增強(qiáng)免疫營(yíng)養(yǎng)素研究進(jìn)展

劉玉猛，張碰，劉英華

(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心營(yíng)養(yǎng)科，北京 100853)

免疫是機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別“自己”與“異己”、并通過(guò)免疫應(yīng)答排除“異己”、維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一種生理學(xué)防御反應(yīng)，對(duì)于抵御病毒等微生物感染意義重大。當(dāng)病毒進(jìn)入機(jī)體后，可刺激巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及體細(xì)胞產(chǎn)生各種干擾素，從而抑制病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖，阻止病毒擴(kuò)散。細(xì)胞免疫中自然殺傷細(xì)胞可與受病毒感染的細(xì)胞結(jié)合，釋放穿孔素,誘導(dǎo)受感染細(xì)胞凋亡。體液免疫中特異性抗體可中和存在于宿主細(xì)胞外的病毒，隨后抗體和病毒結(jié)合物會(huì)被吞噬細(xì)胞吞噬和降解。營(yíng)養(yǎng)素與機(jī)體免疫密切相關(guān),營(yíng)養(yǎng)素?cái)z取不足、某些營(yíng)養(yǎng)素丟失都會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降。隨著對(duì)營(yíng)養(yǎng)素研究的不斷深入，很多營(yíng)養(yǎng)素被發(fā)現(xiàn)具有增強(qiáng)免疫的作用，它們被稱為免疫營(yíng)養(yǎng)素。如優(yōu)質(zhì)蛋白中的谷氨酰胺(glutamine，Gln)，研究發(fā)現(xiàn)其是淋巴細(xì)胞增殖的關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)素，在細(xì)胞因子、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，對(duì)于抗病毒感染不可或缺[1]。ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3 polyunmature fatty acids，ω-3 PUFA)可結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體120 (G protein-coupled receptors 120, GPR120)，激活抗炎的M1巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子[2]。維生素則可與樹(shù)突狀細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞相關(guān)受體結(jié)合,調(diào)控細(xì)胞的分化和增殖。益生菌與益生元可幫助維持免疫穩(wěn)態(tài)和腸道黏膜屏障的完整性[3]。然而最近一些對(duì)免疫營(yíng)養(yǎng)素在重癥患者中的應(yīng)用研究結(jié)論不一致，為此本文綜述了這些增強(qiáng)免疫營(yíng)養(yǎng)素的相關(guān)研究，以期為正確選擇免疫增強(qiáng)劑提供參考。

1 優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)

蛋白質(zhì)是參與構(gòu)成機(jī)體免疫系統(tǒng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，不僅是胸腺、脾臟等免疫器官的重要組成成分，也是血液中抗體、補(bǔ)體等的主要構(gòu)成要素,其質(zhì)的優(yōu)劣和量的多少與免疫功能強(qiáng)弱密不可分。郭長(zhǎng)江等[4]通過(guò)研究蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良大鼠血漿蛋白水平與細(xì)胞免疫功能的動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)低蛋白水平飼養(yǎng)大鼠的血漿前白蛋白和CD4+T淋巴細(xì)胞亞群水平以及淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化速率均顯著下降，改為20%酪蛋白的飲食飼養(yǎng)大鼠1周后，血漿前白蛋白的水平恢復(fù)至正常，CD4+T淋巴細(xì)胞亞群水平及轉(zhuǎn)化速率變得緩慢。鄭紀(jì)山等[5]通過(guò)蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)小鼠血淋巴細(xì)胞影響的研究也得出相似結(jié)論。

優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)是指來(lái)源于肉、蛋、奶及大豆的蛋白質(zhì)，其氨基酸組成與機(jī)體相近，吸收率較高，攝入充足，可保證機(jī)體免疫系統(tǒng)在病毒入侵時(shí)發(fā)揮作用，維持免疫細(xì)胞的功能。新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案(試行第2版)中也要求強(qiáng)化蛋白質(zhì)供給，達(dá)到目標(biāo)需要量1.5～2.0 g/(kg·d)，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)攝入不足時(shí)，建議標(biāo)準(zhǔn)整蛋白制劑基礎(chǔ)上額外添加蛋白粉，以保證機(jī)體的高代謝需要及免疫系統(tǒng)的正常運(yùn)行。

另外，部分氨基酸也與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)，參與細(xì)胞免疫和抗體的合成。精氨酸(arginine，Arg)是一種條件必需氨基酸，廣泛參與機(jī)體多種細(xì)胞的代謝活動(dòng)，包括免疫調(diào)控、蛋白質(zhì)代謝、腸道免疫、創(chuàng)傷愈合等[6]，它是機(jī)體多種組織和細(xì)胞重要生物信使一氧化氮的前體物質(zhì)，通過(guò)一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)催化合成一氧化氮，發(fā)揮免疫調(diào)控作用。其還可改善腸黏膜的屏障功能，降低腸源性感染的發(fā)生率。但Arg的臨床應(yīng)用目前還存在爭(zhēng)議。有研究表明Arg并不改善危重癥患者的臨床結(jié)局，反而會(huì)增高患者病死率[7]。其原因可能為大量一氧化氮合成后除了激活機(jī)體免疫細(xì)胞，也誘導(dǎo)產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)和自由基，從而加重炎癥反應(yīng)和組織損傷，因此2016年《美國(guó)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)成人重癥營(yíng)養(yǎng)支持指南》中不建議內(nèi)科重癥患者常規(guī)應(yīng)用含Arg的營(yíng)養(yǎng)制劑，僅限外科危重癥患者術(shù)后使用，目的在于促進(jìn)術(shù)后創(chuàng)面愈合[8]。Gln在機(jī)體內(nèi)含量非常豐富，主要儲(chǔ)存于骨骼肌和肝臟中，是內(nèi)源性谷胱甘肽的前體，應(yīng)激狀態(tài)下可轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝彼幔M(jìn)而合成抗氧化的谷胱甘肽，發(fā)揮抗炎和抗氧化作用。Gln對(duì)細(xì)胞免疫及維持腸黏膜屏障完整性作用顯著，是腸黏膜上皮細(xì)胞代謝的重要底物，可減輕腸道炎癥、降低腸源性感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。也有研究表明Gln可減少燒傷和創(chuàng)傷性危重癥患者的并發(fā)癥和死亡率，原因可能與Gln減少體液大量丟失有關(guān)[9]。2018年歐洲腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)重癥營(yíng)養(yǎng)指南推薦重癥監(jiān)護(hù)病房中除了燒傷和創(chuàng)傷患者，其他患者不推薦額外腸內(nèi)補(bǔ)充Gln[10]。其他氨基酸對(duì)機(jī)體免疫也有一定的影響，如異亮氨酸和纈氨酸缺乏會(huì)造成胸腺和外周淋巴組織功能損傷；色氨酸有助于抗體合成及發(fā)揮作用；苯丙氨酸和酪氨酸可增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答。但上述氨基酸的應(yīng)用還處于實(shí)驗(yàn)研究階段，其對(duì)免疫系統(tǒng)的影響還需進(jìn)一步的臨床研究。

2 ω-3多不飽和脂肪酸

近年ω-3 PUFA因其較好的抗炎、調(diào)節(jié)免疫作用成為了營(yíng)養(yǎng)研究的重點(diǎn)。二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenic acid,DHA)是其主要活性成分，主要存在于深海魚(yú)油中。ω-3 PUFA具有減輕炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、改善患者預(yù)后等多種功能[11]，其機(jī)制主要為通過(guò)抑制機(jī)體前列腺素和白三烯生成而減少促炎因子產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)；還能夠抑制白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-2、IL-6和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎癥因子的合成，減少單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞黏附，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖，發(fā)揮調(diào)節(jié)和增強(qiáng)免疫作用。

ω-3 PUFA在重癥患者中的應(yīng)用已得到了較廣泛地研究。Pradelli等[12]對(duì)應(yīng)用富含ω-3 PUFA和常規(guī)腸外營(yíng)養(yǎng)住院患者的感染風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了Meta分析，共納入49項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果表明應(yīng)用ω-3 PUFA患者相比常規(guī)營(yíng)養(yǎng)患者的相對(duì)感染風(fēng)險(xiǎn)低40%，住院時(shí)間縮短約2 d，敗血癥風(fēng)險(xiǎn)降低約56%，死亡率無(wú)顯著性差異。Palmer等[13]的Meta分析結(jié)果也表明應(yīng)用ω-3 PUFA腸外營(yíng)養(yǎng)可縮短患者平均住院時(shí)間。因此2018年歐洲腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦可給予接受腸外營(yíng)養(yǎng)患者富含EPA/DHA的腸外脂質(zhì)乳劑,但不推薦常規(guī)給予凝血功能障礙者[10]。

3 維生素和礦物質(zhì)

維生素和礦物質(zhì)都對(duì)體液及細(xì)胞免疫起重要輔助作用，可提高機(jī)體抗感染能力。維生素A從多個(gè)方面影響免疫功能。(1)影響抗體生成。研究表明反復(fù)呼吸道感染患兒血IgG、IgA水平與血清維生素A水平正相關(guān)，即維生素A缺乏會(huì)導(dǎo)致患兒抗體水平低下，免疫力下降[14]。其機(jī)制可能為維生素A缺乏時(shí)，Ⅱ型T淋巴細(xì)胞分泌IL-4和IL-5受限，B淋巴細(xì)胞獲得的刺激信號(hào)不強(qiáng)，從而影響抗體生成。另外維生素A也可直接參與抗體生成。(2)調(diào)節(jié)腸道菌群，減輕炎癥反應(yīng)。Xiao等[15]通過(guò)對(duì)壞死性小腸結(jié)腸炎小鼠模型研究，發(fā)現(xiàn)使用維生素A和視黃酸治療后，小鼠體內(nèi)炎癥因子水平均顯著降低，且擬桿菌豐度明顯升高。(3)增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性，減輕由類固醇激素引起的免疫抑制。

維生素B6參與機(jī)體核酸和蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞增殖，其缺乏時(shí)免疫器官及免疫系統(tǒng)均會(huì)受到影響。研究表明維生素B6缺乏動(dòng)物的胸腺和脾臟發(fā)育不良，淋巴結(jié)萎縮，外周血淋巴細(xì)胞數(shù)均較少[16]。維生素B6缺乏會(huì)延緩小鼠生長(zhǎng)發(fā)育，抑制淋巴細(xì)胞增殖，并干擾其分化[17]。

維生素C與機(jī)體免疫功能的關(guān)系最先受到重視，其對(duì)胸腺、脾臟、淋巴結(jié)等免疫器官的發(fā)育及作用均有顯著影響，也可通過(guò)提高體內(nèi)抗氧化劑水平增強(qiáng)免疫功能。維生素C增強(qiáng)單核吞噬細(xì)胞的殺菌作用，且與血清IgG、IgM水平正相關(guān)[18]。研究表明維生素C可預(yù)防呼吸道感染，常規(guī)每日攝入>200 mg維生素C人群的感冒患病率顯著低于未攝入人群，且患病天數(shù)較短，病情較輕[19]。

鋅缺乏會(huì)影響機(jī)體免疫器官發(fā)育，導(dǎo)致細(xì)胞和體液免疫功能異常。另外還會(huì)影響自然殺傷細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞的功能，以及抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用及胸腺素的合成和活性[20]。缺鋅患兒主要表現(xiàn)為胸腺萎縮，淋巴細(xì)胞減少，對(duì)病原微生物防御能力降低，傷口愈合緩慢等。硒是機(jī)體必需的微量元素之一，可提高血液中免疫球蛋白水平，增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)外來(lái)抗原產(chǎn)生抗體的能力。近幾年其抗腫瘤和增強(qiáng)免疫作用越來(lái)越受到關(guān)注，機(jī)制可能是通過(guò)影響細(xì)胞表面二硫鍵來(lái)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答[21]。

4 益生元和益生菌

益生元是一類被宿主體內(nèi)微生物選擇利用且有益于宿主健康的物質(zhì)，如低聚果糖和半乳糖。它和膳食纖維一樣不能被機(jī)體消化，選擇性促進(jìn)宿主腸道有益菌的生長(zhǎng)。益生菌被世界衛(wèi)生組織定義為適當(dāng)補(bǔ)充有利于宿主身體健康的活的微生物，目前多數(shù)益生菌屬于乳酸菌和雙歧桿菌屬，具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抗菌等多種功效，不同的益生菌相互之間也可協(xié)同互補(bǔ)，共同發(fā)揮對(duì)宿主有益的作用。

益生元和益生菌主要在腸黏膜免疫和免疫刺激方面發(fā)揮重要作用。研究表明相比常規(guī)小鼠，使用抗生素處理的小鼠和無(wú)菌小鼠的腸道結(jié)構(gòu)、腸道固有層及淋巴結(jié)的免疫細(xì)胞組成有顯著差異，其腸系膜絨毛更細(xì)，隱窩更窄，CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量較少，充分說(shuō)明腸道益生菌參與腸黏膜免疫系統(tǒng)的構(gòu)建，促進(jìn)免疫細(xì)胞分化，從而激活炎癥和抗菌程序，抵御病原體入侵腸道[22]。益生元和益生菌對(duì)全身免疫也有一定作用。研究表明益生菌直接作用于宿主腸道，能更直接地增強(qiáng)免疫。腸道菌群可調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的增殖分化，刺激T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答，還能通過(guò)刺激調(diào)節(jié)性B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-10、TGF-β等抑制性細(xì)胞因子，從而影響其他免疫細(xì)胞和免疫球蛋白，抑制炎癥發(fā)生。筆者團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)針對(duì)士兵免疫力的研究證實(shí)，口服補(bǔ)充益生菌可降低士兵的炎癥反應(yīng)，改善免疫功能，對(duì)預(yù)防呼吸道感染有一定益處[23]。

然而很多免疫調(diào)節(jié)機(jī)制是某類益生菌菌株或其代謝產(chǎn)物特有的，并不適用于其他益生菌。而且對(duì)免疫不全、免疫力極低或危重癥患者，使用益生菌也有腸道細(xì)菌移位的風(fēng)險(xiǎn)，益生元相對(duì)安全?？傊c道是一個(gè)開(kāi)放復(fù)雜的微生態(tài)環(huán)境，不同的益生菌可能針對(duì)不同的人群，未來(lái)仍需確切的研究證據(jù)證實(shí)益生菌與免疫的相互關(guān)系。

綜上所述, 增強(qiáng)免疫的營(yíng)養(yǎng)素可概括為優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)、維生素與礦物質(zhì)、ω-3 PUFA以及益生元與益生菌。對(duì)于普通人或疾病早期患者，這些營(yíng)養(yǎng)素均能很好地增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，預(yù)防疾病進(jìn)展；疾病危重期則需針對(duì)患者具體的臨床表現(xiàn)和變化選擇適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)素進(jìn)行支持或治療。