日本血吸蟲病和腫瘤關(guān)系的研究進展

金鑫，周莎

1.揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇省蘇北人民醫(yī)院生物樣本庫，江蘇 揚州 225001；2.南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系

血吸蟲病仍是世界范圍內(nèi)危害最嚴(yán)重的寄生蟲病之一，主要流行于熱帶和亞熱帶的74個國家及地區(qū)，至今仍有7億多人面臨感染威脅，約2.2億人感染，近2 000萬人有嚴(yán)重臨床癥狀并伴不同程度勞動力喪失[1-2]。危害我國的主要是日本血吸蟲病，截至2019年底，全國仍有450個流行縣(市、區(qū))，約7 000萬人面臨感染威脅，尚有晚期血吸蟲病患者3萬余人[3]。盡管經(jīng)過幾十年的努力，我國血吸蟲病防治工作已取得巨大成就，全國血吸蟲病疫情目前保持在低度流行狀態(tài)，每年報告血吸蟲感染人數(shù)已大幅降低，但晚期血吸蟲病人數(shù)多年來始終居高不下。

近年腫瘤發(fā)病率呈快速上升趨勢，其中消化道腫瘤已成為人類死亡的常見原因之一[4]。部分流行病學(xué)研究提示日本血吸蟲病和消化道腫瘤之間存在關(guān)聯(lián)性[5-6]，同時一些實驗室研究結(jié)果提示血吸蟲病對感染宿主肝癌、結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)、胃癌等的發(fā)生發(fā)展均有一定影響。其中多數(shù)研究表明血吸蟲病可促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[7-10]，但也有一些研究認(rèn)為血吸蟲病可抑制腫瘤的發(fā)展[11-13]。本文對日本血吸蟲病和腫瘤關(guān)系的研究進展進行綜述。

1 日本血吸蟲病引起腫瘤的病理學(xué)基礎(chǔ)

血吸蟲病是一種免疫反應(yīng)介導(dǎo)的炎癥性疾病[14]。寄生于人體的日本血吸蟲的不同發(fā)育階段(包括尾蚴、童蟲、成蟲、蟲卵)均能引起人體組織不同程度的免疫性病理損害，其中蟲卵是血吸蟲最重要的致病因子[15]。雌蟲發(fā)育成熟后產(chǎn)卵，一部分蟲卵隨糞便排出體外，大部分則沉積于宿主的肝臟、腸道等組織中。蟲卵沉積引起的肝臟和腸道炎性肉芽腫以及繼發(fā)性纖維化是血吸蟲病最主要的病理損害。血吸蟲感染者經(jīng)藥物治療雖然能實現(xiàn)徹底殺蟲，但組織中已沉積的蟲卵無法清除，仍可長期致炎,進行性損傷宿主組織。慢性血吸蟲病引起的肝臟蟲卵肉芽腫炎性反應(yīng)和繼發(fā)性纖維化可能是肝癌發(fā)生發(fā)展的病理學(xué)基礎(chǔ)[16]。晚期血吸蟲腸病患者體內(nèi)沉積在腸道黏膜層或黏膜下層的蟲卵，可致宿主腸壁組織發(fā)生持久的炎性反應(yīng)，繼而使腸壁發(fā)生纖維化、形成假性息肉，可能是導(dǎo)致腸道癌變的病理學(xué)基礎(chǔ)。

2 日本血吸蟲病和腫瘤的相關(guān)性

2.1日本血吸蟲病與肝癌 林丹丹[5]等通過流行病學(xué)研究分析了江西九江地區(qū)血吸蟲病與肝癌的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)血吸蟲病發(fā)病率、死亡率和肝癌死亡率的地理分布趨于一致。另有一項日本山梨縣的病例對照研究表明，既往有血吸蟲感染史的人群比無血吸蟲感染史的人群更易發(fā)生肝癌，且在該地區(qū)既往血吸蟲感染甚至可能比肝炎病毒感染促進肝癌發(fā)生更重要[17]。Kojiro[18]等回顧性分析了1964—1983年日本4 886例成人尸體解剖結(jié)果，發(fā)現(xiàn)25.7%(59/299)的慢性血吸蟲病患者同時合并肝癌，而在不患有慢性血吸蟲病的人群中，同時合并肝癌的僅有8.5%(399/4 587)。1994年WHO發(fā)表的人類致癌風(fēng)險評估也表明，日本血吸蟲(既往)感染人群更易合并肝癌[19]。以上流行病學(xué)研究表明日本血吸蟲(既往)感染人群更易發(fā)生肝癌，提示血吸蟲感染可能對宿主肝癌發(fā)生存在一定促進作用。

對日本血吸蟲(既往)感染人群更易發(fā)生肝癌的原因進行分析，可能有以下幾個方面：①感染導(dǎo)致肝臟慢性炎癥和纖維化。越來越多的證據(jù)表明組織慢性炎癥是致癌的關(guān)鍵因素，不同病因(包括乙型和丙型肝炎、酒精性和非酒精性脂肪肝等)引起的肝臟慢性炎癥與肝癌的發(fā)生密切相關(guān)[20-21]。血吸蟲感染過程中，沉積于肝臟的蟲卵誘發(fā)肉芽腫炎癥反應(yīng)，長期存在的炎癥誘導(dǎo)組織過度修復(fù)繼而形成肝纖維化，最終進展為肝硬化。長期的肉芽腫組織炎癥病理進程，可能是誘發(fā)肝臟發(fā)生癌變的重要原因[22]。②感染導(dǎo)致的氧化應(yīng)激性損傷。血吸蟲感染所致的宿主肝臟損傷過程中，肝臟的炎癥浸潤細(xì)胞可釋放大量活性氧和NO，導(dǎo)致DNA鏈斷裂、DNA突變、姐妹染色單體交換等DNA損傷[23]，因此氧化應(yīng)激性DNA損傷可能也是造成肝細(xì)胞突變和癌癥形成的重要因素[24]。③感染破壞宿主肝臟的免疫監(jiān)視功能。感染血吸蟲后，宿主為了控制肝臟過度的炎癥反應(yīng)，會誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)發(fā)生顯著的免疫負(fù)調(diào)控，比如宿主肝臟中抑制性免疫細(xì)胞(調(diào)節(jié)性T/B細(xì)胞、髓系來源的抑制性細(xì)胞等)及細(xì)胞因子(TGF-β、IL-10等)會大量增加，從而削弱了組織微環(huán)境的免疫監(jiān)視功能，這很可能也是導(dǎo)致肝臟腫瘤的發(fā)生甚至發(fā)展的重要因素[23]。

雖然血吸蟲已被WHO列為2B類致癌物[25]，且大多數(shù)流行病學(xué)研究提示日本血吸蟲感染可促進宿主肝癌的發(fā)生，但仍有少數(shù)研究得出了相反的結(jié)論。國內(nèi)兩項回顧性流行病學(xué)調(diào)查研究顯示日本血吸蟲感染與原發(fā)性肝癌之間并無相關(guān)性[26-27]；在日本的一項病例對照研究中，也未發(fā)現(xiàn)肝癌與日本血吸蟲感染之間存在正相關(guān)關(guān)系[28]。這種不一致性可能與樣本量大小、研究設(shè)計方案、檢測技術(shù)、研究人群地區(qū)分布、受試者納入標(biāo)準(zhǔn)等因素影響有關(guān)。此外，一些實驗室研究結(jié)果提示日本血吸蟲感染對腫瘤的發(fā)展可能有抑制作用。miRNA對腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)節(jié)至關(guān)重要，研究者發(fā)現(xiàn)日本血吸蟲感染宿主肝細(xì)胞中可檢測到sja-miR-7-5p和Sja-miR-3096[11-12]，兩者模擬物均可顯著抑制人和小鼠肝癌細(xì)胞系的生長、遷移和集落形成。雷南行[13]等發(fā)現(xiàn)通過尾靜脈注射后沉積在肺臟的蟲卵可抑制肝臟中腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，且該抑制作用不依賴于T細(xì)胞或B細(xì)胞，而依賴于肺泡巨噬細(xì)胞，但該實驗結(jié)果與小鼠品系、造模方法、注射方案、對照組處理等均相關(guān)。

2.2日本血吸蟲病與結(jié)直腸癌 20世紀(jì)70年代，全國性死亡回顧調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)我國血吸蟲病與腸癌的地理分布呈現(xiàn)一致性[6]。90年代初，Guo等[29-30]對中國縣、鄉(xiāng)、村結(jié)直腸癌患者死亡因素進行了大規(guī)模研究分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌死亡率與日本血吸蟲病的地方流行度和死亡率之間存在正相關(guān)性。日本流行區(qū)的一項血吸蟲病回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，在該地區(qū)居住50年及以上的女性結(jié)腸癌患者的死亡率明顯偏高[31]，可能歸因于血吸蟲慢性感染。另有實驗室研究報道腸道內(nèi)蟲卵沉積的范圍和深度與患者腫瘤分期及癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)水平呈正相關(guān)，蟲卵沉積在腸道黏膜內(nèi)的位置越深、越廣，則腫瘤體積越大、T分期越高、CEA水平也越高[32]。最近有學(xué)者提出血吸蟲病可改變CRC的發(fā)病機制，且Logistic回歸分析結(jié)果提示血吸蟲病是CRC的獨立危險因素之一[8]。

日本血吸蟲病患者易發(fā)生CRC，可能與以下幾個因素有關(guān)：①腸壁慢性炎癥。血吸蟲蟲卵沉積于腸壁所致的慢性炎癥是誘發(fā)CRC的關(guān)鍵危險因素，慢性炎癥持續(xù)破壞組織，增加了組織細(xì)胞癌變的可能[33]。炎癥中產(chǎn)生的氧自由基和NO，通過氧化應(yīng)激損傷DNA，可導(dǎo)致腸壁組織細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化[34]，慢性炎癥還可誘導(dǎo)結(jié)腸上皮細(xì)胞增生和腺瘤樣病變[35]。②血吸蟲源性毒素。日本血吸蟲成蟲和蟲卵中均存在誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)[36]，而iNOS的高表達(dá)與CRC的低生存率相關(guān)[37]。③腸道菌群紊亂和其他致病菌共感染。血吸蟲病患者易合并傷寒沙門氏菌感染[38]，嚴(yán)重的傷寒沙門氏菌感染可導(dǎo)致結(jié)腸癌發(fā)生的風(fēng)險增加[39]。有研究者在合并沙門氏菌感染的CRC患者及小鼠模型中均檢測到沙門氏菌的一種細(xì)菌蛋白(AvrA)，該蛋白可通過激活原癌基因β-catenin及其下游靶點c-Myc和cyclin D1從而促進腸黏膜腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[40]。④免疫調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)血吸蟲蟲卵、成蟲抗原均可促進骨髓來源的抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)在腸壁組織中聚集，MDSCs不僅可通過分泌免疫抑制性因子IL-10等抑制T細(xì)胞功能和增殖[41]，還可以促進腫瘤的轉(zhuǎn)移和血管生成[42]。巨噬細(xì)胞可分化為不同的表型參與血吸蟲感染中組織炎癥的免疫調(diào)控過程，血吸蟲感染可能通過影響腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)化而促進CRC的進展，M2型巨噬細(xì)胞具有免疫負(fù)調(diào)控及促進腫瘤組織中血管生成的作用[7-8]。Wu[43]等發(fā)現(xiàn)SjE16.7是日本血吸蟲卵分泌的一種EF-hand鈣結(jié)合蛋白，該蛋白與晚期糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end-products,RAGE)作用，繼而激活NF-κB信號通路、增加活性氧及促炎細(xì)胞因子IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，以促進CRC的進展。此外，血吸蟲感染還能增強CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Tregs)的免疫抑制功能[44]。Tregs可通過直接接觸靶細(xì)胞，或分泌抑制性細(xì)胞因子IL-10、TGF-β來抑制CD4+T和CD8+T細(xì)胞的活化和增殖；還可通過分泌IL-17或分化成可抑制濾泡輔助性T細(xì)胞的濾泡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，進而促進腸癌的進展[10]。

Wang[45]等對253例血吸蟲病相關(guān)性結(jié)直腸癌和2 885例非血吸蟲病相關(guān)性結(jié)直腸癌患者的臨床癥狀、病理特點等進行了回顧性分析,發(fā)現(xiàn)血吸蟲病結(jié)直腸癌患者的5年生存率顯著高于非血吸蟲病結(jié)直腸癌患者，且血吸蟲病結(jié)直腸癌患者以早期、中期為主，預(yù)后更好，腫瘤惡性程度也更低。這一結(jié)果與之前的報道并不一致[46-47]，可能如作者所言，與納入病例的選擇有關(guān)，該研究僅能反映蕪湖地區(qū)血吸蟲病患者合并CRC的情況。此外，翁潔[48]等研究發(fā)現(xiàn)合并血吸蟲病與未合并血吸蟲病的CRC患者腫瘤相關(guān)基因突變無明顯差異，認(rèn)為血吸蟲病與CRC之間的關(guān)系還需進一步研究探討，但該研究樣本量較小，仍需大樣本研究進一步來驗證。

2.3日本血吸蟲病與其他腫瘤 王小溪[49]等分析了日本血吸蟲感染與血液系統(tǒng)腫瘤的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)日本血吸蟲或其蟲卵可完全抑制小鼠淋巴實體瘤的形成，該研究還發(fā)現(xiàn)蟲卵能降低腫瘤細(xì)胞Ki-67和CD20分子的表達(dá)，從而抑制腫瘤在外周血、骨髓和脾臟中的生長和進展，進而顯著延長荷瘤小鼠的生存時間。雷南行[13]等發(fā)現(xiàn)小鼠感染血吸蟲后，沉積在肝臟中的蟲卵可遠(yuǎn)距離抑制肺臟中腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，而在用B16/F10黑色素瘤細(xì)胞系構(gòu)建的腫瘤模型中，沉積在肺部的蟲卵是否對肺部腫瘤起作用則取決于小鼠品系(C57BL/6小鼠模型中無抑制作用，NOD-SCID小鼠模型中存在抑制作用)。另有研究發(fā)現(xiàn)血吸蟲病合并胃癌患者幽門螺旋桿菌感染率高于未合并血吸蟲病胃癌患者，同時Logistic回歸分析結(jié)果顯示，與年齡、幽門螺桿菌感染等類似，合并血吸蟲病也是胃癌的獨立危險因素[9]。

3 結(jié) 語

雖然現(xiàn)階段全國血吸蟲病疫情總體呈現(xiàn)低度流行狀態(tài)，但因為血吸蟲感染的特殊性，在今后較長一段時間內(nèi)，仍會存在較多的晚期血吸蟲病患者，而血吸蟲感染與多種腫瘤的發(fā)生或發(fā)展存在一定關(guān)聯(lián)性。目前大多研究支持慢性血吸蟲病人易伴發(fā)某些腫瘤，如肝癌、結(jié)腸癌等，這提示慢性血吸蟲病患者應(yīng)定期檢測和篩查相關(guān)器官腫瘤指標(biāo)，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。同時,一些實驗研究發(fā)現(xiàn)在一定條件下血吸蟲感染可抑制肝癌發(fā)病,但其機制尚不確切，仍需進一步探索,這可能為今后腫瘤的治療提供新的策略。