原發(fā)性肝癌新輔助治療進展

肖永勝，郭磊，周儉

復旦大學附屬中山醫(yī)院肝外科 復旦大學肝癌研究所，上海 200032

原發(fā)性肝癌(以下簡稱肝癌)手術切除率低、術后復發(fā)率高是當前亟待解決的問題。近年來，越來越多的研究表明新輔助治療有望在肝癌的治療中發(fā)揮重要的作用，但是由于病人選擇的標準不同，治療方案尚不統(tǒng)一，到目前為止，新輔助治療在肝癌中的應用尚未形成公認的標準化模式。此文探討了肝癌的新輔助治療的可行性、獲益人群、可選擇的方法以及待解決的問題，旨在為肝癌的新輔助治療提供新的思路。

一、肝癌是否需要新輔助治療

肝癌是全球第6大常見的惡性腫瘤，其死亡率居全球惡性腫瘤死亡率的第4位，我國每年肝癌發(fā)病率和死亡率均占全球半數以上[1-2]。當前肝癌的根治性治療方法主要包括手術切除、肝移植和局部消融。 然而，我國肝癌病人中70%～80%的病人初診時已處于不可切除狀態(tài)，而且接受根治性切除或消融治療的病人3年復發(fā)率約為50%，5年復發(fā)率約為70%[3]。在肝移植等待名單上亦有20%的受者由于腫瘤進展而被迫退出[4]。

肝癌的新輔助治療目的是術前提前干預，以降低可切除肝癌術后復發(fā)率，改善病人的長期預后。新輔助治療的可行性已在其他實體器官惡性腫瘤中得到證實，例如非小細胞肺癌、黑色素瘤、結直腸癌、乳腺癌和膀胱癌等[5-9]。在肝癌肝移植治療中，新輔助治療的應用既能使受者在漫長的等待供肝的過程中減少因超出移植標準而失去移植的機會，又能使部分受者的腫瘤降期，進而獲得移植的機會，從而擴大移植受者的比例[10]。盡管肝癌根治性切除的新輔助治療尚缺乏足夠的研究支持，但鑒于初診肝癌手術切除率低、根治性治療后復發(fā)率高的特點，有必要采取新的策略來提高肝癌的療效，新輔助治療可能會給肝癌的診治帶來新的期望。

二、它山之石：新輔助治療在其他腫瘤中的應用

乳腺癌新輔助治療可以使乳腺腫瘤降期，具有提高保乳率、預測藥物敏感性等優(yōu)勢，其在臨床上已得到廣泛應用。隨著對乳腺癌研究的深入，出現(xiàn)了乳腺癌的分子分型，乳腺癌新輔助治療業(yè)已從最初的新輔助化療逐漸轉變?yōu)樾螺o助化療、新輔助內分泌治療及新輔助靶向治療聯(lián)合的綜合治療模式[11-13]。

新輔助治療(包括放療、化療或放化療)有效地提高了局部進展期直腸癌的根治性切除率、降低局部復發(fā)風險，并且增加了保肛的機會，已經成為局部進展期直腸癌規(guī)范的治療模式[14-15]。

新輔助治療在臨界可切除胰腺癌和局部進展期胰腺癌中的優(yōu)勢已得到初步認可，其有助于腫瘤降期，減少血管侵犯，提高R0切除率，同時控制腫瘤微轉移灶，從而降低復發(fā)和轉移風險，進而改善預后。已成為臨界可切除胰腺癌和局部進展期胰腺癌病人的標準治療流程而被寫入指南[16]。

盡管不同腫瘤的生物學行為存在差異，但各種癌腫臨床診療的進程也存在相通之處。它山之石可以攻玉。通過借鑒其他腫瘤的新輔助治療的方式，在綜合肝癌診療規(guī)范的基礎上，將新輔助治療的理念引入肝癌的診療過程，可能會給肝癌的診療帶來全新的模式。

三、肝癌新輔助治療的獲益人群

并非所有病人均能夠從新輔助治療中獲益，大量的臨床研究數據已經證明早期病人僅接受單純手術治療就已經能夠獲得較長的無病生存期和總生存期。部分病人在新輔助治療期間可能會出現(xiàn)疾病進展，最終導致錯失手術機會。因此，有必要嚴格篩選適合新輔助治療的人群。一些學科已經開始對腫瘤復發(fā)的高危因素進行綜合評估和量化，根據制定的風險分級進行分層治療。例如，直腸癌新輔助治療過程中主要根據術前磁共振成像(MRI)評估，除了關注T和N分期外，還增加了距肛距離、直腸系膜筋膜和腸壁外脈管侵犯情況等指標，分為極低危組、低危組、中危組、高危組，新輔助治療在不同分組中的地位有所不同[17]。對于肝癌而言，在手術徹底性與安全性的原則下，符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》中的中國肝癌分期(China liver cancer staging，CNLC)方案的Ⅰa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌，手術切除是首選，Ⅱb期與Ⅲa期中部分病人手術切除也有可能獲得良好的效果，但隨著CNLC分期的增加，手術切除術后復發(fā)轉移的風險明顯增加，因此，在探索肝癌新輔助治療的過程中，需要經過多學科診療團隊術前進行充分的評估，預測病人術后復發(fā)轉移的風險，才能使肝癌的新輔助治療的臨床試驗取得事半功倍的效果[18]?，F(xiàn)階段，對于CNLC分期中的Ⅱ期、Ⅲa期腫瘤開展新輔助治療的探索既符合倫理的規(guī)范，又可能會獲得滿意的療效。

四、肝癌新輔助治療方法的選擇

1.肝動脈化療栓塞術 目前經肝動脈化療栓塞術(transarterial chemoembolization，TACE)是不可切除肝癌的主要治療方法之一。盡管薈萃分析顯示術前TACE對改善可切除的肝癌病人的生存率沒有明顯影響[19-21]。但新近Li等[22]的研究中，對于直徑不小于10 cm的肝癌病人，術前TACE組中位生存時間(32.8個月)與中位無復發(fā)生存時間(12.9個月)均較單純手術切除組(22.3個月與6.4個月)明顯延長，且圍手術期死亡率與并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義。

2.放射治療 目前已經有一些關于將放療用于肝癌的新輔助治療的報道。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，新輔助放療有助于改善肝癌病人的術后生存期[23]。Wei等[24]開展的前瞻性隨機對照臨床研究顯示，對于可切除的伴有門靜脈癌栓的肝癌病人，新輔助放療比單純手術具有更好的術后生存。在新輔助放療組中，6、12、18、24個月的總生存率分別為89.0%、75.2%、43.9%、27.4%，相比之下，單純手術組相應各時間點的總生存率分別為81.7%、43.1%、16.7%、9.4%，兩組差異有統(tǒng)計學意義；兩組相應的無病生存率則分別為56.9%、33.0%、20.3%、13.3%及42.1%、14.9%、5.0%、3.3%，差異也有統(tǒng)計學意義。

3.系統(tǒng)治療 2008年，SHARP試驗確立了索拉非尼作為肝癌標準的一線系統(tǒng)治療地位。直到2018年才出現(xiàn)了肝癌一線治療的另外一種選擇——侖伐替尼，且侖伐替尼較索拉非尼起效更快，客觀緩解率更高[25]。免疫治療是繼外科手術、化學藥物治療及放射治療之后的又一種新興的癌癥治療方法，其中免疫檢查點抑制劑在肝癌新輔助治療中顯示出巨大的應用前景。在2020年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上，MD Anderson癌癥中心的一項臨床研究結果引起了廣泛關注，該研究比較了在可切除性肝癌病人中單獨使用納武單抗和將納武單抗與伊匹木單抗聯(lián)合使用(各15例)的新輔助治療效果，總的病理緩解率為40%，包括24%完全病理緩解率和16%的主要病理緩解率[26]。免疫檢查點抑制劑聯(lián)合靶向藥物[程序性死亡因子1(PD-1)單抗聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑(TKI)[27]]、抗血管生成[程序性死亡因子配體1(PD-L1)單抗聯(lián)合貝伐珠單抗[28]]等治療在延長晚期不可切除性肝癌病人的總生存期和無進展生存期的同時，都取得了不錯的客觀緩解率，但這些方案能否成功應用于肝癌的新輔助治療，尚需進一步大規(guī)模臨床研究的驗證。

五、肝癌新輔助治療的擔憂

隨著精準醫(yī)學時代的發(fā)展，新的分子靶標不斷被發(fā)現(xiàn)，治療方法將會變得更加個體化和精準化，但是面臨的挑戰(zhàn)也隨之而來，其中最棘手的問題是新輔助治療過程中耐藥性的出現(xiàn)。出現(xiàn)耐藥后，是更換治療方案，還是進行手術治療，一直是困擾臨床醫(yī)師的難題。此外，如何篩選新輔助治療的獲益人群，如何把握新輔助治療后合適的手術窗，或者新輔助治療過程中病人病情進展失去手術機會，亦或新輔助治療后出現(xiàn)肝臟毒性或其他嚴重的毒副作用等手術禁忌證而錯失手術機會。筆者所在團隊的經驗，術前TACE治療與短程的癌栓放療并不增加肝癌切除的并發(fā)癥與死亡率；而對于靶向聯(lián)合免疫治療，療程建議2～3個月，手術前免疫治療停藥時間建議不少于4周。雖然新輔助治療仍然面臨諸多挑戰(zhàn)，但是其發(fā)展仍不可阻擋，我們應該在這些挑戰(zhàn)的激勵下積極開展更多、更廣泛的臨床研究以促進肝癌新輔助治療的優(yōu)化[NCT04521153(卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼)、NCT03867370(特瑞普利單抗)]，使更多的肝癌病人實現(xiàn)生存獲益。