西黃丸輔助治療惡性腫瘤隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析

游旭軍， 周青， 傅偉， 李其信， 田雪飛， 周興， 吳泳蓉， 盛文

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410006；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410011；3.深圳市寶安中醫(yī)院（集團(tuán)），廣東 深圳 518101

西黃丸是臨床上治療腫瘤及瘡瘍腫毒的經(jīng)典名方，由清代著名醫(yī)學(xué)家王維德所創(chuàng)，原載于《外科證治全生集》，功能主要有清熱解毒、活血消腫、化痰散結(jié)、祛瘀止痛等。西黃膠囊為膠囊劑，與西黃丸的區(qū)別主要在于劑型和性狀上，其主要成分和功效相似。近年來，應(yīng)用西黃丸/西黃膠囊輔助治療惡性腫瘤的臨床隨機(jī)對(duì)照研究日益增多，且證實(shí)了西黃丸具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)環(huán)境、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等[1-4]。臨床上廣泛用于乳腺癌、肝癌、淋巴瘤、食管癌及宮頸癌等惡性腫瘤的輔助治療[5-17]，但在改善患者臨床癥狀、提高患者生活質(zhì)量、降低不良反應(yīng)等方面缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，且對(duì)其有效性尚缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，本研究通過Meta 分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)西黃丸/西黃膠囊輔助治療惡性腫瘤的臨床療效、生活質(zhì)量和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 利用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書館（CHKD）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed 外文數(shù)據(jù)庫(kù)、EMBASE外文數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選2010年01月至2019年10 月發(fā)表的關(guān)于西黃丸/西黃膠囊輔助治療惡性腫瘤的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)。中文主題詞搜索條件為“西黃丸”or“西黃膠囊”（#1）；“腫瘤”or“癌”（#2）；中文檢索策略：#1and#2，逐篇閱讀，手動(dòng)篩選出合格的文獻(xiàn)。英文檢索詞為：“Xihuang or Xihuang Pill” or“Xihuang Capsule”or “Xihuang Decoction”（#1）；“cancer” or“tumor”（#2）；檢索策略為：#1and#2，采用主題詞與自由詞相結(jié)合檢索，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出合格的文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對(duì)象 納入有明確惡性腫瘤診斷的患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)有明確診斷的惡性腫瘤類型；臨床符合各類型惡性腫瘤的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)。其他標(biāo)準(zhǔn)：年齡18 歲及以上；血常規(guī)、凝血功能、心電圖或心臟彩超正?；蚧菊＃活A(yù)計(jì)生存期大于6個(gè)月；簽署知情同意書。

1.2.2 研究類型 使用西黃丸/西黃膠囊輔助治療惡性腫瘤的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）。

1.2.3 干預(yù)措施 對(duì)照組為放化療、口服西藥或其他治療方式；試驗(yàn)組為在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合西黃丸或西黃膠囊。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 采用下列一項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)均被納入：①WHO 實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)；②生活質(zhì)量評(píng)分；③不良反應(yīng)（骨髓抑制反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 非臨床隨機(jī)對(duì)照研究，如個(gè)案報(bào)道、臨床經(jīng)驗(yàn)、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；資料不完整的臨床隨機(jī)對(duì)照研究；無(wú)對(duì)照組的研究；重復(fù)發(fā)表或者具有明顯錯(cuò)誤的文獻(xiàn)；無(wú)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料特征提取 根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)由兩人獨(dú)立全面閱讀篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，則咨詢第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，對(duì)符合要求的RCT 進(jìn)一步全文閱讀，排除是否存在重復(fù)文獻(xiàn)，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：①第一作者及發(fā)表年份；②腫瘤類型；③樣本量；④試驗(yàn)組及對(duì)照組組成；⑤結(jié)局指標(biāo)（實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)、生活質(zhì)量評(píng)分、不良反應(yīng)），并導(dǎo)入Excel表格制作特征表。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由兩人分別采用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，主要內(nèi)容為：是否采用隨機(jī)分組、是否隱藏分配、是否使用盲法、結(jié)局指標(biāo)（實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)、生活質(zhì)量評(píng)分、不良反應(yīng)）是否完整、是否存在選擇性報(bào)告及其他偏倚等，漏斗圖表示是否存在發(fā)表偏倚，評(píng)估完成后由1人審核，若有分歧請(qǐng)教專家決定。

1.6 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用改良Jadad評(píng)分法對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要內(nèi)容為：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出進(jìn)行評(píng)分，其中1～3分視為低質(zhì)量，4 ～7分視為高質(zhì)量。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析 采用Review Manager 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。對(duì)于二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（Risk Ratio，RR）為效應(yīng)量，連續(xù)型變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）為效應(yīng)量，并以95%可信區(qū)間（95%CI）表示。異質(zhì)性評(píng)價(jià)采用Q檢驗(yàn)，由Q檢驗(yàn)的P 值以及I2聯(lián)合判斷，當(dāng)檢驗(yàn)具有同質(zhì)性時(shí)（I2≤50%，P>0.1）采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)異質(zhì)性較強(qiáng)時(shí)（I2＞50%，P ≤0.1）采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析并探討異質(zhì)性的來源，尋找異質(zhì)性來源采用亞組分析或敏感性分析。

1.8 結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量評(píng)級(jí) 應(yīng)用GRADE 系統(tǒng)[18]從局限性、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚5 方面對(duì)所有結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)，質(zhì)量等級(jí)分為非常低、低、中、高4個(gè)等級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 通過數(shù)據(jù)庫(kù)檢索共獲得251篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)197 篇，英文文獻(xiàn)54 篇，通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題摘要，排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、臨床經(jīng)驗(yàn)、隊(duì)列研究、重復(fù)發(fā)表等，剩余75篇文獻(xiàn)作進(jìn)一步全文閱讀，排除無(wú)對(duì)照組、試驗(yàn)組包含兩種及以上方案、未實(shí)施隨機(jī)分組、未涉及結(jié)局指標(biāo)等，剩余17 篇RCT 文獻(xiàn)最終納入研究，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果如圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 納入文獻(xiàn)發(fā)表于2010—2019 年，均為中文文獻(xiàn)，腫瘤類型涉及面較廣，對(duì)照組為各類型腫瘤的常規(guī)放化療及西藥治療；試驗(yàn)組為在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合西黃丸或西黃膠囊治療，共納入1482例患者，納入文獻(xiàn)特征見表1。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)17 篇文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，具體結(jié)果如下：結(jié)果除隨機(jī)序列的產(chǎn)生、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告的風(fēng)險(xiǎn)較低，其余方面均存在不同程度的偏倚風(fēng)險(xiǎn)：（1）所有研究通過隨機(jī)排列表法產(chǎn)生隨機(jī)序列，但均未說明分配隱藏方案。（2）有2 篇RCT[8，22]，介紹了對(duì)受試者和研究者盲法的實(shí)施。（3）除張森[20]外，其余RCT均未說明對(duì)研究結(jié)果評(píng)價(jià)者施盲。（4）所有RCT 均具有完整的結(jié)果數(shù)據(jù)及較低風(fēng)險(xiǎn)的選擇性報(bào)告。結(jié)果見圖2、圖3。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià) 16 篇文獻(xiàn)報(bào)道了西黃丸輔助治療惡性腫瘤的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，（χ2= 28.21，I2= 47%，P = 0.02）。RCTs存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，[RR=1.26，95%CI（1.17，1.36），Z=5.92，P＜0.05]。提示使用西黃丸輔助治療惡性腫瘤的實(shí)體瘤療效明顯高于對(duì)照組，見圖4。通過漏斗圖5分析發(fā)現(xiàn)基本不對(duì)稱，提示偏倚性較大，考慮與納入文獻(xiàn)為不同類型的惡性腫瘤的治療效果不一致相關(guān)。采用逐篇排除文獻(xiàn)的方法行敏感性分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性來源于“陳菁（2016）”，去除文獻(xiàn)“陳菁（2016）”后（I2=5%，P=0.39）。

表1 西黃丸/西黃膠囊輔助治療惡性腫瘤隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入文獻(xiàn)特征表Table 1 Xihuang Pill/Xihuang Capsule Adjuvant Treatment of Malignant Tumor Randomized Controlled Trials Included Literature Feature Table

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)的判斷Figure 2 Judgment of the risk of bias in the included studies

2.4.2 生活質(zhì)量評(píng)分（KPS 評(píng)分） 5 篇文獻(xiàn)報(bào)道了西黃丸輔助治療惡性腫瘤的KPS 評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示（I2=70%，P=0.01）。存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，[MD=10.28，95% CI（7.84，12.72），Z = 8.26，P＜0.05]。提示使用西黃丸輔助治療惡性腫瘤可明顯提高腫瘤患者的生活質(zhì)量，效果優(yōu)于對(duì)照組，見圖6。采用逐篇排除文獻(xiàn)的方法行敏感性分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性來源于“桑秀麗（2017）”，去除文獻(xiàn)“桑秀麗（2017）”后（I2=0%，P=0.61）。

圖3 對(duì)各偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目總的風(fēng)險(xiǎn)百分比的判斷Figure 3 Judgment on the total risk percentage of each bias risk project

2.4.3 骨髓抑制反應(yīng) 6篇文獻(xiàn)報(bào)道了西黃丸輔助治療惡性腫瘤的骨髓抑制反應(yīng)。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，（χ2=3.53，I2=0%，P=0.62）。RCTs 存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，[RR = 0.55，95% CI（0.37，0.84），Z = 2.8，P＜0.05]。提示使用西黃丸輔助治療惡性腫瘤產(chǎn)生的骨髓抑制反應(yīng)低于對(duì)照組，見圖7。

2.4.4 胃腸道反應(yīng) 9篇文獻(xiàn)報(bào)道了西黃丸輔助治療惡性腫瘤的胃腸道反應(yīng)。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，（χ2=13.16，I2=39%，P=0.11）。RCTs 存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，[RR = 0.6，95% CI（0.49，0.72），Z = 5.27，P＜0.05]。提示使用西黃丸輔助治療惡性腫瘤產(chǎn)生的胃腸道反應(yīng)低于對(duì)照組，見圖8。

圖4 實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)森林圖Figure 4 Forest diagram of the efficacy evaluation of solid tumors

圖5 實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)漏斗圖Figure 5 Funnel diagram of efficacy evaluation for solid tumors

2.4.5 肝腎功能異常 7篇文獻(xiàn)報(bào)道了西黃丸輔助治療惡性腫瘤的肝腎功能異常反應(yīng)。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，（χ2=3.04，I2=0%，P=0.8）。RCTs存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，[RR = 0.81，95% CI（0.62，1.06），Z= 1.57，P=0.12＞0.05]。提示使用西黃丸輔助治療惡性腫瘤與對(duì)照組相比，產(chǎn)生的肝腎功能異常無(wú)差異，見圖9。

2.5 結(jié)局指標(biāo)的GRADE系統(tǒng)質(zhì)量等級(jí)

應(yīng)用GRADE 系統(tǒng)對(duì)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)、生活質(zhì)量評(píng)分、骨髓抑制反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常5個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示前3 個(gè)結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量為低等級(jí)、后2 個(gè)結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量為中等級(jí)，詳見表2。

3 討論

圖6 KPS評(píng)分森林圖Figure 6 Forest diagram of KPS score

圖7 骨髓抑制反應(yīng)森林圖Figure 7 Forest diagram of bone marrow suppression response

圖8 胃腸道反應(yīng)森林圖Figure 8 Forest diagram of gastrointestinal reaction

圖9 肝腎功能異常森林圖Figure 9 Forest diagram of abnormal liver and kidney function

惡性腫瘤是危害人類健康的重大疾病之一，臨床上采用西黃丸輔助治療惡性腫瘤具有提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，降低不良反應(yīng)等優(yōu)勢(shì)[5-17]。西黃丸由麝香、牛黃、乳香、沒藥組成，方中牛黃能清心火、解熱毒、豁痰、開竅；麝香芳香走竅，能通經(jīng)絡(luò)、散瘀消腫、破積聚；乳香與沒藥相互配合，活血化瘀、消腫定痛，全方共奏活血化瘀通竅、攻毒軟堅(jiān)消積的作用，但其抗腫瘤的有效性及安全性等缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)?；诖?，本研究從實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)、生活質(zhì)量評(píng)分、不良反應(yīng)（骨髓抑制反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常）指標(biāo)出發(fā)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)西黃丸/西黃膠囊輔助治療惡性腫瘤的有效性及安全性。

表2 西黃丸/西黃膠囊輔助治療惡性腫瘤隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)GRADE質(zhì)量分級(jí)表Table 2 Xihuang Pill/Xihuang Capsule Adjuvant Treatment of Malignant Tumor Randomized Controlled Trial

本次研究共納入17 項(xiàng)RCT 研究，Meta 分析結(jié)果顯示采用西黃丸/西黃膠囊輔助治療惡性腫瘤可提高實(shí)體瘤療效及腫瘤患者生活質(zhì)量，且在產(chǎn)生骨髓抑制反應(yīng)及胃腸道反應(yīng)方面低于對(duì)照組，提示西黃丸/西黃膠囊抗腫瘤的臨床有效性。但在產(chǎn)生肝腎功能異常方面與對(duì)照組相比無(wú)差異，分析其原因不僅與樣本量?jī)H納入7篇文獻(xiàn)相關(guān)，容易產(chǎn)生偏倚；其次與藥物成分藥性相關(guān)，即長(zhǎng)期服用具有活血化瘀通竅、攻毒軟堅(jiān)消積功效的西黃丸，可導(dǎo)致晚期腫瘤患者正氣進(jìn)一步虛弱，肝腎功能受損，臨床需定期復(fù)查患者肝腎功能。為進(jìn)一步對(duì)結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量評(píng)價(jià)，GRADE 系統(tǒng)顯示實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)、生活質(zhì)量評(píng)分及骨髓抑制反應(yīng)質(zhì)量為低等級(jí)，胃腸道反應(yīng)及肝腎功能異常質(zhì)量為中等級(jí)。分析原因可能是納入研究的結(jié)局指標(biāo)具有嚴(yán)重的局限性，其分配隱藏方案未說明；除王兵[8]、李海婷[22]、張森[20]外，其余RCT 未對(duì)受試者和研究者實(shí)施盲法；由于納入文獻(xiàn)較少，且樣本量差距較大，因此存在較大發(fā)表偏倚。

目前國(guó)內(nèi)已有相關(guān)對(duì)西黃丸治療惡性腫瘤療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[23，24]，但分析結(jié)果存在諸多不足和局限性，如納入分析的文獻(xiàn)較少，結(jié)局指標(biāo)較少，未對(duì)不良反應(yīng)等關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析，在一定程度上影響了西黃丸輔助治療惡性腫瘤的真實(shí)療效。本研究在既往研究的基礎(chǔ)上，加大研究文獻(xiàn)的納入量，添加不良反應(yīng)（骨髓抑制反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常）為結(jié)局指標(biāo)，并采用改良Jadad 評(píng)分對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)及采用GRADE 系統(tǒng)對(duì)結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量進(jìn)行分級(jí)，以為臨床用藥提供更有價(jià)值的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)也具有局限性，由于國(guó)內(nèi)外采用西黃丸輔助治療惡性腫瘤的RCT 文獻(xiàn)較少，且主要以國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)為主，國(guó)外暫無(wú)發(fā)現(xiàn)RCT 文獻(xiàn)，根據(jù)Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)及改良Jadad 評(píng)分顯示，所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量整體仍較低，其文獻(xiàn)質(zhì)量均處于3 ～4 分。本研究納入的所有RCT 均為單中心，小樣本的研究，各研究的樣本量具有明顯差異，且生活質(zhì)量評(píng)分僅限于KPS 評(píng)分。由于西黃丸治療單類型惡性腫瘤的RCT 文獻(xiàn)較少，故本次納入所有惡性類型腫瘤進(jìn)行研究，對(duì)不同類型惡性腫瘤的治療效果缺乏針對(duì)性分析。我們今后將擴(kuò)大數(shù)據(jù)庫(kù)搜索，納入更多符合要求的RCT 文獻(xiàn)進(jìn)行研究，必要時(shí)針對(duì)不同類型腫瘤行亞組分析。綜上所述，采用西黃丸/西黃膠囊輔助治療惡性腫瘤可提高臨床療效及安全性，但仍需大樣本、多中心、長(zhǎng)期隨訪的RCT 研究進(jìn)一步證實(shí)此結(jié)論。