運(yùn)動(dòng)調(diào)控高尿酸血癥研究述評

唐 璐，楊 麟，陳建新，陳 亮，蔣成丹，李 猛，譚 婧，千少文，陳曉艷，劉 剛

高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是由于尿酸排泄減少、嘌呤代謝紊亂和尿酸持續(xù)升高而引起的單鈉尿酸鹽(monosodium urate，MSU)結(jié)晶體析出并沉積于組織或器官而形成的代謝性疾?。?］。近年來，HUA在全球的患病率和發(fā)病率正逐年攀升，一些發(fā)達(dá)國家和地區(qū)的患病率最高達(dá)到了6.8%［2］。一項(xiàng)薈萃分析［3］顯示，2000—2016 年期間，我國的HUA平均患病率高達(dá)1.1%。HUA正逐漸成為影響人類健康的一種嚴(yán)重的代謝性疾病。

HUA的臨床治療主要以藥物治療和物理治療手段來緩解患者疼痛，但效果并不理想［4］。一項(xiàng)調(diào)查研究顯示：全球多個(gè)國家和地區(qū)只有不到一半的HUA患者會選擇藥物治療［2，5］，而大多數(shù) HUA患者無法得到相應(yīng)的醫(yī)學(xué)治療。近年來，以非藥物治療手段為主的運(yùn)動(dòng)療法，正逐步被臨床應(yīng)用并取得了較好的預(yù)防和治療效果［6～12］，并成為近年來HUA研究的新熱點(diǎn)。然而HUA的發(fā)病機(jī)理并未隨著多年的實(shí)驗(yàn)研究而被揭示。盡管運(yùn)動(dòng)已被證實(shí)可以降低全因死亡率［13］、心血管疾病(cardiovascular disease)［14］、高血壓(hypertension)［15］、腦卒中(stroke)［16］、2 型糖尿病(type 2 diabetes)［17］、代謝綜合征(metabolic syndrome)［18］以及其他慢性代謝性疾病的患病率。但是，運(yùn)動(dòng)如何介導(dǎo)HUA病理?其內(nèi)在機(jī)制是什么，目前尚未明確。筆者通過檢索 CNKI、Web of Science、Medline 以及 Pubmed數(shù)據(jù)庫有關(guān)通過運(yùn)動(dòng)對HUA影響的研究文獻(xiàn)，簡要介紹HUA的概況及其生理機(jī)制，并對近年來運(yùn)動(dòng)調(diào)控HUA的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)研究進(jìn)行分析，探討運(yùn)動(dòng)改善HUA的可能調(diào)節(jié)機(jī)制，以期明晰上述疑問。

1 HUA發(fā)病機(jī)理

尿酸是嘌呤(鳥嘌呤和腺嘌呤)和含嘌呤的化合物(例如核酸和三磷酸腺苷)分解生成的嘌呤降解產(chǎn)物［2］。尿酸(主要為人體)和尿囊素(主要為嚙齒類動(dòng)物)是肝臟中肝細(xì)胞嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。尿酸可以通過肝臟(膽汁)排出，也可以通過腎臟(尿液)或腸道排出［19］(見圖1)。HUA 主要發(fā)生在包括人類在內(nèi)的高等靈長類動(dòng)物中，是由于編碼尿酸酶(也稱尿酸氧化酶)的基因失活導(dǎo)致。尿酸酶是代謝尿酸轉(zhuǎn)化為水溶性尿囊素的三種酶序列中的第一種［20］。在靈長類動(dòng)物進(jìn)化過程中，該基因的啟動(dòng)子區(qū)域以及隨后的蛋白質(zhì)編碼序列的多個(gè)獨(dú)立突變導(dǎo)致了基因沉默［20，21］。因此，HUA的主要病理特征是當(dāng)血清尿酸鹽(serum urate，sUA)濃度高于408μmol/L，pH值高于7.4時(shí)就可以形成MSU結(jié)晶體。由于人體缺乏尿酸酶，致使sUA在腎臟和(或)腸道中過量生成或排泄不足［22］。

圖1 尿酸代謝途徑

HUA的發(fā)病原因較為復(fù)雜，與年齡、性別、肥胖、飲食、遺傳和運(yùn)動(dòng)不足等多因素有關(guān)［23］。具體來說，HUA的患病率隨著年齡的增長而增加。從五個(gè)國家(美國［24］、澳大利亞［25］、瑞典［26］、葡萄牙［27］和韓國［28］)的調(diào)查報(bào)告來看，50 ～59 歲與 60～69歲年齡段相比，后者患病率平均上漲了185%(美國：258%、澳大利亞：180%、瑞典：183%、葡萄牙：170%、韓國：135%)。從整個(gè)發(fā)病年齡段來看，60歲左右是HUA患病率的爆發(fā)點(diǎn)。主要原因可能是HUA與其他并發(fā)癥會同時(shí)存在于這個(gè)年齡階段。英國的臨床大數(shù)據(jù)結(jié)果顯示：HUA已被證實(shí)與心血管疾病(如高血壓、高血脂)以及腎臟疾病有緊密聯(lián)系［29］。其中最新的薈萃研究發(fā)現(xiàn)，高血壓和利尿劑治療易導(dǎo)致HUA的發(fā)生［30］。一項(xiàng)隊(duì)列研究揭示了慢性腎病可以預(yù)示著HUA高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，相反HUA又加劇了慢性腎病的發(fā)展［31］。HUA除了與上述傳統(tǒng)的心血管疾病有關(guān)聯(lián)以外，還會增加其他血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。有證據(jù)表明：HUA患者在診斷前后十年內(nèi)被診斷出患有周圍血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加了50%以上［29］。在英國［32］和中國臺灣地區(qū)［33］兩處的隊(duì)列研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，HUA會增加男性勃起功能障礙風(fēng)險(xiǎn)(英國31%、中國臺灣地區(qū)21%)。Singh 和 Cleveland［34］的研究提示，HUA 與心臟房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，其主要原因?yàn)槁匝装Y所致。此外，HUA的發(fā)病原因與性別之間也有關(guān)聯(lián)。總體來看，男性HUA患病率高于女性［35］，然而絕經(jīng)后的女性HUA患病率有明顯增高趨勢［35］。Wang等［36］發(fā)現(xiàn) HUA 女性患者與骨質(zhì)疏松的發(fā)病率呈顯著正相關(guān)，但男性沒有此類發(fā)現(xiàn)。值得注意的是，造成性別的差異性以及絕經(jīng)后女性HUA患病率升高的原因可能與雌激素有關(guān)［37］。

肥胖是HUA的另一個(gè)重要相關(guān)因子。一項(xiàng)關(guān)于身體質(zhì)量指數(shù)(Body mass index，BMI)的薈萃分析中顯示：與 BMI≥30kg/m2組相比，BMI＜30kg/m2組的HUA發(fā)病率能降低兩倍［30］。Larsson等［38］也證實(shí)了較大的BMI與HUA患病率的關(guān)聯(lián)性，但也有研究指出其與腰臀比沒有相關(guān)性。那么減肥與HUA的關(guān)系又如何呢?在一項(xiàng)經(jīng)過長達(dá)26年的非隨機(jī)干預(yù)隨訪試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，減肥手術(shù)后痛風(fēng)的發(fā)病率平均降低了40%［39］。與此同時(shí)，飲食也是影響HUA的重要因素之一。食用紅肉、海鮮、魚類、果糖、含糖軟飲料和酒精飲料(尤其是啤酒)會增加偶發(fā)性HUA的風(fēng)險(xiǎn)，而低脂乳制品、維生素C和咖啡則具有維持尿酸正常水平的作用［23］。在另外一項(xiàng)26年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，控制高血壓飲食療法(以水果、蔬菜和低脂乳制品等為主要飲食習(xí)慣)的患HUA風(fēng)險(xiǎn)較低［40］。此外，素食主義者患HUA風(fēng)險(xiǎn)也較低［41］。

尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)腎臟和腸道的SUA水平［42］。全基因組關(guān)聯(lián)研究結(jié)果證實(shí)了尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白編碼基因SLC2A9［葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9(Facilitated glucose transporter9， GLUT9)］、SLC22A12［尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體 1(Urate Transporter1，URAT1)］、ABCG2［ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2(ATP-binding cassette protein2，ABCG2)］與 SUA 水平變化的關(guān)聯(lián)性高于其他基因［42］。前文研究指出高等靈長類動(dòng)物缺乏編碼尿酸酶易導(dǎo)致HUA［20］，但是經(jīng)過漫長的進(jìn)化，高等靈長類動(dòng)物逐漸適應(yīng)了由尿酸酶缺失引起的生理變化［43］。維持正常的尿酸水平有利于細(xì)胞抗氧化作用、神經(jīng)保護(hù)作用和維持穩(wěn)定血壓等效用［20，44］。臨床和流行病學(xué)研究表明：低尿酸鹽水平與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，如帕金森病(Parkinson's disease，PD)、阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)和肌萎縮性側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)等病癥。

綜上所述，HUA的發(fā)病機(jī)理紛繁復(fù)雜，但可以通過上述簡要介紹發(fā)現(xiàn)，人類生活方式可能是影響HUA的主要原因。尿酸鹽水平既不能過高也不能過低，必須維持在一個(gè)穩(wěn)定的水平范圍內(nèi)?？梢姡绾握{(diào)節(jié)與維持SUA水平是解決HUA的關(guān)鍵問題。

2 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對高尿酸血癥的影響

近年來，“運(yùn)動(dòng)是良醫(yī)”的理念已深入人心［45］。科學(xué)規(guī)律的運(yùn)動(dòng)可以預(yù)防疾病、促進(jìn)健康、提高生命質(zhì)量并達(dá)到延年益壽的目的［46］。運(yùn)動(dòng)療法對代謝性疾病的研究也得到廣泛的關(guān)注［47～49］。對于HUA，運(yùn)動(dòng)療法以費(fèi)用經(jīng)濟(jì)和效應(yīng)持久的優(yōu)點(diǎn)，逐步得到學(xué)術(shù)界的認(rèn)可。在HUA運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究中，主要分為人體試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，特別是人體試驗(yàn)占大多數(shù)。大量的研究結(jié)果表明：運(yùn)動(dòng)能夠維持SUA正常水平，改善HUA。

2.1 運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)HUA干預(yù)的人體試驗(yàn)

由表1可知，在運(yùn)動(dòng)對HUA干預(yù)的人體試驗(yàn)中，研究對象以男性偏多，年齡段以40～60歲為主；干預(yù)手段以跑步、游泳和爬山等有氧運(yùn)動(dòng)為主，國內(nèi)學(xué)者還采用民族傳統(tǒng)體育項(xiàng)目太極拳和八段錦輔以干預(yù)。在運(yùn)動(dòng)科學(xué)中，定量研究是反映整個(gè)試驗(yàn)的真實(shí)性和可靠性非常重要的研究方法［50］。由表1值得注意的是，一些研究的運(yùn)動(dòng)干預(yù)組是采用的定量運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，而另一些研究的運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案僅僅是通過隨訪形式記錄。后者的運(yùn)動(dòng)方案對于試驗(yàn)得到結(jié)果與結(jié)論值得商榷。

表1 運(yùn)動(dòng)對高尿酸血癥的人體試驗(yàn)研究

試驗(yàn)結(jié)果是檢測HUA患者運(yùn)動(dòng)干預(yù)較好的參考標(biāo)準(zhǔn)。常用的指標(biāo)有尿酸(uric acid，UA)、肌酐(creatinine，Cr)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(High density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、最大攝氧量(Maximum oxygen uptake，VO2max)、最大心率(Maximum heart rate，HRmax)和代謝當(dāng)量(metabolic equivalent，MET)等。由表1可知，除了 Yamanaka等［51］采用一次性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)以外，其余學(xué)者都采用至少為期45天或甚至超過2年的運(yùn)動(dòng)干預(yù)。這些研究采用的有氧運(yùn)動(dòng)均有效改善上述關(guān)于HUA的指標(biāo)，而運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度多數(shù)采用的是中等強(qiáng)度。

2.2 運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)HUA干預(yù)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

由表2可知，在運(yùn)動(dòng)對HUA的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，動(dòng)物模型都選用了SD大鼠；運(yùn)動(dòng)方案采用的是一次性力竭運(yùn)動(dòng)。采用的是跑臺運(yùn)動(dòng)方式進(jìn)行訓(xùn)練。Fukushima等［56］報(bào)道了是以25m/min運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度。根據(jù)Bedford等［57］的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度界定，該強(qiáng)度為中等運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度。表2的兩個(gè)研究結(jié)果都表明，運(yùn)動(dòng)能加快促進(jìn)尿酸生成。

表2 運(yùn)動(dòng)對高尿酸血癥的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

3 運(yùn)動(dòng)調(diào)控高尿酸血癥的可能機(jī)制

綜合運(yùn)動(dòng)干預(yù)HUA的人體試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以改善HUA癥狀，是一種預(yù)防和緩解HUA一種有效的非藥物手段。然而，運(yùn)動(dòng)干預(yù)調(diào)控HUA機(jī)制尚不明晰。

影響HUA的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜［23］。表1綜述發(fā)現(xiàn)，在人體試驗(yàn)中，研究對象多以40～60歲年齡階段為主，60歲左右是 HUA患病率的爆發(fā)點(diǎn)［24～28］。顯然，現(xiàn)有的大多數(shù)人體試驗(yàn)研究對象的年齡與實(shí)際HUA患病率最高年齡段不相符合，但是考慮到現(xiàn)實(shí)情況，一方面，對60歲及以上人群再進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)，勢必會造成更大的運(yùn)動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)與不確定性因素；另一方面，選擇更年輕的年齡段作為受試對象，有助于探討運(yùn)動(dòng)對HUA的預(yù)防和抵抗作用。這有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。對于受試者性別而言，現(xiàn)有的文獻(xiàn)大部分選用的是男性作為受試對象。這是由于男性HUA患者的占比更多，而女性偏低，但是絕經(jīng)后的女性HUA患者的發(fā)病率會陡增而上。其原因可能是絕經(jīng)前的女性受到雌激素的保護(hù)，而雌激素被證實(shí)可以預(yù)防HUA［37］。不健康的飲食習(xí)慣也是造成HUA的重要因素，所以在試驗(yàn)過程中，受試者必須遵循健康的飲食習(xí)慣，多以低脂乳制品、蔬菜瓜果和咖啡飲品等［23］食物為主，減少攝入紅肉、海鮮、魚類、果糖、含糖飲料和酒精飲料(尤其是啤酒)等［23］的數(shù)量。

由表1的人體試驗(yàn)結(jié)果可以看出，運(yùn)動(dòng)對HUA有緩解與改善的作用。大部分研究結(jié)論表明運(yùn)動(dòng)對尿酸有明顯的消減功效。相比于HUA人體試驗(yàn)研究，關(guān)于運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)HUA干預(yù)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道卻寥寥無幾。其原因可能有以下三點(diǎn)：首先，人類缺乏尿酸酶從而易導(dǎo)致HUA［20］，而其他多數(shù)哺乳動(dòng)物體內(nèi)(主要以嚙齒類動(dòng)物為主)并不缺乏尿酸酶，可將尿酸降解為尿囊素而隨尿液排出體外，所以動(dòng)物體內(nèi)血尿酸值普遍偏低，故HUA動(dòng)物模型的建立較困難［59］；其次，Liote［60］懷疑 HUA 與自限性疾病(Self-Limited Disease，SLD)有關(guān)，但并未通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證這一猜想。SLD是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中經(jīng)典的疾病模型［61］。其是指無需采用任何手段治療疾病的情況下，病情會逐步恢復(fù)直至痊愈的過程［61］。HUA動(dòng)物模型因?yàn)橛心蛩崦傅拇嬖冢绻皇且淮涡缘膿p傷，而非長期性給予刺激，則很難造模成功；最后，運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)健康［62］，但也有個(gè)體存在運(yùn)動(dòng)抵抗效應(yīng)［63］，難以體會到運(yùn)動(dòng)對健康促進(jìn)的益處，并且任何活動(dòng)行為都存在副作用，運(yùn)動(dòng)也不例外［64］。運(yùn)動(dòng)后會出現(xiàn)肌源性高尿酸血癥(Myogenic hyperuricemia)，這是由于肌苷和次黃嘌呤從運(yùn)動(dòng)肌肉釋放到血液中而引起的尿酸生成增加引起的［65］。由表2的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，一次性的力竭運(yùn)動(dòng)在短時(shí)間內(nèi)是加速尿酸的生成，其研究也并沒有后續(xù)報(bào)道對機(jī)體的影響。這與運(yùn)動(dòng)能夠改善尿酸的人體試驗(yàn)結(jié)果是相悖的。

綜上所述，盡管人體試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果出現(xiàn)了偏差，但運(yùn)動(dòng)如何影響HUA的調(diào)節(jié)機(jī)制仍然是一個(gè)懸而未決的問題。建議進(jìn)一步通過不同運(yùn)動(dòng)方式進(jìn)行相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，借助分子生物學(xué)手段和細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路概念，深入探討運(yùn)動(dòng)對高尿酸血癥的調(diào)節(jié)作用。