參芪扶正注射液防治化療誘導心臟毒性的Meta分析

劉杰， 羅莉， 楊柱， 冷福玉， 王穎， 吳群， 唐東昕

1.貴航貴陽醫(yī)院，貴州 貴陽 550006；2.貴州中醫(yī)藥大學，貴州 貴陽 550002

化療（chemotherapy）是抗腫瘤治療的重要手段之一，化療所致的心臟毒性（Cardiotoxicity induced by chemotherapy，CIC）（泛指化療導致的心肌標志物、心電圖、心臟彩超等指標異常）常常會阻礙化療的進行[1]，特別是遲發(fā)性心臟毒性可影響患者遠期生存。有流行病學調查發(fā)現(xiàn)，66 歲以上的乳腺癌患者心血管事件是首位死亡原因，占15.9%[2]。Limat[3]的研究顯示，非霍奇金淋巴瘤患者在隨訪第5 年時癥狀性心力衰竭（遲發(fā)性心臟毒性）發(fā)生率達17%。除蒽環(huán)類化療藥物外，其他大多數(shù)化療藥物均可能引起心臟毒性，心臟毒性已經成為癌癥幸存者死亡率的第二大原因[4]。心臟毒性的防治是保證化療進行和患者獲益的基礎。

目前，常見的心臟毒性的防治方法主要包括兩方面：一是進行嚴密的監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)心肌損傷而進行干預，另一方面是優(yōu)化化療藥物的劑型、控制最高使用劑量、改變給藥方式或使用心臟保護劑等。有Meta 分析表明右丙亞胺能有效降低化療過程中心臟毒性的發(fā)生率[5]，但價格較貴?？ňS地洛對阿霉素誘導心臟毒性有預防作用[6]。最近的一項隨機對照研究證實卡維地洛能有效預防肌鈣蛋白I（cTnI）升高，表明卡維地洛能減輕化療后早期心肌損傷，但在降低化療相關左室射血分數(shù)（LVEF）降低方面無統(tǒng)計學意義[7]。此外，卡維地洛可能導致低血壓[8]。中藥在惡性腫瘤并發(fā)癥的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，有文獻證明參芪扶正注射液（Shenqi-fuzheng Injection，SFI）對于蒽環(huán)類化療藥物誘導的心臟毒性有防治作用[9]，參芪扶正注射液是黃芪和黨參制成的中成藥制劑，價格低廉，有益氣扶正的功效，在臨床使用廣泛。參芪扶正注射液能防治蒽環(huán)類藥物誘導的心臟毒性。對于非蒽環(huán)類抗腫瘤藥物誘導的心臟毒性，雖然發(fā)生心臟毒性致病機制不盡相同，但也有研究證明其表現(xiàn)出療效。因此，本研究納入參芪扶正注射液治療化療誘導心臟毒性的隨機對照研究，以期為化療（包括不同化療藥物）誘導心臟毒性的防治提供循證醫(yī)學證據。

2 資料與方法

2.1 文獻檢索

計算機檢索中國知網（CNKI）、中國生物醫(yī)學數(shù)據庫（CBM）、維普、萬方、Embase、Medline、Central，采用主題詞進行檢索，本研究的檢索策略如下：中文主題詞搜索條件為“參芪扶正注射液” AND（“心臟毒性” OR “心臟并發(fā)癥” OR“心臟副作用”），英文主題詞搜索條件為“Shenqi Fuzheng Injection” AND（“cardiotoxicity” OR“Cardiac”），檢索時間限定為建庫到2019 年12月。以中國知網為例，檢索策略如下：

圖1 檢索策略Figure 1 search strategy

2.2 納排標準

2.2.1 納入標準 （1）研究類型：參芪扶正注射液防治化療誘導心臟毒性的臨床隨機對照試驗；（2）研究對象：進行化療的惡性腫瘤患者；（3）干預措施：試驗組為化療+參芪扶正注射液，對照組為化療；（4）各文獻的結局指標至少包括以下一項內 容：心 電 圖、CK-MB、cTnT、cTnI、LVEF、BNP、心臟毒性發(fā)生率。

2.2.2 排除標準 （1）綜述類、觀察性研究、動物實驗類等非臨床對照試驗；（2）數(shù)據有誤、數(shù)據缺失的文章；（3）干預措施包含了其他心臟保護藥物；（4）非化療所致心臟毒性；（5）重復發(fā)表或無法獲取全文的文獻；（6）試驗設計不嚴謹，統(tǒng)計方法失當?shù)难芯俊?/p>

2.3 文獻質量評價

采用改良Jadad評分量表對納入文章進行質量評估，總分7 分，1 ～3 分為低質量，4 ～7 分為高質量。

2.4 文獻篩選和資料提取

每篇文獻都由2名研究者按納排標準單獨進行篩選和數(shù)據提取，如意見不一致則進行商議，若意見仍不一致由第3名研究員進行決定。將納入的文獻按設計的表格進行資料錄入，錄入的內容包括：第一作者和發(fā)表年份、癌癥類型、化療方案、心臟保護性干預、樣本量、病例數(shù)、性別、年齡、觀察指標。必要時，通過電子郵件或電話與作者聯(lián)系，以獲取除已發(fā)表內容外的其他信息。

2.5 統(tǒng)計分析

采用Review Manager 5.3 軟件對文獻數(shù)據進行Meta 分析，二分類資料采用比值比（RR）以及95%置信區(qū)間（CI）表示，連續(xù)性變量采用標準均數(shù)差（SMD）或均數(shù)差（MD）及95%CI 表示，異質性檢驗采用Q 檢驗及I2統(tǒng)計量，如P＜0.1、I2≥50%，則提示各研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行分析或進行敏感分析，反之不存在異質性，采用固定效應模型分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。通過漏斗圖和Begg、Egger 檢驗評價文章發(fā)表偏 倚。Begg 和Egger 檢 驗 使 用Stata 15（S-tata CorpLP，College station，Texas，USA）完成。

3 結果

3.1 文獻篩選結果 共檢索到74篇文獻。中國知網34 篇，萬方13 篇，維普6 篇，中國生物醫(yī)學數(shù)據庫18，Medline 3。閱讀標題和摘要排除重復文獻40 篇，閱讀全文后，不符合納入標準者18 篇，重復發(fā)表1篇，缺乏試驗組和對照組例數(shù)1篇。最終納入14 篇文獻，共844 例病人。文獻篩選流程詳見圖2，納入文獻的基本特征見表1。

圖2 文獻篩選流程圖Figure 1 flow chart of literature screening

3.2 納入分析研究的質量評價 納入的研究中，所有研究均描述了隨機但未描述隨機分配的方法，均未使用盲法，部分研究[10-15，19-21，23]詳細描述了退出和失訪數(shù)目和理由。部分文獻質量評價結果及評分見表2。

3.3 Meta分析結果

3.3.1 心肌生物標記物

3. 3. 1. 1 腦鈉肽（BNP） 兩項研究[11，21]（N = 127）報告化療后BNP 水平，其中試驗組64 例，對照組63 例，異質性檢驗顯示存在較高的異質性（I2=58%），采用隨機效應模型。如表3所示，與對照組相比，SFI能顯著改善化療引起的BNP升高，具有統(tǒng)計學意義[SMD=-2.32，95%CI（-3.03，-1.60），P<0.01]。

3. 3. 1. 2 乳酸脫氫酶（LDH） 三項研究[14，20，23]（N=193）報告化療后LDH 水平，三項研究異質性檢驗顯示存在高度異質性（I2= 96%），采用隨機效應模型，結果表明，化療后試驗組乳酸脫氫酶水平顯著低于對照組[SMD = -2.40，95%CI（-4.27，-0.53），P<0.05]。

3. 3. 1. 3 肌鈣蛋白T（cTnT） 兩項研究[11，13]（N =99）報告了化療后cTnT的水平。兩項研究異質性大（I2=98%），采用隨機效應模型。如表3 所示，結果表明，與對照組相比，SFI降低了試驗組中cTnT的水平，但置信區(qū)間跨越了有效線，結果無統(tǒng)計學意義[SMD =-3.46，95%CI（-8.57，1.66），P >0.05]。

表1 納入研究基本信息Table 1 basic information of included studies

表2 文獻質量評價結果Table 2 literature quality evaluation results

3.3.1.4 cTnT 異常率 兩項研究[16，17]（N=112）報告化療后cTnT 的異常率，異質性檢驗顯示異質性較?。↖2=0%），采用固定效應模型，如表3 所示，結果表明，使用SFI 可使試驗組中cTnT 的異常率降低71%[RR = 0.29，95%CI（0.10，0.85）]，有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

表3 心肌生物標記物的Meta分析結果Table 3 Results of Meta-analysis of myocardial biomarkers

3. 3. 1. 5 CK-MB 四項研究[10，13，14，20]（N = 192）報告了化療后CK-MB 的水平，四項研究異質性大（I2= 95%），采用隨機效應模型。整體的結果顯示，化療后CK-MB 值試驗組明顯低于對照組[SMD =-1.97，95%CI（-3.68，-0.27），P < 0.05]。王蘭榮的研究[10]可能是異質性的來源，該研究的結果較另外三項研究結果顯示出更好的SFI的治療優(yōu)勢。排除王蘭榮的研究[10]進行敏感性分析，結果為[SMD =-0.74，95%CI（-1.12，-0.35），P < 0.01]，I2= 13%，證明王蘭榮的研究[10]是異質性的來源。考慮原因是王蘭榮的研究中對象為乳腺癌術后，人群全部為女性，疾病單一，而另三項研究中對象有淋巴瘤、胃癌、肺癌等，人群包括男性和女性，這也說明參芪扶正注射液在發(fā)生心臟毒性的乳腺癌群體中相對于混合惡性腫瘤群體可能顯示出更好的療效。

3.3.2 心臟毒性發(fā)生率 四篇文獻[12，18，20，22]（n＝300）報道了化療后心臟毒性發(fā)生率，四篇文獻無異質性（I2= 0%），采用固定效應模型。結果表明，使用該藥可降低心臟毒性發(fā)生的風險。如圖2所示，試驗組心臟毒性發(fā)生風險降低了58%，差異有統(tǒng)計學意義[RR = 0.42，95%CI（0.23，0.76），P<0.01]。

3.3.3 左室射血分數(shù)（LVEF） 七項研究[10，11，15，17，19，20]（N=390）報告了化療后左室射血分數(shù)水平，試驗組198 例，對照組192 例，七項研究的異質性大（I2=79%），采用隨機效應模型。如圖3 所示，結果表明，SFI的使用使試驗組具有更高的左室射血分數(shù)水平[%，MD=5.13，95%CI（2.71，7.56）]，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。為尋找異質性來源我們進行亞組分析，我們將王慶月[20]的研究作為一個亞組，該研究使用每天50ml SFI的干預方案，其他研究為一個亞組，結果顯示異質性并沒有因此而消除，說明劑量的差異不是異質性的產生原因或者不是異質性的全部原因。排除權重較大的蔡輝的研究[11]進行敏感性分析顯示，結果變化較大、穩(wěn)定性差。

圖2 心臟毒性發(fā)生率的森林圖Figure 2 forest map of the incidence of cardiotoxicity

圖3 射血分數(shù)的森林圖Figure 3 Forest map of Left ventricular ejection fraction

3.3.4 心電圖

3.3.4.1 心電圖改變發(fā)生率五項研究[13-16，20]（N=234）報告了化療后心電圖（ECG）改變發(fā)生率，這五項研究無異質性（I2= 0%），采用固定效應模型。如圖4 所示，使用SFI 可將化療后心電圖改變的風險降低60%，具有統(tǒng)計學意義[RR= 0.40，95%CI（0.26，0.60），P<0.01]。

圖4 心電圖異常的森林圖Figure 4 forest map of ECG abnormality

3.3.4.2 ST-T改變 八項研究[10，13-17，19，20]（N=394）報告化療后ST 段-T 波改變的發(fā)生率，試驗組200例，對照組194 例，八項研究無異質性（I2=0%），采用固定效應模型。如圖5，結果表明，SFI 可使化療后ST 段和T 波異常的危險性降低43%，差異有統(tǒng)計學意義[RR = 0.57，95%CI（0.41，0.81），P<0.01]。

3.4 發(fā)表偏倚 根據ST 段和T 波改變發(fā)生率的8項研究檢測發(fā)表偏倚。根據漏斗圖，8項研究基本對稱且位于漏斗圖頂部，發(fā)表偏倚不明顯。進一步地我們根據ST 段和T 波改變數(shù)據進行Begg 和Egger 檢驗，結果表明無發(fā)表偏倚（Begg’s 檢驗：Pr>|z|=1.000，Egger’s檢驗：Pr>|z|=0.859）。

4 討論

圖5 ST-T改變的森林圖Figure 5 Forest map of ST-T change

圖6 ST-T改變的漏斗圖Figure 6 Funnel diagram of ST-T change

CIC屬于中醫(yī)“喘證”、“心悸”、“胸痹”、“心衰病”、“心水”等范疇，心臟毒性的產生多因化療導致心氣耗損，推動無力。從中醫(yī)病機分析，化療藥物可能是一類以毒攻毒的物質，能夠軟堅散結，同時也可導致臟腑功能失調，心之陰陽失于平秘，出現(xiàn)心氣虧虛證候，檢查可見心肌生物標志物、LVEF、心電圖等方面的改變。SFI是以黨參和黃芪為原料制成的中藥注射液，黨參能夠益肺脾之氣、補血生津，黨參、黃芪合用，實中焦脾胃和上焦肺衛(wèi)之氣，以達補益中氣、實衛(wèi)氣之效?，F(xiàn)代研究表明，黃芪中的黃芪多糖成分可降低5-FU 誘導的caspase 3 激活和Bax 蛋白表達水平[24]。人參皂苷Rg3能顯著降低阿霉素誘導的LDH釋放，提高SOD活性，降低ROS和MDA 含量，降低Fas和Bax/Bcl-2的表達[25]。

通過我們的研究發(fā)現(xiàn)，SFI 對CIC 有明確的防治作用。心肌生物標志物、超聲心動圖參數(shù)（LVEF值）、心電圖改變發(fā)生率、ST-T改變發(fā)生率和宏觀的心臟毒性發(fā)生率是本研究的主要終點。結果顯示，在降低反映急性心肌損傷的生物標記物水平和心電圖改變方面，SFI具有明顯的優(yōu)越性，表明其對急性心肌損傷有效。心電圖在心臟毒性監(jiān)測方面具有重要地位，黃鄒琴[26]的研究表明，腫瘤患者接受蒽環(huán)類藥物化療后出現(xiàn)心電圖的改變早于心臟彩超的改變。心電圖改變是早期心肌損傷的標志。我們的研究結果中，從心電圖改變的森林圖可看出，文獻具有較好的同質性，結論較為可靠，合并效應量有統(tǒng)計學意義，說明SFI在改善化療誘導心電圖改變方面，具有明顯的優(yōu)勢，能降低一定程度的發(fā)生風險。

所納入的研究均在最后一個化療周期結束時收集結局指標，療效主要反映急性的心臟毒性，而遲發(fā)性和慢性心臟毒性SFI是否同樣有效需要進一步研究。除寧亞利等的研究[21]外，都報道了年齡和性別的分布以及試驗組和對照組中的癌癥類別。大部分研究都報道了腫瘤臨床分期和是否存在潛在心臟毒性發(fā)病風險因素。在CK-MB 指標的森林圖中，亞組分析發(fā)現(xiàn)，不同種類的惡性腫瘤對應不同的化療方案，其產生的心臟毒性類別可能不同。如王蘭榮研究表明，SFI的使用對乳腺癌術后化療人群降低CK-MB 的作用更為顯著，在減少心肌損傷方面獲益更大。

所納入的部分研究沒有報道生物標志物的檢測方法，在本次Meta 分析中，我們對于計數(shù)資料使用了SMD 作為合并的效應值。研究的人群僅限于中國地區(qū)和人群，對研究結果的推廣有一定限制。王慶月[20]的研究使用每天50 ml SFI 的干預方案，單在這篇研究中并沒有在LVEF上得到優(yōu)效的結果，通過我們的合并效應量，提高了檢驗效能，得到了有臨床意義的結果，但整體異質性大，SFI 對于LVEF 的更好維持是否有用，還需更多研究進行證實。在心臟毒性發(fā)生率方面，本研究顯示SFI 對于CIC 的整體的發(fā)生風險有明顯的降低，各研究間的合并的異質性較?。↖2= 0%，P >0.1），結論比較可靠。

總之，在化療誘導心電圖改變發(fā)生率、ST-T改變發(fā)生率和心臟毒性發(fā)生率等方面，參芪扶正注射液顯示出明顯的有效性，其能夠防治心臟毒性。由于在心肌生物標志物的研究樣本量依然少，故還需進一步證實。在超聲心動圖參數(shù)（LVEF值）方面，各研究異質性大，結論欠可靠。