胃腸道間質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)因素分析及藥物治療

鞠 雷

0 引言

胃腸道間質(zhì)瘤(Gastrointestinal stromal tumor,GIST)是消化道最常見的間質(zhì)性腫瘤[1-2],源于間質(zhì)細(xì)胞(Cajal細(xì)胞)表達(dá)的酪氨酸激酶受體c-KIT等的突變所致該細(xì)胞失控生長形成腫瘤[3]。臨床表現(xiàn)多無特異性，多以腹痛、嘔血、黑便、腹部腫塊等為表現(xiàn)，診斷上多以胃腸鏡及盆腹腔CT為主要手段，確診需要病理組織學(xué)和免疫組化檢查。治療上如無手術(shù)禁忌，原則上應(yīng)以手術(shù)治療為首選，術(shù)后應(yīng)用伊馬替尼治療。然而許多患者治療后又出現(xiàn)了新發(fā)病灶或局部進(jìn)展復(fù)發(fā)，本研究旨在分析復(fù)發(fā)因素，以及出現(xiàn)上述復(fù)發(fā)情況時，如何選擇和應(yīng)用藥物，從而更好地指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年12月至2016年9月我院收治的52例胃腸道間質(zhì)瘤患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡23～65歲；有明確的手術(shù)指征；美國麻醉師協(xié)會(ASA)風(fēng)險評估1～2級者；無嚴(yán)重凝血功能障礙及認(rèn)知功能障礙者。排除標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤有破潰，合并出血、穿孔，合并有冠心病及肺部感染者；合并精神疾病者；有吸毒經(jīng)歷、藥物成癮和耐藥史者；凝血功能異常者。

1.2 方法

1.2.1 完善術(shù)前準(zhǔn)備 除外手術(shù)禁忌證后，采用腹腔鏡或開腹手術(shù)治療，手術(shù)方式包括：胃楔形切除，胃大部切除，腸部分切除吻合術(shù)。無并發(fā)癥出現(xiàn)，術(shù)后指導(dǎo)患者口服伊馬替尼，400 mg/d，術(shù)后每3個月復(fù)查盆腹腔CT，使用choi標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行療效評估。每個月復(fù)查1次血常規(guī)和肝腎功能。

1.2.2 所有患者均進(jìn)行定期隨訪 內(nèi)容包括患者腫瘤復(fù)發(fā)情況和患者生存情況。隨訪時間為36個月。比較各組患者復(fù)發(fā)情況，分析腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素。復(fù)發(fā)患者按隨機(jī)數(shù)表法分為伊馬替尼組和舒尼替尼組，分別為10例和11例。比較兩組患者生存時間和不良反應(yīng)情況，生存時間規(guī)定為手術(shù)當(dāng)日起至死亡時間或最后隨訪時間。采用NCI-CTCAE4.3標(biāo)準(zhǔn)評價不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 患者腫瘤復(fù)發(fā)情況分析 對患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況進(jìn)行分析，結(jié)果表明，復(fù)發(fā)情況與腫瘤的大小、手術(shù)的根治程度、核分裂像及危險度分級相關(guān)(P<0.05)。見表1。

表1 患者腫瘤復(fù)發(fā)情況分析

2.2 腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素分析 根據(jù)復(fù)發(fā)患者的各項指標(biāo)和復(fù)發(fā)情況進(jìn)行Logistic回歸分析，將患者是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)作為因變量，有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作自變量。結(jié)果顯示，腫瘤的大小、根治程度、核分裂像以及危險度等級均是胃腸間質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。見表2。

表2 術(shù)后復(fù)發(fā)患者的Logistic回歸分析

2.3 兩組腫瘤復(fù)發(fā)患者一般資料比較 兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表3。

表3 兩組一般資料比較

2.4 兩組腫瘤復(fù)發(fā)患者總生存時間比較 計算兩組患者總生存時間(Overall survival，OS)，舒尼替尼組總生存時間高于伊馬替尼組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見圖1。

圖1 兩組患者總生存時間比較

2.5 兩組腫瘤復(fù)發(fā)患者不良反應(yīng)比較 兩組均有惡心嘔吐、腹瀉、血常規(guī)異常(白細(xì)胞下降，血小板下降)及肝功能異常(丙氨酸基轉(zhuǎn)移酶增高)等不良反應(yīng)的發(fā)生，換用舒尼替尼組不良反應(yīng)總發(fā)生率(36.4%)低于伊馬替尼增量組(80.0%) (P<0.01)。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

胃腸道間質(zhì)瘤是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展是一個復(fù)雜過程，與基因亞型、蛋白質(zhì)、酶類以及生物分子等密不可分[5]。60%的胃腸間質(zhì)瘤發(fā)生于胃部，以胃體及胃底處多見，其次是小腸[6]，另有一小部分來源于腸系膜、腹膜后、胰腺等部位[7]。本研究顯示，伊馬替尼組中胃間質(zhì)瘤所占比例為50%，舒尼替尼組中胃間質(zhì)瘤所占比例為54%。當(dāng)腫瘤直徑較小時，臨床多無癥狀，但隨著腫瘤的生長，可以出現(xiàn)消化道出血、腹痛、腹部包塊、消化道梗阻、甚至穿孔等[8]。其診斷主要依靠超聲內(nèi)鏡、腹部增強(qiáng)CT、MRI等手段。Sekine等[9]研究顯示，通過超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺抽吸，可以將GIST診斷的敏感度和陽性預(yù)測值提高至82.5%和100%，甚至對于直徑小于2 cm的GIST，其敏感度也可達(dá)到81.3%。治療上，由于GIST對放化療都不敏感，所以手術(shù)切除仍為最有效和最主要的治療。近年來，隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)外多中心的研究已證實了腹腔鏡下胃腸間質(zhì)瘤的切除手術(shù)是安全、有效的[10-11]。目前，分子靶向藥物的研發(fā)大大提高了患者的生存率和生活質(zhì)量，其一線藥物鹽酸伊馬替尼作為GIST首選藥物，廣泛應(yīng)用于臨床中。國內(nèi)應(yīng)用伊馬替尼晚于歐美國家。有研究顯示，歐美國家患者的5年總體生存率高于國內(nèi)患者[12]，因此，伊馬替尼具有一定的有效性[13]。此外，伊馬替尼的藥物不良反應(yīng)多較輕微，最常見的為眶周水腫，其次為白細(xì)胞或血小板減少、胃腸道反應(yīng)等[14-15]。

影響胃腸道間質(zhì)瘤的預(yù)后因素很多，目前，腫瘤的起始部位、直徑以及核分裂像是最為公認(rèn)的預(yù)測其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險的指標(biāo)。本研究并未得出腫瘤的各起始部位對于患者預(yù)后差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，考慮可能與入組的病例數(shù)較少有關(guān)。對于早期發(fā)現(xiàn)的較小的腫瘤，行手術(shù)治療后預(yù)后一般較好。當(dāng)腫瘤較大時，腫瘤侵及深度較廣，即使手術(shù)切除，術(shù)后預(yù)后也往往較差。本研究結(jié)果表明，腫瘤直徑<5 cm的22例患者中，僅有2例患者復(fù)發(fā)；在腫瘤直徑5～10 cm的17例患者中，有9例患者復(fù)發(fā)；在腫瘤直徑>10 cm的13例患者中，有10例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此，腫瘤的大小可以成為胃腸道間質(zhì)瘤的獨(dú)立危險因素。腫瘤越大，惡性程度越高，預(yù)后越差。核分裂數(shù)也決定著腫瘤細(xì)胞的增殖活性以及患者的預(yù)后程度。核分裂數(shù)越多，腫瘤細(xì)胞活性越高，增殖越快，惡性程度越高，預(yù)后越差。本研究結(jié)果表明，在核分裂數(shù)小于5的27例患者中，僅有4例復(fù)發(fā)；在核分裂數(shù)5～10的14例患者中，有7例患者復(fù)發(fā)；在核分裂數(shù)大約10的11例患者中，有10例患者復(fù)發(fā)。此外，腫瘤是否壞死、淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞的比值、C反應(yīng)與白蛋白比值、CD34和CD117的表達(dá)等也是影響預(yù)后及復(fù)發(fā)的因素[16-18]。

通過精準(zhǔn)評估復(fù)發(fā)風(fēng)險，可以更好地指導(dǎo)臨床治療，從而使患者獲得更大受益[19]。本研究探討兩種治療方式的優(yōu)劣，對比兩組的治療效果以及不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，舒尼替尼組疾病完全緩解的例數(shù)和疾病部分緩解的例數(shù)均多于伊馬替尼組，疾病未緩解例數(shù)少于伊馬替尼組。舒尼替尼組惡心嘔吐、腹瀉、血常規(guī)異常(白細(xì)胞下降，血小板下降)及肝功能異常(丙氨酸氨基酶增高)等不良反應(yīng)的總發(fā)生率均低于伊馬替尼組。此外，舒尼替尼組的總生存時間長于伊馬替尼組。

綜上所述，本研究表明，當(dāng)伊馬替尼常規(guī)劑量治療無效時，不應(yīng)再增加劑量，而應(yīng)當(dāng)及時更換二線藥物舒尼替尼繼續(xù)治療。但因為樣本數(shù)量較小，此結(jié)果還需要進(jìn)一步的大樣本研究分析。