復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者的影響

陳科帆，熊域皎，焦家歡，方平安，袁術(shù)生(樂山市人民醫(yī)院感染科，樂山 614000)

慢性乙型肝炎(慢性乙肝)是傳染科常見的難治性傳染病，隨著疾病進(jìn)展，患者可出現(xiàn)肝臟纖維組織增生、肝硬化甚至肝癌[1]。目前主要采用抗病毒藥物治療，同時(shí)患者需長期服藥保證治療效果。慢性乙肝患者在進(jìn)行抗病毒治療的同時(shí)常給予保肝類藥物進(jìn)行輔助治療以改善患者的肝臟功能[2]。復(fù)方甘草酸苷是在慢性乙肝患者中廣泛使用的輔助治療藥物之一，其主要成分包括甘草酸苷、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸。研究表明[3]，長期大劑量服用甘草酸苷可使患者產(chǎn)生電解質(zhì)代謝異常及假性醛固酮增多癥，限制其在部分如肝性腦病、肝硬化合并頑固性腹水患者中的使用。將患者分為4組，其中對照組單純采用恩替卡韋治療，另外3組患者采用不同劑量的復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合恩替卡韋治療，治療后通過檢測各項(xiàng)指標(biāo)，評估劑量差異對患者預(yù)后的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取慢性乙肝患者219例，納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合2015年《慢性乙型肝炎防治指南》[4]標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)符合以下條件：①年齡為18～65歲；②治療前：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)在2～10倍正常值上限之間，總膽紅素(TBIL)<85 μmol·L-1；③首次抗乙型肝炎病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并(或)感染甲型肝炎病毒(HAV)、丙型肝炎病毒(HCV)和丁型肝炎病毒(HDV)等感染；②藥物、乙醇、吸毒和自身免疫性肝病或代謝性肝??；③肝硬化、肝腹水和肝癌；④妊娠期或哺乳期者；⑤伴有其他心、肺、腎、血液等疾病以及電解質(zhì)紊亂者；⑥合并高血壓者；⑦研究療程未滿者。將219例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(50例)、A組(56例)、B組(57例)及C組(56例)，4組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 4組一般資料比較Tab.1 Comparison of general information of the 4 groups

1.2治療方法 4組患者均口服0.5 mg恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司，批號1103669，規(guī)格：0.5 mg)，每日1次。在此基礎(chǔ)上，A組、B組及C組分別靜脈滴注復(fù)方甘草酸苷(日本米諾發(fā)源制藥株式會社，批號00197A，規(guī)格：40 mg∶20 mL/支)40、60、80 mL,每日1次。

停藥標(biāo)準(zhǔn)：①過敏性休克：如血壓下降、意識不清、呼吸困難、心肺衰竭、潮紅、顏面浮腫等；②過敏樣癥狀：如呼吸困難、潮紅、顏面浮腫等；③假性醛固酮癥：如嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂(血清鉀<3 mmol·L-1，血清鈉>160 mmol·L-1)，血壓升高(收縮壓>150 mmHg或舒張壓>100 mmHg)，浮腫等。

1.3觀察指標(biāo) ①比較4組血鉀、血鈉、血醛固酮水平；②比較4組肝功能指標(biāo)：ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白及TBIL水平。

1.4檢測方法 分別于治療前及治療3周完成當(dāng)天抽取患者肘靜脈血5 mL送檢，采用生化分析儀(深圳市凱特生物醫(yī)療電子科技有限公司)檢測所有患者血鉀、血鈉水平，采用放射免疫法檢測所有患者血漿醛固酮水平；另抽取患者肘靜脈血5 mL，室溫靜置0.5 h后以1 500 r·min-1離心10 min，取上清液置于-20 ℃冰箱待測，采用生化分析儀檢測患者血清ALT、AST、白蛋白及TBIL水平。

2 結(jié)果

2.1各組臨床療效的比較 與對照組比較，A組、B組及C組總有效率顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 4組臨床療效的比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy of the 4 groups

2.24組病毒學(xué)指標(biāo)的比較 與對照組比較，A組、B組及C組乙型肝炎e抗原(HBeAg)陰轉(zhuǎn)率、乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)陰轉(zhuǎn)率顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 4組病毒學(xué)指標(biāo)的比較Tab.3 Comparison of virological indicators of the 4 groups

2.34組血鉀、血鈉、血醛固酮水平的比較 治療前，4組血鉀、血鈉、血醛固酮水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后同一時(shí)期，4組血鉀、血鈉、血醛固酮水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 4組血鉀、血鈉、血醛固酮水平的比較Tab.4 Comparison of serum potassium，sodium and aldosterone levels of the 4 groups

2.44組肝功能指標(biāo)的比較 治療前，4組肝功能指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，4組ALT、AST、TBIL水平均較治療前降低，白蛋白水平較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，A組、B組及C組TBIL水平顯著降低，白蛋白水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 4組肝功能指標(biāo)的比較Tab.5 Comparison of liver function indexes of the 4 groups

2.54組癥狀和體征改善率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較 與對照組和A組比較，B組和C組肝腫大、乏力、食欲不振及肝區(qū)不適改善率、不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 4組癥狀和體征改善率及不良反應(yīng)發(fā)生率的比較Tab.6 Comparison of improvement rates of symptoms and signs，and incidence of adverse reactions of the 4 groups

3 討論

慢性乙肝是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重危害人類健康的傳染病，調(diào)查顯示，其與肝硬化、肝細(xì)胞癌等危急重癥的發(fā)生相關(guān)[5-7]。我國乙肝發(fā)病率高，調(diào)查顯示，我國已有超過2 000萬患者，而乙肝攜帶者數(shù)量超過1.2億人，關(guān)于慢性乙肝的預(yù)防及治療相關(guān)研究是傳染科醫(yī)生時(shí)刻關(guān)注的熱點(diǎn)問題。目前多項(xiàng)研究顯示[8-9]，清除或抑制乙肝病毒，保護(hù)患者肝臟功能，減緩肝臟纖維化進(jìn)程，同時(shí)減輕炎癥反應(yīng)是治療慢性乙肝的首要原則。恩替卡韋是新型的強(qiáng)效核苷類藥物，具有較強(qiáng)的抗病毒能力，可快速抑制HBV-DNA復(fù)制，降低病毒數(shù)量，且毒性和不良反應(yīng)少[10-11]。復(fù)方甘草酸苷是目前常用的肝細(xì)胞保護(hù)藥物，含有甘草酸苷、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸等成分。研究表明[12-13]，甘草酸苷在機(jī)體內(nèi)在β-葡萄糖醛酸酶的作用下代謝成為甘草次酸，有保護(hù)肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性、抗病毒、抗感染及免疫抑制等多種功能。但有部分研究指出[14-15]，長期大量服用甘草酸苷能引發(fā)水電解質(zhì)代謝紊亂等假性醛固酮增多癥相關(guān)癥狀，患者血鈉及血鉀水平可發(fā)生異常。邢現(xiàn)峰等[16]研究顯示，甘草酸苷可通過抑制肝臟內(nèi)多種腎上腺皮質(zhì)激素代謝酶，從而延緩人體內(nèi)皮質(zhì)激素的代謝，減少其滅活，延長皮質(zhì)激素的作用時(shí)間，故可發(fā)揮類固醇樣作用。甘氨酸和鹽酸半胱氨酸成分可調(diào)節(jié)電解質(zhì)水平，減少上述癥狀的出現(xiàn)，發(fā)揮協(xié)同治療作用。

由于復(fù)方甘草酸苷存在的假性醛固酮增多癥限制了其在肝性腦病、肝硬化合并頑固性腹水等部分患者中的使用[17]，而臨床上關(guān)于復(fù)方甘草酸苷的使用劑量缺乏確切標(biāo)準(zhǔn)，為探究該藥物的合理使用劑量，采用前瞻性研究，A、B、C組復(fù)方甘草酸苷劑量分別為40、60、80 mL。本研究結(jié)果顯示，治療前后，4組血鉀、血鈉、血醛固酮水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后同一時(shí)期，4組血鉀、血鈉和血醛固酮水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。上述結(jié)果說明，在3周用藥期間，不同劑量的復(fù)方甘草酸苷對機(jī)體電解質(zhì)平衡及醛固酮表達(dá)水平影響較小，考慮與本研究中樣本量過小、藥物劑量設(shè)置跨度過小有關(guān)。肝功能可直接反映機(jī)體肝臟細(xì)胞的狀態(tài)，ALT、AST、白蛋白及TBIL是常用肝功能檢測指標(biāo)，ALT與AST在急性肝臟細(xì)胞受損時(shí)表達(dá)水平顯著升高[18-19]；白蛋白由肝臟產(chǎn)生，其水平下降提示肝臟功能異常；TBIL升高提示肝細(xì)胞對游離膽紅素的攝取或結(jié)合功能存在異常[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，4組ALT、AST和TBIL水平均較治療前降低，白蛋白水平較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明在3周治療期間，使用不同劑量的復(fù)方甘草酸苷輔助恩替卡韋治療慢性乙肝患者可改善患者的肝功能，不同劑量的復(fù)方甘草酸苷對肝功能指標(biāo)的影響無差異。本研究結(jié)果顯示，慢性乙肝患者接受大劑量復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合恩替卡韋治療，其癥狀和體征改善率相對較高，不良反應(yīng)發(fā)生率也較高，達(dá)到23.21%，而接受小劑量復(fù)方甘草酸苷治療的患者，其不良反應(yīng)發(fā)生率僅為3.57%，提示60 mL復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙肝不僅可改善患者的癥狀及體征，且可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，以3周為截點(diǎn)，不同劑量復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合恩替卡韋對慢性乙肝患者血鈉、血鉀、血醛固酮水平及肝功能指標(biāo)的影響作用無差異，但60 mL復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙肝不僅可改善患者的癥狀及體征，還可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。