HIF-1α、FSTL1、CBF、SITS評分與缺血性腦卒中溶栓后出血轉(zhuǎn)化的關(guān)系分析＊

梁國聰 陳軍 林力峰 張惠婷 潘劍罡

缺血性腦卒中是指由于腦供血?jiǎng)用}狹窄或閉塞、腦供血不足導(dǎo)致的腦組織壞死的總稱，其基本病因是大動(dòng)脈粥樣硬化、心源性栓塞及小動(dòng)脈閉塞等[1]。在疾病初期患者一般意識清醒，中期出現(xiàn)意識障礙、四肢癱瘓及昏迷等，到晚期會并發(fā)腦疝，嚴(yán)重者導(dǎo)致腦死亡，影響患者生命安全[2]。目前，在發(fā)病時(shí)間窗內(nèi)對患者進(jìn)行靜脈溶栓治療可有效改善腦循環(huán)，控制病情發(fā)展。出血轉(zhuǎn)化（HT）是溶栓治療常見的并發(fā)癥，可使患者病情惡化，不利于患者預(yù)后[3-4]。故早期對HT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估尤為重要。血清缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）與血管形成和生長有關(guān)，其與神經(jīng)細(xì)胞損傷修復(fù)密切相關(guān)[5]。血清卵泡抑素樣蛋白-1（FSTL1）已被證實(shí)與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[6]。靜脈溶栓后癥狀性腦出血風(fēng)險(xiǎn)評分（SITS評分）可有效預(yù)測HT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。頭部CT血管造影（CTA）可清晰顯示供血?jiǎng)用}相關(guān)變化，了解患者腦血流量（CBF）的變化。鑒于此，本文通過檢測并記錄HIF-1α、FSTL1、CBF和SITS評分，探究其與缺血性腦卒中患者溶栓后HT的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月-2020年7月在本院確診的96例缺血性腦卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[7]《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭部磁共振檢查證實(shí)；（2）在發(fā)病4.5 h內(nèi)進(jìn)行溶栓治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并自身免疫性疾病；（2）合并惡性腫瘤；（3）合并其他心、肺、肝、腎等疾?。唬?）合并精神疾病。在溶栓治療24 h后進(jìn)行頭部磁共振檢查，根據(jù)是否出現(xiàn)HT分為HT組（24例）和非HT組（72例）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會通過，患者及其家屬了解并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 入組患者均接受靜脈溶栓治療，阿替普酶（生產(chǎn)廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，批準(zhǔn)文號：注冊證號S20160055，規(guī)格：50 mg）劑量為 0.9 mg/kg，但總劑量應(yīng)≤90 mg，于 1 min 內(nèi)靜脈推注10%的藥物，剩余90%的藥物于60 min內(nèi)靜脈滴注。靜脈溶栓當(dāng)晚均給予口服他汀類藥物。于溶栓后24 h復(fù)查頭部MRI，MRI結(jié)果顯示長T1信號存在散的點(diǎn)、片、塊狀短T1信號即判定為HT[8]。

1.2.2 檢測方法 （1）記錄兩組性別、年齡、合并糖尿病、高血壓及高血脂等一般資料，進(jìn)行影響患者HT的因素分析。（2）記錄兩組HIF-1α、FSTL1、CBF及SITS評分情況。在溶栓治療24 h內(nèi)，所有患者在清晨抽取空腹靜脈血3 ml，靜置30 min，2 000 r/min，離心 15 min，將上層血清放入-30 ℃條件下保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附測定法（ELISA）測定所有患者的HIF-1α、FSTL1水平。HIF-1α試劑及試劑盒購自南京賽泓瑞生物科技有限公司，F(xiàn)STL1試劑及試劑盒購自上海臻科生物科技有限公司。所有操作步驟均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。在溶栓治療24 h內(nèi)，采用CTA技術(shù)（美國GE）測量患者腦血流量（CBF），將管電流設(shè)置為300 mA，管電壓設(shè)置為120 kV；矩陣為512×512；層厚為1.0 mm。對比劑為碘佛醇（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20067895，規(guī)格：20 ml∶13.56 g），采用雙壓高筒注射器進(jìn)行注射，對比劑注射速度為5 ml/s，總劑量為40 ml。將圖像傳入后處理系統(tǒng)中，測量腦血流量（CBF）。在溶栓治療24 h內(nèi)記錄SITS風(fēng)險(xiǎn)評分，總分為15分，分?jǐn)?shù)越高，表示發(fā)生HT風(fēng)險(xiǎn)越高。（3）分析HIF-1α、FSTL1、SITS及CBF對HT的預(yù)測價(jià)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，采用Logistic回歸模型分析患者治療后HT的影響因素，采用ROC分析HIF-1α、FSTL1、CBF及SITS風(fēng)險(xiǎn)評分對HT的預(yù)測價(jià)值，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 缺血性腦卒中患者發(fā)生HT的單因素分析

兩組年齡、合并糖尿病、高血壓、溶栓時(shí)間、NIHSS、SITS評分、HIF-1α、FSTL1、CBF水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 缺血性腦卒中患者發(fā)生HT的單因素分析[例（%）]

表1（續(xù)）

表1（續(xù)）

表1（續(xù)）

2.2 缺血性腦卒中患者發(fā)生HT的多因素分析

以年齡、性別、BMI、是否合并糖尿病、是否合并高血壓、溶栓時(shí)間、梗死部位、NIHSS評分、HIF-1α、FSTL1及CBF作為自變量。以溶栓后是否發(fā)生HT作為因變量。根據(jù)表1影響因素進(jìn)行賦值，有HT=1，無HT=0；年齡＞50歲=1，年齡≤50歲=0；合并糖尿病=1，沒有糖尿病=0；有高血壓=1，沒有高血壓=0；溶栓時(shí)間≥3 h=1，溶栓時(shí)間 ＜3 h=0；NIHSS評分≥15分=1，NIHSS評分＜15分 =0 ；HIF-1α≥57 pg/ml=1，HIF-1α＜57 pg/ml=0 ；FSTL1≥7 ng/ml=1，F(xiàn)STL1＜7 ng/ml=0 ；SITS≥7 分=1，SITS＜7分=0；CBF＜50 ml/100 （g·min）=1，CBF≥50 ml/100 （g·min）=0。Logistic回歸分析顯示，HIF-1α≥57 pg/ml、FSTL1≥7 ng/ml、SITS≥7分、CBF＜50 ml/100 （g·min）是影響患者HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

表2 缺血性腦卒中患者發(fā)生HT的多因素分析

2.3 兩組HIF-1α、FSTL1、SITS評分及CBF比較

HT組HIF-1α、FSTL1水平及SITS評分均高于非HT組，CBF均低于非HT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組HIF-1α、FSTL1、SITS評分及CBF比較（±s）

表3 兩組HIF-1α、FSTL1、SITS評分及CBF比較（±s）

?

2.4 HIF-1α、FSTL1、SITS評分及CBF預(yù)測HT的ROC曲線

HIF-1α在預(yù)測缺血性腦卒中溶栓后HT的曲線下面積（AUC）為0.715；FSTL1的AUC為0.653；SITS評分的AUC為 0.741；CBF的AUC為 0.610，聯(lián)合檢測的AUC為0.849，具體特征見表4，曲線分析見圖1。

圖1 HIF-1α、FSTL1、SITS評分、CBF及聯(lián)合檢測預(yù)測HT的ROC曲線

表4 HIF-1α、FSTL1、SITS評分及CBF預(yù)測HT的ROC特征

3 討論

缺血性腦卒中是一種腦部血液循環(huán)障礙，是腦血管病中最常見的類型之一，約占全部急性腦血管疾病的70%，多發(fā)于中老年患者，具有發(fā)病率高及致死率高等特點(diǎn)，主要是由高血壓、心臟病、煙霧病及血脂異常等引起的[9]。部分患者在腦梗死發(fā)作前，可出現(xiàn)陣發(fā)性感覺、運(yùn)動(dòng)功能障礙等，目前及時(shí)進(jìn)行溶栓是治療腦卒中患者的有效手段，可改善患者血管閉塞癥狀，促進(jìn)血管再通[10]。但由于腦梗死患者的基礎(chǔ)病較多，容易導(dǎo)致治療后HT，從而致使患者預(yù)后效果較差。因此準(zhǔn)確評估患者治療后HT風(fēng)險(xiǎn)，及早進(jìn)行干預(yù)，有助于改善患者預(yù)后。

HIF-1α是一種異源二聚體，是缺氧條件下廣泛存在于哺乳動(dòng)物及人體的一種轉(zhuǎn)錄因子，在多種缺血缺氧性腦損傷、肺部疾病及心肌疾病中皆有表達(dá)。既往研究顯示，HIF-1α對腦神經(jīng)功能具有保護(hù)作用，可促進(jìn)大腦血管的生成。在正常情況下，HIF-1α在細(xì)胞中可被迅速降解[11]。在缺氧條件下，HIF-1α因活性被降低，從而引發(fā)一系列缺氧環(huán)境中適應(yīng)性反應(yīng)，可發(fā)揮對神經(jīng)組織保護(hù)作用[12]?；颊卟∏樵絿?yán)重時(shí)，缺氧、復(fù)氧的情況越嚴(yán)重，此時(shí)機(jī)體刺激氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)HIF-1α的表達(dá)，使HIF-1α水平顯著上升，導(dǎo)致HT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大[13]。FSTL1是一種新型的炎癥因子，通過調(diào)控轉(zhuǎn)化生長因子及其通路等參與機(jī)體炎癥反應(yīng)。吳月菊等[14]認(rèn)為，F(xiàn)STL1與動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定性及冠心病預(yù)后密切相關(guān)，可通過侵襲巨噬細(xì)胞引起FSTL1水平的上升。當(dāng)FSTL1上升時(shí)，提示炎癥反應(yīng)越重，而HT主要是由于局部神經(jīng)炎癥反應(yīng)破壞血腦屏障功能引起的，從而推測FSTL1上升可增加HT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。SITS評分可反映HT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其分?jǐn)?shù)越高，表示HT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，既往研究顯示，SITS評分對缺血性腦卒中患者溶栓后HT具有較好的預(yù)測效能[15]。經(jīng)CTA具有成像速度快，輻射小及運(yùn)動(dòng)偽影小等優(yōu)點(diǎn)，可一次采集，有效觀察患者血管腔病變程度，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常，對于HT有較好的評估價(jià)值。當(dāng)患者CBF較低時(shí)，其血流灌注較低，可能會增加HT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。且本研究結(jié)果顯示，HT組HIF-1α、FSTL1、SITS均高于非HT組，CBF低于非HT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示HIF-1α、FSTL1、SITS評分、CBF與HT發(fā)生有關(guān)。且ROC結(jié)果顯示，HIF-1α、FSTL1、SITS評分及CBF對缺血性腦卒中溶栓后HT具有一定的預(yù)測價(jià)值，且聯(lián)合檢測預(yù)測價(jià)值更高。

綜上所述，HIF-1α、FSTL1、SITS評分及CTA與缺血性腦卒中溶栓后HT關(guān)系密切，可為病情的預(yù)測和診斷提供參考依據(jù)。