多囊卵巢綜合征伴催乳素水平升高不孕患者的藥物治療效果

陳周詳 歐陽明玉 楊尚武 梁祺 孔知音

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種排卵障礙性疾病，由女性生殖內(nèi)分泌和代謝功能異常所致，生育期的婦女患病率為5～10%，在無排卵性不孕癥患者中的患病率為70%。而女性的排卵功能狀態(tài)會(huì)受到催乳素（prolactin，PRL）升高的直接影響，可對(duì)卵泡發(fā)育過程造成直接干擾，臨床表現(xiàn)為排卵障礙和黃體功能不足，最終導(dǎo)致不孕不育，因此及時(shí)的用藥治療干預(yù)尤為重要。臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于PRL水平無法恢復(fù)正常對(duì)自然排卵受到影響的PCOS患者，采取甲磺酸溴隱亭片治療可迅速恢復(fù)女性排卵功能，且具有很高的妊娠率，且配合來曲唑或來曲唑+尿促性素等促排卵藥物，可對(duì)治療效果產(chǎn)生直接影響[1-2]。為探究PCOS伴PRL水平升高不孕患者的藥物治療效果，篩選本院2020年1月1日-12月31日收治的136例PCOS伴PRL水平升高不孕患者，現(xiàn)研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2020年1月1日-12月31日收治的136例PCOS伴PRL水平升高不孕患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2003年5月歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會(huì)和美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)鹿特丹會(huì)議提出的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；（2）符合催乳素水平升高的診斷標(biāo)準(zhǔn)，兩次及以上的空腹血催乳素≥1.36 nmol/L，所有患者均在9-11點(diǎn)時(shí)保持安靜和清醒狀態(tài)下取血。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他婦科疾??；（2）認(rèn)知功能嚴(yán)重障礙；（3）對(duì)本組研究用藥過敏。隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組72例，年齡25～39歲，平均（32.65±5.62） 歲；病程1～2年，平均（1.25±0.35）年。對(duì)照組64例，年齡26～39歲，平均（32.35±5.35）歲；病程1～2年，平均（1.25±0.35）年。兩組基線數(shù)據(jù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

觀察組先采用甲磺酸溴隱亭片（注冊(cè)證號(hào)H20160030，Novartis FArma S.P.A）治療，初始劑量保持在5 mg/d，等到PRL水平正常后，每天減少1.25 mg，直到每天服用劑量為1.25 mg，至少堅(jiān)持3周，然后在月經(jīng)第3～5天，加用100 mg來曲唑（國藥準(zhǔn)字H19991001，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），1次/d，聯(lián)用5 d開展促排卵治療，來曲唑用藥期間，保持甲磺酸溴隱亭片用量1.25 mg/d，月經(jīng)第9天開展B超檢查，如無優(yōu)勢卵泡生長，每天加用促排卵藥物治療，應(yīng)用劑量為75 μg，直到卵泡直徑達(dá)到18～20 mm時(shí)，改為注射用絨促性素（生產(chǎn)廠家：馬鞍山豐原制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H34023361，規(guī)格：1 000 U/支）5 000～10 000 U，用后第2天和第3天各同房一次。

對(duì)照組：甲磺酸溴隱亭片初始劑量與觀察組相同，甲磺酸溴隱亭片治療同時(shí)應(yīng)用來曲唑（生產(chǎn)廠商：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991001，規(guī)格：2.5 mg×10片），用法與觀察組相同，用藥后第2天和第3天各同房一次。

兩組排卵后，給予地屈孕酮片（生產(chǎn)廠商：Abbott Biologicals B.V，國藥準(zhǔn)字 H20170221，規(guī)格：10 mg×20 片）進(jìn)行口服治療，10 mg/次，2 次 /d，同房后14 d查血hCG，判斷是否妊娠。于同房后35 d，實(shí)施B超檢查，見胎心波動(dòng)診斷為臨床妊娠。兩組連續(xù)治療24周。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)比兩組BMI、內(nèi)分泌激素水平、臨床指標(biāo)。于治療結(jié)束后的第3天開始檢測采用美國貝克曼公司生產(chǎn)的ACESS型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析測定儀和配套試劑測定女性內(nèi)分泌激素，包括血清卵泡雌激素（FSH）、黃體生成素（LH）、催乳素、雌二醇（E2）、睪酮（T）、促甲狀腺激素（TSH）水平。取血后，當(dāng)天測量身高、體重和體質(zhì)量指數(shù)。臨床指標(biāo)包括子宮內(nèi)膜厚度、多卵泡數(shù)發(fā)生率、卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）發(fā)生率，OHSS發(fā)生率=發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。治療24周后隨訪患者的妊娠發(fā)生率，妊娠率=臨床妊娠例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組BMI和內(nèi)分泌激素水平對(duì)比

兩組PRL、FSH、LH、PRL、E2、T、TSH、BMI水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組BMI和內(nèi)分泌激素水平對(duì)比（±s）

表1 兩組BMI和內(nèi)分泌激素水平對(duì)比（±s）

組別 BMI（kg/m2） FSH（U/L） LH（U/L） PRL（nmol/L） E2（pmol/L） T（nmol/L） TSH（mU/L）觀察組（n=72） 25.25±4.26 6.75±1.96 10.93±6.75 52.23±10.25 215.27±125.73 2.50±0.30 2.50±1.00對(duì)照組（n=64） 26.42±3.35 6.25±2.23 11.00±6.36 51.35±8.73 212.36±95.35 2.56±0.72 2.42±1.35 t值 1.765 1.392 0.062 0.536 0.151 0.647 0.395 P值 0.080 0.166 0.951 0.593 0.881 0.519 0.693

2.2 兩組妊娠結(jié)局對(duì)比

觀察組妊娠率59.72%（43/72），對(duì)照組妊娠率60.94%（39/64），兩組臨床妊娠率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.021，P=0.885）。

2.3 兩組臨床指標(biāo)對(duì)比

觀察組子宮內(nèi)膜厚度和多卵泡數(shù)發(fā)生率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），OHSS發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 2。

表2 兩組臨床指標(biāo)對(duì)比

3 討論

PCOS不孕患者中11%～15%的患者催乳素水平會(huì)相應(yīng)地增高，而且大多為催乳素輕度或中度增高。本研究納入的PCOS患者均為不孕癥患者。經(jīng)本院常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)PCOS伴PRL水平升高。經(jīng)過兩次嚴(yán)格的血清檢測，育齡婦女血清PRL≥1.36 mmol/L，證實(shí)PRL水平明顯升高。由于血液PRL升高受多種生理和應(yīng)激條件的影響，因此對(duì)PRL升高的診斷需要非常嚴(yán)格的血液采樣指示。經(jīng)本院嚴(yán)格采血復(fù)查PRL，按相關(guān)規(guī)定確認(rèn)為PCOS患者PRL升高。

本組研究發(fā)現(xiàn)，PRL升高且無法自然恢復(fù)排卵或來曲唑、絨促性素治療未孕的PCOS患者，給予甲磺酸溴隱亭片后，可快速恢復(fù)排卵，且具備較高的妊娠效果。甲磺酸溴隱亭片+來曲唑或甲磺酸溴隱亭片+來曲唑+絨促性素配合使用可對(duì)治療效果直接產(chǎn)生影響作用。由本研究結(jié)果來看，但同時(shí)使用、先后使用甲磺酸溴隱亭片和促排卵藥的兩組妊娠結(jié)局差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），考慮納入例數(shù)過少所致[3-5]。PCOS伴PRL水平上升者，甲磺酸溴隱亭片是第一個(gè)用于臨床的多巴胺激動(dòng)劑，通常使用小劑量來積極逆轉(zhuǎn)多巴胺受體刺激的作用。避免藥物不良反應(yīng)，應(yīng)開始小劑量的溴環(huán)素治療，逐漸從1.25 mg增加到所需劑量。反應(yīng)不顯著，可在幾天內(nèi)增加到治療劑量[4]。常用劑量為每天2.5～10 mg，分2～3次服用，絕大多數(shù)患者每天用5 mg就已經(jīng)能夠發(fā)揮效果；需根據(jù)血清PRL水平調(diào)整用藥劑量，達(dá)到療效后，可逐漸遞減，通常情況下維持在每天1.25～2.5 mg即可[6-7]。本研究結(jié)果表明，在絕大多數(shù)情況下，PRL水平降低至正常水平后，對(duì)血清PRL進(jìn)行三次復(fù)查，均保持在正常水平，就可逐漸減少甲磺酸溴隱亭片用量，直至妊娠，B超檢查有胎心搏動(dòng)后才可停用甲磺酸溴隱亭片，如果停藥過早，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較高。卵巢黃體會(huì)因?yàn)镻RL水平過高而產(chǎn)生中斷和抑制現(xiàn)象，因此這類患者多并發(fā)有黃體功能不全，這也是可增加流產(chǎn)率的高危因素。因此采取甲磺酸溴隱亭片治療時(shí)，還需保證促排卵和黃體期支持治療，可合理提高妊娠率，降低流產(chǎn)率[8-10]。

另外，通常認(rèn)為，子宮內(nèi)膜稀薄，胚胎的容受性就會(huì)大大降低，從而妊娠率較低，妊娠后也更容易流產(chǎn)；而本組研究中的甲磺酸溴隱亭片配合促排卵藥物方案可明顯地增加子宮內(nèi)膜厚度，這說明絨促性素配合來曲唑可有效提高血漿中的雌激素水平，從而加速子宮內(nèi)膜生長，且同時(shí)使用和先后使用對(duì)治療效果均有一定程度的影響[11-15]。文獻(xiàn)[16]報(bào)道來曲唑治療PCOS不孕癥，可促使排卵率高達(dá)60%～80%，妊娠率高達(dá)30%～50%，未妊娠者加用尿促性素可提升至38%～65%的妊娠率；但同時(shí)也存在一定的副作用，容易誘發(fā)OHSS；研究報(bào)道尿促性素促排卵可引發(fā)45.4%的OHSS發(fā)生率，需嚴(yán)格注意。

綜上所述，在多囊卵巢綜合征伴催乳素水平升高不孕患者治療中，首先使用甲磺酸溴隱亭片，再應(yīng)用促排卵藥物，可改善患者的內(nèi)分泌情況，同時(shí)可以提升患者的子宮內(nèi)膜厚度和多卵泡數(shù)發(fā)生率。