ⅠB～ⅡA1期宮頸癌術(shù)后合并中危因素患者化療或放療療效及生活質(zhì)量分析

楊穎倩，周德蘭，韓男男，李 甦，韓素萍*

1南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，江蘇 南京 210029；2南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210036；3南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南京 211100

宮頸癌根治性手術(shù)后的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素分為高危因素和中危因素。其中，中危因素包括腫瘤病灶較大、深間質(zhì)浸潤和淋巴脈管間隙受累。對于具有中危因素的患者來說，雖然單個(gè)中危因素并不明顯增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但是同時(shí)存在多個(gè)中危因素會(huì)提高宮頸癌復(fù)發(fā)率至20%～31%，與高危患者的復(fù)發(fā)率25%～30%相近。復(fù)發(fā)患者生活質(zhì)量差、病死率高。因此，對中?；颊哌M(jìn)行術(shù)后輔助治療是必要的。美國國立綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦對中危因素患者實(shí)施輔助放療以減少術(shù)后復(fù)發(fā)率，但是對于總生存率和長期的預(yù)后無顯著效果。之后的研究多集中于中?；颊咦芳油椒呕熁蚍暖熉?lián)合序貫化療對預(yù)后的影響，針對中?；颊邌渭冚o助化療的研究較少，化療的預(yù)后效果亦未獲得廣泛認(rèn)可。目前臨床上對于中危患者術(shù)后究竟選擇何種輔助治療方案仍有較大爭議。本研究回顧性分析南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院宮頸癌根治術(shù)后具有中危因素并分別予以輔助化療或放療的患者，分析其不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)、生存情況及生活質(zhì)量，以尋求適宜的個(gè)體化治療方式。

1 對象和方法

1.1 對象

回顧性分析2010 年1 月至2017 年6 月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科直接接受宮頸癌根治手術(shù)且術(shù)后病理具有中危因素的國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstet?rics，F(xiàn)IGO）指南ⅠB～ⅡA1 期患者共189 例。其中13 例患者因自身或家庭原因術(shù)后未行輔助治療，46 例患者失訪或術(shù)后未進(jìn)行嚴(yán)密隨訪，并排除具有以下情況者：既往惡性腫瘤病史、少見病理類型（如宮頸黑色素瘤、淋巴瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、腺鱗癌），共113例患者納入本研究。本研究得到南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，由醫(yī)生向其詳細(xì)地交代化療與放療的利弊，在患者充分知情同意的情況下，根據(jù)患者各自的意愿，最終確定術(shù)后輔助治療的方式。根據(jù)術(shù)后不同的輔助治療方式分為化療組（56例）和放療組（57例）。

1.2 方法

1.2.1 治療方式

63例患者行廣泛全子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，59 例患者行廣泛全子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后化療組56例，化療均采用紫杉醇+奈達(dá)鉑方案：第1天，紫杉醇175 mg/m2，奈達(dá)鉑80 mg/m2靜脈化療。化療間歇期為3 周，平均4.2個(gè)（3～6個(gè)）療程。術(shù)后放療組57例，放療采用盆腔外照射，照射劑量為36～50 Gy/次，22～28次。

1.2.2 生活質(zhì)量評估

生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)采取兩人小組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，教研室進(jìn)一步規(guī)范實(shí)驗(yàn)小組的管理，實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室責(zé)任到組。例如，上課前每班的課代表領(lǐng)回常備儀器柜鑰匙，開柜后以組為單位，先清點(diǎn)儀器，登記簽字，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后歸還記錄本和鑰匙。實(shí)驗(yàn)室嚴(yán)格實(shí)施垃圾分類原則，嚴(yán)禁生活垃圾進(jìn)實(shí)驗(yàn)室和廢液倒入下水道，結(jié)合考勤考核和臺賬登記，垃圾分類井然有序。規(guī)范分組管理后，杜絕之前存在的儀器亂放、垃圾亂扔現(xiàn)象，玻璃儀器的破損率也有所降低。

采用歐洲癌癥與治療組織（European Organiza?tion Research and Treatment of Cancer，EORTC）的生活質(zhì)量核心量表（quality of life core questionaire，QLQ?C30）和宮頸癌模塊量表（cervical cancer mod?ule，QLQ?CX24）作為調(diào)查問卷，對術(shù)后1年中危因素患者進(jìn)行生活質(zhì)量隨訪。

EORTC QLQ?C30 包含30 個(gè)題目，可分為15 個(gè)領(lǐng)域，5 個(gè)功能領(lǐng)域（軀體、角色、認(rèn)知、情緒和社會(huì)功能）、3個(gè)癥狀領(lǐng)域（疲勞、疼痛、惡心嘔吐）、1個(gè)總體健康狀況和6 個(gè)單一條目（呼吸困難、失眠、食欲下降、腹瀉、便秘、經(jīng)濟(jì)困難）。功能領(lǐng)域和總體健康狀況領(lǐng)域得分越高說明功能狀況和生命質(zhì)量越好，癥狀領(lǐng)域得分越高則表明癥狀或問題越多，生命質(zhì)量越差。

但是由于放療有劑量累積效應(yīng)，復(fù)發(fā)后通常無法再次使用放療，而且放療復(fù)發(fā)患者再次手術(shù)困難而且化療效果降低，所以宮頸癌放療后復(fù)發(fā)的患者治療選擇非常受限。與放療相比，化療對卵巢功能的影響是可逆的，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率相對減少，且復(fù)發(fā)后仍可考慮盆腔放療或再次化療，為復(fù)發(fā)患者的進(jìn)一步治療留有更多選擇余地，患者的生活質(zhì)量也好于術(shù)后放療者。隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，腫瘤治療理念不斷更新，成功的治療已不單純是延長生命，而是在保證生存率的同時(shí)提高患者生活質(zhì)量。如何為宮頸癌術(shù)后具有中危因素的患者制定有效的治療方案已成為熱門的研究方向。目前已有研究顯示，中危因素患者術(shù)后行單純化療或許是可行的［3-6］。

2.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) 在本文中，采用了空手道俱樂部網(wǎng)絡(luò)（Zachary's Karate Club Network）〔9〕數(shù)據(jù)做實(shí)驗(yàn)。該網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)的下載網(wǎng)址是 http：∕www-personal.umich.edu∕～mejn∕netdata∕。

化療組與放療組在軀體功能、角色功能、社會(huì)功能、食欲及總體生活質(zhì)量方面均有差異，化療組優(yōu)于放療組（P＜0.05）?；颊邜盒阅[瘤相關(guān)癥狀的發(fā)生率前5 位在化療組為：乏力（67.9%）、疼痛（36.5%）、失眠（34.6%）、便秘（25.0%）、呼吸困難（23.1%），在放療組為乏力（73.1%）、失眠（36.5%）、疼痛（36.5%）、便秘（23.1%）、腹瀉（19.2%）。化療組4例有腹瀉困擾，而放療組14例訴有腹瀉，且4例較嚴(yán)重（P＜0.05）?；熃M中27 例（48.2%）患者訴有經(jīng)濟(jì)困難，其中8 例相當(dāng)困難，放療組中32 例（56.1%）有經(jīng)濟(jì)困難，相當(dāng)困難的有13例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

通過門診隨診、電話隨訪兩種途徑之一了解患者的生存情況和腫瘤復(fù)發(fā)情況。隨訪截至2019年6月30 日。113 例患者均完成隨訪，隨訪時(shí)間為14～112個(gè)月，中位隨訪時(shí)間50個(gè)月。

課后，為拓展興趣，教師上傳資料至云平臺，包括：全世界最大鐵路信號繼電器生產(chǎn)基地、解密老田庵站封連之謎、鐵路信號技術(shù)交流公眾號二維碼，供學(xué)生拓展學(xué)習(xí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SSPS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，數(shù)據(jù)比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法檢驗(yàn)。采用Kaplan?Meier 生存曲線描述患者的無瘤生存期和總生存期。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料及病理特征

園林綠化中植物的選擇與配置至關(guān)重要，植物配置要求四季有景、三季有花，植物季相景觀對景觀空間的影響尤其明顯，植物配置的多樣化使得植物季相景觀多樣化，豐富城市園林綠化空間，同時(shí)構(gòu)建特色的景觀空間。

表1 兩組患者的一般資料和病理特征比較Table 1 Clinical and pathological characteristics of pa?tients in the two groups

2.2 生存分析

化療組患者3年無瘤生存率和總生存率分別為92.8%和96.4%，放療組患者3年無瘤生存率和總生存率分別為91.2%和96.5%，兩組無瘤生存率和總生存率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，圖1、2）。

兩組患者的平均年齡、臨床分期、病理類型差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中化療組31例保留卵巢，放療組32 例保留卵巢。術(shù)后病理顯示最常見的中危因素為深間質(zhì)浸潤，共73 例（64.6%），其次為脈管癌栓60 例（53.1%）。僅具有1 項(xiàng)中危因素的患者有65 例（57.5%），具有2 項(xiàng)中危因素及以上的患者48 例（42.5%）。經(jīng)卡方檢驗(yàn)比較兩組患者的中危因素病理特征，發(fā)現(xiàn)兩組在腫瘤大小、脈管癌栓和深間質(zhì)浸潤方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

在宮頸癌治療不良反應(yīng)方面，化療組12 例（21.4%）出現(xiàn)“淋巴水腫”，22 例（39.3%）出現(xiàn)潮熱、出汗等“絕經(jīng)癥狀”，放療組分別為23 例（40.4%）和37 例（64.9%），均高于化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。60 例患者在隨訪時(shí)有性生活（53.1%），其中化療組的性生活保持率（66.1%）高于放療組（40.4%），此外放療組患者更容易對性生活產(chǎn)生焦慮情緒（P＜0.05），并出現(xiàn)性生活障礙（P＜0.05，表4）。

字長是計(jì)算機(jī)的一個(gè)主要性能指標(biāo)，字長越長，計(jì)算機(jī)內(nèi)部所存儲(chǔ)的數(shù)值精度就越高，計(jì)算機(jī)的運(yùn)算速度和效率就越高。字長取決于數(shù)據(jù)總線，數(shù)據(jù)總線的位數(shù)越高，那么字長也是越大，計(jì)算機(jī)的運(yùn)算速度和效率也會(huì)大大提高。一般數(shù)據(jù)總線有32位和64位，位數(shù)越高字長也越大，因此計(jì)算機(jī)性能也越好[3]。

圖1 兩組患者的總體生存曲線Figure 1 Overal survival of patients

圖2 兩組患者的無瘤生存曲線Figure 2 Disease?free survival of patients

化療組有4例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，均為盆腔復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率7.1%。其中2例死亡，總生存期分別為14個(gè)月和27個(gè)月；1例復(fù)發(fā)后行手術(shù)+同步放化療（無進(jìn)展生存期4 個(gè)月）；還有1 例復(fù)發(fā)后行同步放化療（無進(jìn)展生存期25 個(gè)月）。放療組有6 例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率10.5%，其中1 例盆腔復(fù)發(fā)（無進(jìn)展生存期78 個(gè)月），5 例肺轉(zhuǎn)移。肺轉(zhuǎn)移患者中2 例死亡，總生存期分別為9 個(gè)月和15 個(gè)月；1 例復(fù)發(fā)后行同步放化療（無進(jìn)展生存期16個(gè)月）；另2例行肺部手術(shù)+化療（無進(jìn)展生存期分別15 個(gè)月和24 個(gè)月）。兩組復(fù)發(fā)情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。兩組復(fù)發(fā)患者的臨床病理特征見表2。

2.3 術(shù)后生活質(zhì)量比較

1.2.3 隨訪

表2 兩組復(fù)發(fā)患者的臨床病理特征Table 2 Clinical pathological characteristics of recurrent patients

表3 QLQ?C30問卷Table 3 QLQ?C30 questionaire［分，（）］

表3 QLQ?C30問卷Table 3 QLQ?C30 questionaire［分，（）］

高校制度文化主要包含四個(gè)層面——規(guī)章制度層、運(yùn)行機(jī)制層、價(jià)值理念層和執(zhí)行文化層。由高校師生及行政管理人員共同參與的、科學(xué)設(shè)計(jì)的各類大學(xué)規(guī)章制度、組織紀(jì)律、行為準(zhǔn)則、實(shí)施條例及其內(nèi)涵組成大學(xué)制度文化第一個(gè)層面——規(guī)章制度層，該層面具有明顯的權(quán)威性、強(qiáng)制性和導(dǎo)向性，內(nèi)容明確而具體。

表4 QLQ?CX24問卷Table 4 QLQ?CX24 questionaire（）

表4 QLQ?CX24問卷Table 4 QLQ?CX24 questionaire（）

3 討論

1988 年美國婦科腫瘤學(xué)組（GOG）啟動(dòng)了一項(xiàng)編號為GOG92的前瞻性隨機(jī)對照研究，制定了具有中危因素者術(shù)后放療的指征，即GOG 標(biāo)準(zhǔn)。然而GOG 評分較為復(fù)雜，不便于臨床應(yīng)用。Sedlis 等在原有基礎(chǔ)上進(jìn)行Ⅲ期臨床研究，隨后又提出了中危因素的Sedlis 標(biāo)準(zhǔn)［1］。NCCN 2015 年推廣Sedlis 標(biāo)準(zhǔn)的獨(dú)立試驗(yàn)，結(jié)果認(rèn)為術(shù)后進(jìn)行單純的放療可降低具有中危因素的宮頸癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率，但是對于總生存率和長期預(yù)后無顯著效果。2014 年韓國婦科腫瘤學(xué)組提出了一個(gè)四因素模型，即腫瘤直徑＞3 cm、脈管癌栓、外1/3間質(zhì)浸潤和腺癌。研究認(rèn)為宮頸癌術(shù)后存在上述任何兩個(gè)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素時(shí)，加放療均有益［2］。FIGO指南建議與NCCN指南相似，指出對于術(shù)后具有中危因素的患者應(yīng)進(jìn)行輔助放療。

EORTC QLQ?CX24宮頸癌模塊包含24個(gè)題目，可以歸納為3個(gè)方面：癥狀、形象及性功能，其余6個(gè)單項(xiàng)為淋巴水腫、外周神經(jīng)炎、絕經(jīng)癥狀、性焦慮、性活動(dòng)和性滿意度。除性活動(dòng)和性滿意度外，原始分值越高生活質(zhì)量越差。

目前已有少量文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后中危因素患者行單純化療的治療效果。韓國學(xué)者Lee 等［4］回顧分析了80 例ⅠB～ⅡA 期宮頸癌術(shù)后具有中危因素的患者（38 例接受單純化療，42 例接受單純放療），中位隨訪時(shí)間40.7個(gè)月，其中化療組3例復(fù)發(fā)，放療組3例復(fù)發(fā)。結(jié)果顯示兩組無瘤生存率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Jung等［5］的研究也顯示了相似的結(jié)論，262例ⅠB～ⅡA 期接受宮頸癌根治術(shù)的患者分為單純化療組和放化療組，結(jié)果顯示兩組在復(fù)發(fā)率、無瘤生存率及總生存率方面均無顯著差異，但化療組患者遠(yuǎn)期并發(fā)癥如淋巴水腫和輸尿管狹窄發(fā)生率顯著低于放化療組。日本一項(xiàng)全國性的回顧分析［6］顯示ⅠB期宮頸癌根治術(shù)后具有中危因素的患者，接受化療與接受同步放化療的5 年生存率與復(fù)發(fā)率相似（包括局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移），因此對于ⅠB期具有中危因素的患者來說，全身化療或許是一種很好的選擇。此外，另一項(xiàng)研究［7］表明，ⅠB～ⅡB期宮頸癌根治術(shù)后具有淋巴轉(zhuǎn)移的患者，與同步放化療相比，單純化療降低了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，增加了局部復(fù)發(fā)概率，但5年復(fù)發(fā)率及病死率沒有差異。

關(guān)于宮頸腺癌的輔助治療，一些學(xué)者也提出了自己的看法。Seki等［8］的研究提示ⅠB～ⅡB期宮頸腺癌根治術(shù)后單純輔助化療的患者無進(jìn)展生存期顯著長于輔助放療/放化療組，但兩組間總生存期無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而且在術(shù)后輔助化療組患者即使有多個(gè)淋巴結(jié)陽性，也未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或死亡。Shimada等［9］學(xué)者的回顧性分析也得到同樣的結(jié)果：151例宮頸腺癌及腺鱗癌根治術(shù)后具有高危因素且僅接受單純化療的患者，其5 年總生存率為79.2%，高于放療組（70.9%）和放化療組(66.2%)，因此認(rèn)為宮頸腺癌術(shù)后輔助化療可能比放化療更有益。

本研究中56例患者均完成了預(yù)計(jì)的術(shù)后化療，依從性較好，沒有因化療不良反應(yīng)中斷治療。化療組的3 年無瘤生存率和總生存率分別為92.8%和96.4%，與Lee 等［3］的研究相似，這個(gè)概率在放療組分別為91.2%和96.5%，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；熃M有4例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，均為盆腔復(fù)發(fā)，放療組有6例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中1例盆腔復(fù)發(fā)，5例肺轉(zhuǎn)移。復(fù)發(fā)模式與Matsuo等［7］的研究類似。

由于宮頸癌發(fā)病呈年輕化趨勢，而且大多數(shù)早期宮頸癌患者預(yù)后良好，因此，關(guān)注患者術(shù)后的生活質(zhì)量和性健康顯得尤為重要。根治性手術(shù)后輔助放療的相關(guān)并發(fā)癥包括直腸炎、膀胱炎、下肢淋巴水腫、直腸陰道瘺、膀胱陰道瘺、直腸狹窄、膀胱功能障礙等，另外放療導(dǎo)致的卵巢功能喪失、陰道攣縮、患者生理功能和生活質(zhì)量下降的問題也倍受關(guān)注。而化療的短期并發(fā)癥則以白細(xì)胞減少、惡心、嘔吐多見，經(jīng)過治療多可緩解，晚期嚴(yán)重不良反應(yīng)較放療組明顯減少［10-11］。因此，有學(xué)者認(rèn)為中危因素患者可選擇化療作為術(shù)后的輔助治療［12-15］。Greimel等［13］研究121例宮頸癌患者，其中63例單純行手術(shù)治療，38 例行手術(shù)及化療，20 例行手術(shù)及放療，結(jié)果顯示放療組患者的生活質(zhì)量顯著低于單純手術(shù)組及化療組，放療組胃腸道反應(yīng)、疼痛、食欲減退、尿頻、陰道緊縮感等癥狀較化療組明顯，且性生活頻率明顯低于化療組。華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院的馬丁教授團(tuán)隊(duì)［14］對接受宮頸癌根治性手術(shù)的患者進(jìn)行大樣本回顧性分析，根據(jù)輔助治療分為單純化療組和放療組，兩組總體生存率（化療組86.5%vs.放療組82.8%，P=0.053）和無瘤生存率（化療組84.5%vs.放療組81.4%，P=0.095）無顯著差異。但是對于ⅠB 期的患者，化療組的總體生存率和無瘤生存率顯著高于放療組（P＜0.001）。不僅如此，在生活質(zhì)量方面，QLQ?C30 量表提示與化療組相比，放療組更容易出現(xiàn)疲勞、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。同樣，QLQ?CX24量表顯示，放療組患者更容易出現(xiàn)淋巴水腫和性焦慮，陰道干澀、性交困難等癥狀也較化療組更為明顯。另有研究總結(jié)了宮頸癌術(shù)后行輔助治療引起的性功能障礙發(fā)生情況，結(jié)論顯示術(shù)后接受單純輔助化療對其性生活質(zhì)量的影響相對較小［15］。

莫莉握緊拳頭，狠狠地打過去，克里斯蒂娜扭頭躲過，但“躲過初一，躲不過十五”，莫莉一拳接一拳地打過來，直到打中克里斯蒂娜的下巴、鼻子、嘴巴。我下意識地抓住艾爾的手，用盡力氣掐著他的肉——我只是需要抓住一些東西。只見鮮血從克里斯蒂娜一邊的臉上流下來，滴在她臉旁的地上。我心里默默地祈禱，希望她能快點(diǎn)暈過去，這是我第一次祈禱讓一個(gè)人干脆暈過去。

本研究顯示化療組在軀體功能、角色功能、社會(huì)功能、食欲及總體生活質(zhì)量方面均優(yōu)于放療組，化療組有12 例（21.4%），而放療組有23 例（40.4%）出現(xiàn)淋巴水腫，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。下肢淋巴水腫會(huì)產(chǎn)生明顯的疼痛和情感后遺癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［16］。兩組各有25 例保留卵巢患者，化療組有22例（39.3%）出現(xiàn)潮熱、出汗等絕經(jīng)癥狀，而放療組有37 例（64.9%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，化療組的性生活保持率（66.1%）高于放療組（40.4%），而放療組更易出現(xiàn)性生活障礙（P＜0.05）。但本研究并未統(tǒng)計(jì)兩組患者治療前的絕經(jīng)情況及癥狀，或許結(jié)果會(huì)有一定偏差。

本研究說明ⅠB～ⅡA1 期宮頸癌根治術(shù)后具有中危因素的患者，采用單純輔助化療也能獲得較好的療效，而化療患者的總體生活質(zhì)量優(yōu)于放療患者，或許對于中危因素患者來說化療也是一種可供選擇的輔助治療方式。但由于樣本量及隨訪時(shí)間的限制，對于中危患者單純輔助化療的預(yù)后影響臨床上需要進(jìn)行更多大樣本和長時(shí)間隨訪的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。