利拉魯肽聯(lián)合前列地爾對(duì)糖尿病足患者的影響

何巧靈 李東玲 張佳露 何美男 龍娟

糖尿病足是糖尿病患者下肢遠(yuǎn)端神經(jīng)異常和周圍血管病變相關(guān)的足部感染、潰瘍等癥狀的一種疾病，主要表現(xiàn)為足部疼痛、足部潰瘍等，多為缺血、神經(jīng)病變和感染所致，若不及時(shí)治療，隨著病情發(fā)展會(huì)導(dǎo)致足潰瘍和感染，可致死致殘[1]。治療主要以修復(fù)足部創(chuàng)面微環(huán)境，改善其病理狀態(tài)，促進(jìn)創(chuàng)面恢復(fù)，并結(jié)合控糖、抗感染等常規(guī)治療。前列地爾具有擴(kuò)張血管，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)的作用，而利拉魯肽不僅可調(diào)節(jié)糖脂代謝，還能有效改善血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能，進(jìn)而有助于足部創(chuàng)面愈合[2]?；诖耍芯恳岳旊穆?lián)合前列地爾進(jìn)行治療，總結(jié)其臨床效果和其對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白 -3（insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3）、Toll樣 受 體 9（tolllike receptor 9，TLR9）水平影響，旨在了解其對(duì)糖尿病足病變的作用和機(jī)制，從而為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2018年2月-2020年2月收治的76例糖尿病足患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合糖尿病足診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)確診；（2）臨床資料完整；（3）均為2型糖尿病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、腦、肝、腎功能不全或嚴(yán)重疾??；（2）糖尿病以外原因?qū)е碌淖悴?；?）對(duì)研究藥物過敏；（4）拒絕或不配合治療。按隨機(jī)數(shù)表法將其分為觀察組與對(duì)照組，每組38例。其中男34例，女42例；年齡40～78歲，平均（56.34±4.21）歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性，見表1。研究獲本院倫理研究委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情并簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 予以前列地爾治療，方法如下：靜脈推注前列地爾（北京泰德制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H10980023，規(guī)格：1 ml∶5 μg）1～2 ml+10 ml生理鹽水，1次/d。治療周期為3個(gè)月。

1.2.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以利拉魯肽進(jìn)行治療，方法如下：皮下注射利拉魯肽[諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格：3 ml∶18 mg]0.6 mg，1 次 /d，治療 2 周后劑量增加至1.2 mg，1次/d。治療周期為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

分別于治療前后取患者空腹靜脈血約3 ml，3 000 r/min，離心 10 min，取上清液測(cè)定糖化血紅蛋白（HbA1c）及血清IGFBP-3、TLR9水平。

1.3.1 臨床療效 以臨床癥狀及Wanger分級(jí)作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，若經(jīng)治療后患者臨床癥狀消失，足部潰瘍愈合則為治愈；若經(jīng)治療臨床癥狀明顯改善，足部潰瘍愈合＞85%，Wanger分級(jí)下降2級(jí)則為顯效；若經(jīng)治療后有所好轉(zhuǎn)，足部潰瘍創(chuàng)口愈合≥45%，Wanger分級(jí)下降1級(jí)則為有效；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)即足部潰瘍創(chuàng)口愈合＜45%，經(jīng)治療后臨床癥狀及相關(guān)檢查結(jié)果顯示無改變或加重，而足部潰瘍未愈合，Wanger分級(jí)無變化則為無效?？傆行?（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血糖指標(biāo) 使用雅培瞬感掃描式動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)儀測(cè)定兩組患者治療前后空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）水平，并采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，使用美國(guó)R&D Systems試劑盒測(cè)定兩組患者治療前后HbA1c水平，相關(guān)操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。同時(shí)采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)測(cè)定兩組患者治療前后平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）、日間血糖平均絕對(duì)差（MODD）及血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（TIR）。

1.3.3 血清IGFBP-3、TLR9水平 采用ELISA及Deco配套試劑盒測(cè)定兩組患者血清IGFBP-3和TLR9水平，相關(guān)操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.4 不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療期間惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、低血糖不良反應(yīng)發(fā)生情況，并進(jìn)行對(duì)比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率為94.74%，對(duì)照組總有效率為76.32%，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組血糖指標(biāo)比較

治療前，兩組 FBG、PBG、HbA1c、MAGE、MODD、TIR水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組FBG、PBG、HbA1c、MAGE、MODD水平均較治療前降低，且觀察組較對(duì)照組低（P＜0.05），TIR水平較治療前顯著升高，且觀察組較對(duì)照組高（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血糖指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者血糖指標(biāo)比較（±s）

治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=38） 8.32±1.43 5.47±1.23* 11.45±2.32 7.24±1.16* 9.26±2.15 6.12±1.33*對(duì)照組（n=38） 8.29±1.41 7.12±1.34* 11.38±2.36 9.12±1.22* 9.14±2.11 8.22±1.47*t值 0.092 5.592 0.130 6.884 0.246 6.530 P值 0.927 0.000 0.897 0.000 0.807 0.000組別 FBG（mmol/L）PBG（mmol/L）HbA1c（%）

表3 （續(xù)）

2.3 兩組血清IGFBP-3、TLR9水平比較

治療前，兩組血清IGFBP-3、TLR9水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組血清IGFBP-3水平較治療前升高，且觀察組較對(duì)照組高（P＜0.05），治療后，兩組血清TLR9水平較治療前降低，且觀察組較對(duì)照組低（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清IGFBP-3、TLR9水平比較[μg/L，（±s）]

表4 兩組血清IGFBP-3、TLR9水平比較[μg/L，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=38） 36.47±5.32 45.39±6.42* 40.62±5.49 23.79±3.25*對(duì)照組（n=38） 36.84±5.46 41.27±6.35* 40.23±5.37 28.46±2.33*t值 0.299 2.813 0.313 7.199 P值 0.766 0.006 0.755 0.000組別 IGFBP-3TLR9

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為10.53%與對(duì)照組的15.79%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

長(zhǎng)期高糖狀態(tài)下患者NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被激活，促使血管細(xì)胞黏附分子過高表達(dá)，血管內(nèi)皮因子被釋放，平滑肌細(xì)胞大量產(chǎn)生，血管通透性增加，血管緊張素Ⅱ濃度升高，促進(jìn)炎癥因子水平升高，不僅易導(dǎo)致血栓形成，還會(huì)導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)，共同作用導(dǎo)致足部潰瘍形成[3-4]。據(jù)相關(guān)研究表明，有效控制血糖、改善炎癥因子和血管血流循環(huán)是改善糖尿病足的重要措施，而IGFBP-3在糖尿病足潰瘍的發(fā)生及修復(fù)中具有重要作用，TLR9的促炎癥性質(zhì)在糖尿病足潰瘍形成中同樣具有重要作用[5-6]。因此，調(diào)節(jié)糖尿病足患者血清IGFBP-3、TLR9水平對(duì)于預(yù)防糖尿病足，改善預(yù)后具有重要意義。

本研究對(duì)觀察組糖尿病足患者予以利拉魯肽聯(lián)合前列地爾進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，治療后，觀察組總有效率為94.74%，顯著高于對(duì)照組的76.32%（P＜0.05）， 且 觀 察 組 患 者 FBG、PBG、HbA1c、MAGE、MODD水平均低于對(duì)照組，觀察組TIR顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），說明利拉魯肽聯(lián)合前列地爾可有效控制糖尿病足患者血糖情況，改善患者臨床癥狀，促進(jìn)足部潰瘍愈合，效果顯著。究其原因，前列地爾具有擴(kuò)張血管、舒張平滑肌、增加血流量，改善血流變化，降低血小板的聚集的作用，從而有助于降低血栓形成[7-8]。并且，還助于增加神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷含量促進(jìn)神經(jīng)病變的改善，從而發(fā)揮糖尿病變的修復(fù)作用。而利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，不僅可有效調(diào)節(jié)糖脂代謝，抑制胰高血糖素，減少胰島β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)其增殖，從而有效降低血糖，改善胰島β細(xì)胞功能。還能改善NF-κB表達(dá)，血管緊張素Ⅱ濃度，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)糖尿病足創(chuàng)面修復(fù)[9-10]。因此，聯(lián)合用藥，從血糖控制、血流循環(huán)、血管功能多方面共同發(fā)揮作用，加快創(chuàng)面修復(fù)、愈合，血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間更長(zhǎng)，血糖控制滿意效果更優(yōu)。

另外，治療后，觀察組患者血清IGFBP-3水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），而觀察組血清TLR9水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），說明利拉魯肽聯(lián)合前列地爾可有效調(diào)節(jié)糖尿病足患者血清IGFBP-3、TLR9水平，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)，進(jìn)而提高創(chuàng)面愈合時(shí)間。究其原因，IGFBP-3是胰高血糖素樣肽-1（IGF-1）的儲(chǔ)存蛋白，可通過與介導(dǎo)IGF-1受體作用，促使IGF-1水平升高，并且可延長(zhǎng)IGF-1的半衰期，提高其生物活性，其生理作用主要通過與胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（IGFBPs）結(jié)合產(chǎn)生作用，因此，IGFBP-3與IGF-1水平呈正相關(guān)關(guān)系。較高IGFBP-3水平表達(dá)，可促進(jìn)IGF-1/IGFBP-3的合成和分泌，進(jìn)而促進(jìn)足部創(chuàng)面修復(fù)[11-12]。而較高水平表達(dá)的TLR9可通過與病毒、微生物作用誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的分泌，促進(jìn)IL-8、IL-6、TNF等炎性因子的釋放而加劇炎癥反應(yīng)[13-14]。而利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1類似物，可通過刺激上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖，提高足部創(chuàng)面膠原蛋白沉淀，促進(jìn)傷口皮化，從而幫助創(chuàng)面愈合。利拉魯肽可通過提高IGF-1水平，促進(jìn)IGF-1/IGFBP-3的合成和分泌來達(dá)到促進(jìn)傷口修復(fù)的目的，從而提高治療效果。這與相關(guān)研究中，IGF可由生長(zhǎng)激素調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）的表達(dá)，從而促進(jìn)聚葡萄糖胺的合成與分泌，進(jìn)而起到修復(fù)創(chuàng)面的作用的相關(guān)導(dǎo)致一致[15-16]。且治療期間，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明利拉魯肽聯(lián)合前列地爾聯(lián)合用藥在提高治療效果的同時(shí)不增加不良反應(yīng)，具有較好安全性，具有較好臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合前列地爾可有效控制血糖，促進(jìn)創(chuàng)面?zhèn)谛迯?fù)，調(diào)節(jié)血清IGFBP-3、TLR9水平。