重視實(shí)體器官移植中戊型肝炎的篩查與管理

楊松，成軍（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心，北京 100015）

戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）感染一般引起肝臟的急性炎癥損傷并呈自限性病程，少數(shù)患者可呈慢性肝炎表現(xiàn)（HEV RNA 持續(xù)陽性≥3 個月），部分患者可伴有肝外器官受累表現(xiàn)。世界衛(wèi)生組織報(bào)告2015 年全球范圍內(nèi)約有2 000 萬人感染HEV，其中330 萬例感染者出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀表現(xiàn)，每年因HEV 感染死亡病例約4.4 萬例［1］。2015 年我國急性肝炎死亡患者中，急性戊型肝炎約占15.4%［2］。2019 年我國報(bào)告的戊型肝炎的病例數(shù)為28 155 例，發(fā)病率為2.016/10 萬［3］。近年來我們對于戊型肝炎的研究取得了長足進(jìn)步，我們認(rèn)識到HEV 感染可引起慢性化，在免疫抑制患者中HEV 感染可呈隱匿性感染表現(xiàn)，HEV 感染的抗病毒治療與疫苗的研發(fā)應(yīng)用也不斷進(jìn)展［4］。就戊型肝炎相關(guān)實(shí)體器官移植方向而言，戊型肝炎感染引起的肝衰竭是肝移植的指征之一，實(shí)體器官移植患者感染HEV 的管理也需重視，實(shí)體器官移植患者的HEV 疫苗接種也需進(jìn)一步研究［5］。本文擬就上述內(nèi)容分別述評如下。

1 HEV 感染相關(guān)肝移植的管理

HEV 感染一般表現(xiàn)為輕癥，絕大部分患者會完全痊愈。但在孕婦、老年患者及合并基礎(chǔ)肝臟疾病等患者中戊型肝炎可進(jìn)展至急性或慢加急性肝衰竭［6］。對于內(nèi)科治療不能改善的肝衰竭，肝移植是患者唯一的治療選擇，HEV 相關(guān)的肝衰竭肝移植指征與其他病因的肝衰竭相同。在妊娠合并HEV 感染行肝移植患者中，移植時機(jī)要結(jié)合患者妊娠情況綜合判斷［7］。

在免疫抑制人群如HIV 感染者及長期使用免疫抑制劑的人群中，感染HEV 可導(dǎo)致慢性感染進(jìn)而導(dǎo)致肝硬化，并可能在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)HEV 相關(guān)的原發(fā)性肝癌，這些都是HEV 相關(guān)肝移植的潛在指征［8-9］。

現(xiàn)有研究關(guān)于HEV 肝移植患者的生存情況與其他病因肝移植患者生存情況比較的數(shù)據(jù)尚不多見。對于HEV 肝衰竭等行肝移植患者尤其需注意的問題是HEV 感染的復(fù)發(fā)及慢性化。慢性HEV 感染患者如不及時干預(yù)在3～5 年有約10%患者會進(jìn)展到肝硬化［4］。HEV 感染本身可導(dǎo)致肝外器官受累，HEV 感染行肝移植患者后發(fā)生肝外器官受累的情況如自身免疫性肝炎等，在臨床上要注意識別［10-11］。

2 實(shí)體器官移植后HEV 感染的管理

實(shí)體器官移植后由于免疫抑制劑的使用，HEV感染有慢性化傾向。2008 年Kamar 等［12］報(bào)道了14 例實(shí)體器官移植感染急性HEV 的患者，包括3 例肝移植、9 例腎移植及2 例腎胰聯(lián)合移植的患者，隨訪發(fā)現(xiàn)8 例（57.1%）患者轉(zhuǎn)為慢性HEV 感染。其后不同國家地區(qū)均有器官移植后慢性HEV 感染的病例報(bào)道［13］。器官移植后的HEV 感染具有一定的隱匿性，由于免疫抑制劑的使用，部分患者抗HEV抗體可呈陰性［14］。因此，對于HEV 核酸的檢測在疾病診斷中尤為重要，但目前我國HEV 核酸檢測試劑普及程度尚不高，給診斷帶來了困難。既往報(bào)道的慢性HEV 感染多為歐美國家的病例報(bào)道，但近年來國內(nèi)免疫抑制乃至免疫正常個體的慢性HEV 感染病例逐漸被發(fā)現(xiàn)［15］，我國慢性HEV 感染的情況可能被低估，臨床上存在不同程度的漏診可能性。我們建議管理移植后患者的醫(yī)務(wù)人員對于實(shí)體器官移植后出現(xiàn)肝功能異?；颊咭紤]到戊型肝炎感染可能性，及時完善HEV 相關(guān)抗體與核酸的檢查。

針對實(shí)體器官移植相關(guān)的慢性HEV 感染，臨床管理一般可參考圖1 的流程［6］。不同免疫抑制劑對于HEV 的作用不同，他克莫司與糖皮質(zhì)激素等可促進(jìn)HEV 感染慢性化，而霉酚酸酯有抑制HEV的作用［16-17］。實(shí)體器官移植后感染HEV 患者，通過抗排異藥物減量或調(diào)整后約有1/3 的慢性HEV 感染會痊愈［18］。對于調(diào)整抗排異藥物后HEV 核酸仍陽性的患者可考慮利巴韋林（ribavirin，RBV）治療。Kamar 等［19］報(bào)道 59 例實(shí)體器官移植 HEV 慢性感染患者，給予RBV（平均劑量8 mg/kg·d）治療3 個月，46 例（78%）獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response，SVR）；停 藥 復(fù) 發(fā) 患 者 再次給予RBV 治療6 個月后也均獲得了SVR。對于RBV 治療不耐受或無應(yīng)答的肝臟與腎臟移植慢性HEV 感染，可試用聚乙二醇化干擾素（pegylated interferon，PegIFN）治療 6～10 個月時間［20-21］。此外，其他藥物如索磷布韋等在臨床研究中對于病毒有一定抑制作用，但單獨(dú)使用對于HEV 清除作用有限，尚需聯(lián)合其他藥物進(jìn)行臨床驗(yàn)證［22］。目前在研的新型抗HEV 藥物包括NITD008 等［23］。在HEV抗病毒藥物臨床使用過程治療，尤其是聚乙二醇化干擾素的治療，要注意移植器官功能檢測，及時調(diào)整抗排異藥物的使用，保證移植器官安全。

3 實(shí)體器官移植患者HEV 疫苗的使用

HEV 感染后機(jī)體會先后產(chǎn)生IgM 與IgG 抗體。IgM 抗體一般持續(xù)數(shù)月時間，IgG 抗體持續(xù)時間可達(dá)14 年［24］。我國夏寧邵院士團(tuán)隊(duì)研發(fā)了針對HEV的疫苗，在一般人群的臨床研究中展示了良好的保護(hù)作用［25］。在HEV 感染高危人群如妊娠期患者中使用HEV 疫苗也具有良好的成本效果比［26］。以乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）為例，對于器官移植受者而言，在相關(guān)指南中均建議接種乙肝疫苗預(yù)防HBV 感染［27］。理論上實(shí)體器官移植受者應(yīng)考慮HEV 疫苗預(yù)防HEV 感染，但HEV 疫苗在器官移植受者中的療效與安全性均需臨床研究驗(yàn)證。

總之，隨著我們對于HEV 認(rèn)識的不斷加深，在HEV 感染與實(shí)體器官移植領(lǐng)域我們面臨著有一些新的問題與挑戰(zhàn)。在臨床上要警惕慢性HEV 感染導(dǎo)致的肝硬化與肝癌可能會成為肝移植新的指征，對于HEV 感染患者行器官移植后要警惕HEV感染慢性化。器官移植后HEV 感染患者抗病毒治療方案需要進(jìn)一步優(yōu)化。HEV 疫苗在器官移植患者中的療效、安全性及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等均要進(jìn)一步論證。

圖1 實(shí)體器官移植術(shù)后慢性HEV 感染管理流程圖。注：HEV 為戊型肝炎病毒；RBV 為利巴韋林；PegIFN 為聚乙二醇化干擾素