水平均升高(P<0.05)。C級CA125、CA19-9、AFP水平顯著高于B級(P<0.05)，但CEA水平與B級比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

表2 不同程度肝硬化患者血清CA125、CA19-9、CEA、AFP水平比較

2.3 肝硬化患者肝功能生化指標(biāo)正常及升高者血清TM水平比較

ALT、DBiL、TBA升高組血清CA125、CA19-9、AFP、CEA水平均高于正常組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

表3 肝功能生化指標(biāo)正常者及升高者的血清CA125、CA19-9、AFP、CEA水平比較

2.4 各TM指標(biāo)單項檢測及聯(lián)合檢測對老年肝硬化診斷的靈敏度、特異度與符合率比較

單項TM指標(biāo)檢測老年肝硬化患者的靈敏度為42.4%～62.1%，特異度為80.0%～92.0%，診斷符合率為64.7%～74.1%。各TM指標(biāo)聯(lián)合檢測的靈敏度為83.3%，特異度為96.0%，診斷符合率為91.4%，顯著高于任一單項指標(biāo)檢測(均P<0.05；表4)。

表4 各指標(biāo)單項檢測及聯(lián)合檢測對老年肝硬化診斷的靈敏度、特異度與符合率比較

3 討 論

TM檢測廣泛應(yīng)用于臨床，主要針對肝硬化高危人群的篩查及良惡性腫瘤的鑒別診斷[8,9]。TM的合成和分泌過程比較復(fù)雜，會受到體內(nèi)多種因素的影響，機體組織受損或修復(fù)狀態(tài)的改變都會影響TM在血清中的水平，在部分正常組織或良性病變的情況下，TM水平也可能發(fā)生變化[10,11]。CA125分泌于子宮內(nèi)膜、腹膜等組織細(xì)胞，在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌等患者血清中均出現(xiàn)異常表達[12]。CA19-9是一種糖蛋白性的腫瘤標(biāo)志物，在胰腺癌、結(jié)腸癌及惡性腫瘤患者血清中濃度升高幾倍至幾十倍[13]。AFP是一種主要由胚胎肝臟與卵黃囊上皮產(chǎn)生的胚胎性血清蛋白，也可由胚胎胃腸道上皮少量產(chǎn)生。正常情況下，AFP在胚胎期濃度最高，健康人體內(nèi)不足20 μg/L；病理情況下，AFP水平增高主要多見于肝硬化、肝細(xì)胞性肝癌、肝炎等疾病，已作為肝細(xì)胞性肝癌的診斷指標(biāo)而廣泛應(yīng)用于臨床[14]。 CEA在健康人血清中含量很低，但在結(jié)直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等患者血清中含量明顯升高，廣泛應(yīng)用于對各類腫瘤患者治療效果的監(jiān)測，以及病情進展、預(yù)后的評估[15]?；诖?，本研究探討了TM作為非介入的檢測手段診斷肝硬化的價值。

張全建[16]研究稱，CEA、CA12、CA199與肝硬化肝功能儲備好壞有一定關(guān)系，AFP、CA125、CA199、CEA聯(lián)合檢測有助于肝硬化及肝癌的鑒別診斷，對肝硬化病情進展有一定的預(yù)測價值。本研究結(jié)果顯示，肝硬化組血清CA125、CA19-9、CEA、AFP水平均顯著高于正常組。血清CAl25在肝硬化組中有較高水平，考慮是因為肝硬化時腹膜受到外界刺激會破壞肝組織結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生腹水，使微循環(huán)發(fā)生障礙，導(dǎo)致肝臟處理抗原的能力下降，從而引起體腔組織上皮細(xì)胞中的CA125增高。且本研究發(fā)現(xiàn)，隨著Child-Pugh分級升高，血清CAl25水平升高，提示CA125與肝硬化程度相關(guān)，且肝硬化程度越重，CA125值越高。因此，CA125可以綜合評估肝實質(zhì)損傷及肝功能儲備能力，可考慮將其作為判定肝功能損傷程度的指標(biāo)。CA19-9是一種黏液素，與Lewis血型相關(guān)，其在腫瘤組織中高表達[17]。齊燕蓉等[18]研究發(fā)現(xiàn)，對肝炎及肝硬化患者進行AFP水平的動態(tài)監(jiān)測，有助于肝癌的早期診斷。本研究結(jié)果顯示，Child-Pugh分級C級血清CAl9-9、AFP水平大于A、B級，CAl9-9、AFP在一定程度上能判斷肝功能受損程度。CEA是重要的TM，但本研究中CEA水平在Child-Pugh B、C級患者中比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另外，ALT、DBiL、TBA是評價肝功能較靈敏的生化指標(biāo)，肝硬化患者血清中ALT、DBiL、TBA升高，可能與肝硬化的炎癥及肝細(xì)胞壞死相關(guān)[19]。本研究中， ALT、DBiL、TBA升高組的肝硬化患者血清CA125、CA19-9、AFP、CEA水平均高于正常組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與血清CA125、CA19-9、AFP、CEA指標(biāo)并不直接受ALT、DBiL、TBA的影響有關(guān)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，單項TM檢測老年肝硬化患者靈敏度為42.4%～62.1%，特異度為80.0%～92.0%，診斷符合率為64.7%～74.1%。CA125、CA19-9、AFP、CEA聯(lián)合檢測的靈敏度為83.3%，特異度為96.0%，診斷符合率為91.4%，顯著高于任一單項指標(biāo)檢測(P<0.05)。由此可見，各TM聯(lián)合檢測對老年肝硬化患者的臨床診斷具有重要的指導(dǎo)價值。在臨床中，CA125、CA19-9、AFP、CEA已作為一種廣譜的TM，盡管特異性不夠高，但在肝硬化的鑒別診斷、病情監(jiān)測及療效評價等方面仍有重要作用[20]。

綜上所述，血清CA125、CA19-9、CEA、AFP聯(lián)合檢測老年肝硬化有較高的靈敏度、特異度及診斷符合率，且可以判斷肝硬化病情的嚴(yán)重程度，對老年肝硬化具有較高的診斷價值。