免疫檢查點(diǎn)抑制劑在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中的應(yīng)用

任筱寒，王尚乾，秦 超

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，江蘇 南京 210029

泌尿系統(tǒng)腫瘤是人群常見的腫瘤。資料顯示，泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤在我國的新增腫瘤中占有很大比例。其中，腎細(xì)胞癌、前列腺癌、尿路上皮癌分別占1.56%、1.47%、1.89%［1］。目前臨床上對于早期局限性泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的治療方法主要是手術(shù)治療，而對于局部進(jìn)展或晚期轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤，則需根據(jù)患者的具體情況采用聯(lián)合治療。但事實(shí)上，盡管采用了聯(lián)合治療，仍有許多患者獲益不明顯，無法避免復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展所帶來的負(fù)面影響。腫瘤細(xì)胞可以通過免疫逃逸來避免免疫系統(tǒng)對其攻擊，從而獲得良好的生長環(huán)境，這一點(diǎn)早有定論。消除免疫逃逸理論上有可能恢復(fù)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用。生物免疫治療分主動免疫或被動免疫、體液免疫和細(xì)胞免疫，也屬異軍突起。目前的免疫治療主要包括免疫檢查點(diǎn)阻斷［如程序性死亡受體（pro?grammed death 1，PD?1）/程序性死亡配體?1（pro?grammed death?ligand 1，PD?L1）信號通路阻斷劑、細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T?lymphocyte anti?gen 4，CTLA?4）阻斷劑］、非特異性激活免疫系統(tǒng)（如細(xì)胞因子、卡介苗等）、過繼性細(xì)胞免疫治療（體外激活及擴(kuò)增免疫細(xì)胞）、腫瘤疫苗（以腫瘤組織作為抗原）等［2］。事實(shí)上，對腫瘤的免疫靶向治療已經(jīng)取得長足發(fā)展。本文旨在對免疫檢查點(diǎn)抑制藥在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 泌尿系統(tǒng)腫瘤免疫靶向治療的背景

1.1 T細(xì)胞活化與抗腫瘤免疫治療概述

腫瘤免疫治療是應(yīng)用免疫學(xué)原理和方法，提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性和對效應(yīng)細(xì)胞殺傷的敏感性，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，協(xié)同機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。其過程經(jīng)過：①釋放腫瘤抗原，②腫瘤抗原提呈，③激活T 細(xì)胞，④T 細(xì)胞趨化和浸潤腫瘤細(xì)胞，⑤T細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞，⑥T 細(xì)胞最終殺滅腫瘤細(xì)胞，故T 細(xì)胞活化在抗腫瘤免疫治療中具有重要作用。在過去的20年中，大量研究證實(shí)了腫瘤上的抗原可以被T 細(xì)胞所識別，這提示了T 淋巴細(xì)胞在抗腫瘤免疫應(yīng)答中的潛在作用［3-4］。同時(shí)，抗腫瘤免疫治療也逐漸從過繼輸注向內(nèi)在激活轉(zhuǎn)變，從非特異免疫向靶向免疫轉(zhuǎn)變［5］。

1.2 PD?1/PD?L1與CTLA?4抑制劑的藥理機(jī)制

免疫靶向治療是針對T 細(xì)胞活化的靶向，而非腫瘤特異性靶向。免疫檢查點(diǎn)如PD?1/PD?L1 信號通路和CTLA?4 可抑制機(jī)體適應(yīng)性應(yīng)答，令腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。PD?1 與CTLA?4 具有同源性，且都是T 細(xì)胞表面重要的抑制性受體。PD?1 是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，具有比CTLA?4 更廣的表達(dá)范圍，除了T細(xì)胞亞群，還在B細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、多種惡性腫瘤原發(fā)部位存在異常高表達(dá)［6］。PD?1有兩個(gè)配體，即PD?L1和PD?L2，都在抗原提呈細(xì)胞表達(dá)，PD?L1 在多種組織也有表達(dá)。研究表明，PD?1 可與其配體PD?L1 結(jié)合，使得PD?1 胞內(nèi)段的免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（immuno?receptor tyrosine?based switch motif，ITSM）激活，從而實(shí)現(xiàn)對SHP 家族磷酸酶的募集，進(jìn)而抑制T 細(xì)胞的增殖與活性，對人體免疫應(yīng)答起到負(fù)調(diào)節(jié)作用［7-9］。同時(shí)，惡性腫瘤組織內(nèi)的炎性T 細(xì)胞分泌的γ?干擾素（INF?γ）可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD?L1［10］，通過PD?1/PD?L1 信號通路來降低免疫系統(tǒng)對腫瘤組織的殺傷作用。CTLA?4 與CD28 具有相似的特征，但CTLA?4 可以通過CD4+T 細(xì)胞特征性地減弱T 細(xì)胞的激活作用，從而導(dǎo)致輔助性T 細(xì)胞（Th）免疫反應(yīng)的廣泛性減弱。針對PD?1、PD?L1、CTLA?4 這幾個(gè)靶點(diǎn)的阻斷劑可解除抑制機(jī)體正常免疫的“剎車”來實(shí)現(xiàn)T 細(xì)胞活化，從而達(dá)到抗腫瘤效果。不同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制不同，發(fā)揮的時(shí)間段以及效應(yīng)也有區(qū)別。CTLA?4 抑制劑Ipilimumab 在免疫反應(yīng)早期啟動階段起作用，阻斷CD80/86 與CTLA?4 的結(jié)合，從而刺激T 細(xì)胞大量增殖。而PD?1/PD?L1 抑制劑則在免疫反應(yīng)晚期殺傷階段起作用，使激活的T細(xì)胞在PD?1/PD?L1通路阻斷情況下持續(xù)處于活化狀態(tài)。

2 已上市的用于泌尿系統(tǒng)腫瘤的免疫檢查點(diǎn)抑制劑

已上市的被批準(zhǔn)用于泌尿系統(tǒng)腫瘤的免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要以PD?1、PD?L1為靶點(diǎn)。

2.1 PD?1抗體

Nivolumab 單抗是一種全人源化IgG4 免疫球蛋白，其于2018 年8 月在中國上市，治療推薦劑量為3 mg/kg，由于其劑型是40 mg/4 mL 和100 mg/10 mL兩種，患者的體重通常為60 kg以上，因此一般每次的用量是200～240 mg，患者每隔2周用藥1次，每次用藥的時(shí)間不少于30 min。Nivolumab 單抗的適應(yīng)證包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、腎癌、經(jīng)過治療的晚期非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性肺癌。在泌尿系統(tǒng)腫瘤的治療中，其常作為腎細(xì)胞癌二線治療藥物與膀胱癌的二線治療藥物。Nivolumab單抗的禁忌證相對較少，但對其活性成分存在超敏反應(yīng)的患者禁止使用。

2.2 PD?L1抗體

目前，已上市的以PD?L1 為靶點(diǎn)的檢查點(diǎn)抑制藥有Atezolizumab單抗、Avelumab單抗與Duvalumab單抗。Atezolizumab 是一種無抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）的人源化IgG4 抗體，同時(shí)也是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的第一個(gè)PD?L1抑制劑，常作為無法進(jìn)行常規(guī)鉑類化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌與膀胱癌的二線治療藥物。市場上的包裝規(guī)格為1 200 mg/20 mL（60 mg/mL），使用前需稀釋，用量為每3 周給予1 200 mL作1 次為時(shí)60 min 的靜脈注射，但有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者不予使用。

Avelumab 單抗是以PD?L1 為靶點(diǎn)的二線用藥，常用于治療經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，對有明顯不良反應(yīng)的患者不予使用。通常，成人每隔2周注射1次10 mg/kg體重，并進(jìn)行1 h以上的靜脈點(diǎn)滴。

Duvalumab 與Atezolizumab 同為人源化IgG4 免疫球蛋白。Duvalumab單抗常用作治療以鉑類為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)方案治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。一般治療用法為每2周進(jìn)行1次10 mg/kg靜脈輸注1 h。

3 PD?1/PD?L1 與CTLA?4 抑制劑在泌尿系統(tǒng)腫瘤的應(yīng)用

3.1 尿路上皮癌

目前臨床上對于尿路上皮癌的治療策略正逐漸從晚期系統(tǒng)治療向早期疾病診斷、從單藥治療向多因素治療過渡［11-14］。根據(jù)既往的臨床指南［15-16］，2016年之前，化療是局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的唯一選擇，對無禁忌的患者，含鉑化療聯(lián)合用藥方案依舊是標(biāo)準(zhǔn)療法。含卡鉑化療的臨床試驗(yàn)結(jié)果很少，在3 期臨床試驗(yàn)中的中位生存期是9 個(gè)月［17］。但當(dāng)含鉑化療失敗之后，患者繼續(xù)存活期很短，且備選藥物（紫杉醇類、培美曲塞、長春氟寧）毒性較大。

3.1.1 局部晚期或轉(zhuǎn)移性患者的一線治療

免疫檢查點(diǎn)抑制劑對于尿路上皮癌的治療已取得初步成果。最近的一項(xiàng)多中心、單臂、雙隊(duì)列Ⅱ期IMvigor 210 研究［18］，隊(duì)列一為119 例一期順鉑不耐受患者每3 周1 次予Atezolizumab 1 200 mg Ⅳ治療直至進(jìn)展，與隊(duì)列二納入含鉑治療進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）比較，進(jìn)而評估Atezolizumab對不適合順鉑治療的mUC患者的療效和安全性。中位隨訪時(shí)間為17.2 個(gè)月。該研究采用Ventana PD?L1（SP142）法作為PD?L1 的檢測方法，免疫組化結(jié)果顯示，PD?L1高表達(dá)（27%），PD?L1低表達(dá)或表達(dá)陰性（73%）。客觀緩解率（ORR）在全部患者中為23%，在PD?L1高表達(dá)組為28%，在PD?L1 低表達(dá)或陰性表達(dá)組為21%。中位總生存期（OS）在全部患者中為15.9個(gè)月，在PD?L1高表達(dá)組為12.3個(gè)月，在PD?L1低表達(dá)或陰性表達(dá)組為19.1個(gè)月，均高于一線順鉑不耐受化療的平均OS（＜10 個(gè)月），表明Atezolizumab 具有更好的療效。而PD?L1表達(dá)和療效缺乏一致性表現(xiàn)：PD?L1 低表達(dá)患者的ORR 低于高表達(dá)患者（21%vs.28%），但OS 反而更高（19.1個(gè)月vs.12.3個(gè)月）。

Pembrolizumab 是一種人源性IgG4κ亞型抗體，對PD?1 具有高度選擇性。一項(xiàng)多中心開放性Ⅱ期KEYNOTE?052研究中［19］，納入374例不適合順鉑治療，既往未治的mUC 患者，每3 周1 次予Pembroli?zumab 200 mg Ⅳ治療24 個(gè)月，評估其療效和安全性。該研究采用Dako22C3 法作為PD?L1 的檢測方法，根據(jù)腫瘤細(xì)胞和炎性細(xì)胞組合陽性評分（CPS），其中≥10分為PD?L1高表達(dá)，＜10分為PD?L1低表達(dá)或陰性表達(dá)。結(jié)果顯示，全部患者的ORR 為24%，達(dá)到6個(gè)月無疾病進(jìn)展生存期（PFS）和6個(gè)月OS的比例分別為30%和67%，PD?L1 高表達(dá)患者的ORR明顯高于全部患者，可達(dá)38%。以10%的PD?L1 表達(dá)為界，PD?L1 表達(dá)越多，對Pembrolizumab 的緩解率越高。

目前一項(xiàng)正在進(jìn)行患者募集的Ⅲ期、隨機(jī)、開放、多中心全球研究［20］，其目標(biāo)納入1 005例不可手術(shù)切除的Ⅳ期尿路上皮癌患者（一線），根據(jù)是否適合順鉑治療（適合vs.不適合）、PD?L1表達(dá)狀態(tài)（高vs.低/陰性）、臟器轉(zhuǎn)移（有vs.無）分層，按照1∶1∶1配對分為3組（n=335）。第1組第1階段接受Durvalumab靜脈注射1 500 mg（4 周1 次）與Tremelimumab（抗CTLA?4）靜脈注射75 mg（4周1次），共4次。第1階段治療完成后接受Durvalumab 靜脈注射1 500 mg（4 周1 次），直到確定疾病進(jìn)展。第2 組接受Dur?valumab 靜脈注射1 500 mg（4 周1 次），直到確定疾病進(jìn)展。第3組接受順鉑+吉西他濱或卡鉑+吉西他濱的標(biāo)準(zhǔn)治療（Soc）。該研究評估的主要終點(diǎn)為OS的比較（所有參與者聯(lián)合治療vs.SoC；PD?L1陽性患者單藥治療vs.SoC），次要終點(diǎn)為單藥及聯(lián)合治療的PFS、ORR、健康相關(guān)生存質(zhì)量（HRQoL）、藥代動力學(xué)（PK）、安全性，以此來用于評估Durvalumab一線治療晚期/無法切除或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的療效與安全性。該研究計(jì)劃于2019年9月完成，其最終結(jié)果值得期待。

3.1.2 局部晚期或轉(zhuǎn)移性患者的二線治療

近期共有6項(xiàng)關(guān)于局部晚期或轉(zhuǎn)移性患者二線治療的研究［21-26］，其全部患者的ORR都優(yōu)于二線化療的平均ORR（12%）［12］。6項(xiàng)中僅1項(xiàng)研究的OS低于二線化療平均OS（＜9個(gè)月）［12］。

其中一項(xiàng)Ⅲ期國際開放性研究［25］，納入542例1～2線含鉑化療后進(jìn)展或圍手術(shù)期含鉑治療12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的尿路上皮癌，隨機(jī)分為Pembrolizumab 200 mgⅣ（3周1 次）治療2 年（n=270）或化療組（n=272，紫杉醇或多西他賽或長春氟寧）。在接受Pembroli?zumab 的270 例患者中，74 例（27.4%）為PD?L1 高表達(dá)患者（CPS≥10分）。研究的中位隨訪時(shí)間為14.1個(gè)月，隨訪截止時(shí)間為2016 年9 月7 日。結(jié)果顯示，Pembrolizumab 組全部患者的ORR 為21.1%，OS 為10.3個(gè)月，優(yōu)于化療（ORR=11.4%；風(fēng)險(xiǎn)比HR=0.73，95%CI=0.59～0.91）。但PD?L1表達(dá)與療效未見顯著關(guān)聯(lián)：高表達(dá)患者的ORR為21.6%，OS為8.0個(gè)月。

另一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期多中心、開放研究［21］，納入疾病進(jìn)展且不適合或拒絕既往化療的轉(zhuǎn)移性或晚期尿路上皮癌患者191 例，每2 周1 次予Durvalumab 10 mg/kg 治療12個(gè)月或至疾病進(jìn)展，評估其療效和安全性。結(jié)果顯示，191 例中51%為PD?L1 高表達(dá)。全部患者的ORR 為17.8%，中位總生存期為18.2 個(gè)月。PD?L1 高表達(dá)患者可獲得更高獲益：ORR 可高達(dá)27.6%，OS可高達(dá)20個(gè)月。

3.2 腎癌

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腎癌的研究從單藥治療到多種聯(lián)用策略均有所涉及［27-29］。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2015年的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)、開放性標(biāo)簽研究［30］納入821 例既往接受過1/2 次抗血管生成治療的晚期或轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的患者，并將其隨機(jī)分配Nivolumab 3 mg/kg 靜脈滴注（2 周1 次）治療（n=410）或依維莫司10 mg 口服（每天），直至疾病進(jìn)展，用以評估其療效和安全性。在納入的患者中，PD?L1高表達(dá)率為24%，但PD?L1表達(dá)與臨床療效未見一致性關(guān)系。Nivolumab 治療患者的ORR為25%；OS為25個(gè)月，而依維莫司組患者的ORR 僅5%，OS 為19.6 個(gè)月，表明Nivolumab 治療優(yōu)于依維莫司。

目前有許多正在進(jìn)行的進(jìn)展期腎癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（一線治療），這些研究的治療策略為抗血管生成藥物+PD?1/PD?L1 抗體以及PD?1/PD?L1 抗體+CTLA?4 抗體。一項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī)、平行、雙盲的Ⅲ期CheckMate 914 研究［31］，旨在評估Nivolumab 聯(lián)合Ipilimumab（抗CTLA?4）對局限性腎細(xì)胞癌的治療效果。該項(xiàng)研究目標(biāo)募集800 例患者，且每個(gè)患者需滿足：①隨機(jī)化前4～12 周腎腫瘤已完全切除；②病理TNM 分期符合以下任意一期：pT2a、G3 或G4、N0M0；pT2b、任意G、N0M0；pT3、任意G、N0 M0；pT4、任意G、N0M0；任意pT、任意G、N1M0；③腎切除術(shù)后腫瘤顯示顯著的透明細(xì)胞組織學(xué)，包括肉瘤樣特征的患者。募集的符合要求的患者經(jīng)配對后分為Nivolumab+Ipilimumab 治療組與安慰劑組，經(jīng)24 周治療后評估療效。主要終點(diǎn)為DFS，重要的次要終點(diǎn)為OS、安全性和耐受性。

3.3 前列腺癌

目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在治療前列腺癌中應(yīng)用較局限。但初步數(shù)據(jù)顯示，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在早期前列腺癌中具有降低PSA的作用［32-34］。未來的治療策略，可能需要改變腫瘤微環(huán)境，使其對免疫殺傷作用更敏感。

一項(xiàng)關(guān)于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期多中心研究，納入799 例多西他賽治療后疾病進(jìn)展且至少有一處骨轉(zhuǎn)移的CRPC患者，1∶1隨機(jī)配對，每3周1次予Ipilimumab 10 mg/kg（n=399）或安慰劑（n=400）靜脈滴注治療，后加放療，至多4劑，評估Ipilimumab的療效和安全性。結(jié)果顯示，Ipilimumab 中位OS 為11.2個(gè)月，安慰劑中位OS 為10.0 個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比HR=0.85，P=0.053），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，仍需進(jìn)一步評估Ipilimumab的臨床療效［35］。

另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期多中心研究［36］，納入598 例未經(jīng)化療的、無癥狀或輕癥mCRPC 患者，2∶1 隨機(jī)配對，每3 周1 次予Ipilimum?ab 10 mg/kg 靜脈滴注（n=399）或安慰劑2 mg/kg 靜脈滴注（n=199）治療，至多4劑。評估Ipilimumab 的療效和安全性。結(jié)果顯示，Ipilimumab 中位OS 為28.7個(gè)月，安慰劑中位OS為29.7個(gè)月（P=0.367），表明Ipilimumab 治療未經(jīng)化療的mCRPC 與安慰劑治療組OS無顯著差異。

一項(xiàng)正在進(jìn)行的平行分組、隨機(jī)化Ⅲ期國際多中心研究，目標(biāo)募集患者730 例（中國40 例），每個(gè)患者需滿足以下條件：①雄激素合成抑制劑及紫杉烷治療失敗，不能根治的轉(zhuǎn)移性或局灶限制性不可手術(shù)的mCRPC；②ECOG體能狀態(tài)為0或1；③預(yù)期生存時(shí)間≥3個(gè)月。募集的患者經(jīng)配對成兩組，第1組接受Atezolizumab 1 200 mg 靜脈滴注（每3 周1 次）+恩雜魯胺160 mg 口服（每天）治療，第2 組接受恩雜魯胺160 mg口服（每天）治療，進(jìn)而觀察兩組的疾病進(jìn)展。主要終點(diǎn)為OS；重要的次要終點(diǎn)：①不良事件的發(fā)生率、性質(zhì)、頻率和嚴(yán)重程度；藥代動力學(xué)指標(biāo)；②至癌癥相關(guān)疼痛進(jìn)展的時(shí)間；至首次癥狀性骨骼事件的時(shí)間；③影像學(xué)無進(jìn)展生存期；軟組織病灶中緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）；至下一次全身抗癌治療開始的時(shí)間。已完成的兩項(xiàng)Ipilimumab 治療mCRPC 的研究顯示出免疫抑制劑治療前列腺癌的局限性［35-36］。該研究給予Atezolizumab+恩雜魯胺治療mCRPC，當(dāng)研究完成時(shí)，其大樣本量的臨床結(jié)果將會為免疫抑制劑是否對前列腺癌具有顯著療效這一爭議性問題提供有力證據(jù)。

4 免疫靶向治療的脫靶效應(yīng)及相關(guān)不良反應(yīng)

如果免疫治療針對的抗原不僅表達(dá)于腫瘤細(xì)胞，在正常組織中也有表達(dá)，則免疫細(xì)胞將同時(shí)攻擊正常組織，造成組織臟器損傷、自身免疫性疾病或免疫缺陷，出現(xiàn)明顯的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune?related adverse reaction，irAE），即脫靶效應(yīng)［37］。免疫相關(guān)性不良反應(yīng)可能會影響任何器官系統(tǒng)，如皮膚（斑丘疹、白癜風(fēng)、銀屑病、萊爾綜合征、藥物相關(guān)多器官遲發(fā)超敏反應(yīng)）、胃腸道（小腸結(jié)腸炎、胃炎、胰腺炎、乳糜瀉）、內(nèi)分泌器官（甲狀腺功能亢進(jìn)或減低、垂體炎、腎上腺功能不全、糖尿病）、肺（免疫性肺炎、胸膜炎、肺肉瘤）、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（外周神經(jīng)病變、無菌性腦膜炎、格林巴利綜合征、腦神經(jīng)病變、脊髓炎、腦膜腦炎、肌無力）、肝臟（免疫性肝炎）、腎臟（間質(zhì)性腎炎、狼瘡性腎小球腎炎）、血液系統(tǒng)（溶血性貧血、血小板減少癥、粒細(xì)胞減少癥、三系減少癥）、肌肉關(guān)節(jié)系統(tǒng)（關(guān)節(jié)炎、肌肉病變）、心臟（心包炎、心肌炎）、眼睛（葡萄膜炎、結(jié)膜炎、視網(wǎng)膜炎、脈絡(luò)膜炎、眼瞼炎、眶周肌炎）等［38］。所引發(fā)的毒性事件嚴(yán)重程度不一，有的癥狀較輕，易于治療，有的癥狀嚴(yán)重至危及生命。臨時(shí)使用免疫抑制藥物可減弱這些不良反應(yīng)，同時(shí)可能不會減弱抗腫瘤效應(yīng)。在黑色素瘤患者中這些藥物被廣泛研究，經(jīng)驗(yàn)和建議主要依據(jù)黑色素瘤的研究數(shù)據(jù)。然而隨著這些抗體的應(yīng)用量增長，irAE的診斷與處置原則在腫瘤學(xué)范疇中顯得日益重要。

irAE根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）嚴(yán)重程度分級可分為4級［38］，3或4級的irAE需要住院治療甚至考慮ICU，并采取相應(yīng)的處理措施。事實(shí)上，大多數(shù)irAE為1或2級，主要影響皮膚和胃腸道，其次影響肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)［39］。在治療過程中，最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)為疲乏、食欲下降、惡心、無力和皮疹等，整體嚴(yán)重不良反應(yīng)（3/4級不良反應(yīng)）發(fā)生率7%～13%，如果早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)處理，大部分irAE是輕微且可逆轉(zhuǎn)的［40］。同時(shí)，新一代的雙特異性CAR?T技術(shù)的出現(xiàn)可增加癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的區(qū)分性，這也有助于減少irAE的發(fā)生。

不可忽視的是，免疫抑制劑仍會導(dǎo)致極為嚴(yán)重的致死性不良反應(yīng)。Douglas B Johnson 教授課題組于2018年在Lancet雜志發(fā)表的一篇評論文章顯示［41］，免疫治療可能會導(dǎo)致免疫性心肌炎的發(fā)生，且此類不良反應(yīng)病死率極高、目前仍缺乏公認(rèn)有效的治療手段。通過詳細(xì)分析多個(gè)大型數(shù)據(jù)庫，他們發(fā)現(xiàn)隨著使用PD?1抑制劑的患者越來越多，最近4年報(bào)道PD?1抑制劑導(dǎo)致免疫性心肌炎的案例也越來越多，分別為2014年的3例，2015年的6例，2016年的15例以及2017年的77例。該101例患者從接受PD?1抑制劑到發(fā)生嚴(yán)重心肌炎的中位時(shí)間間隔是27 d，76%的患者在用藥6周內(nèi)就出現(xiàn)了心肌炎，最短的5 d即出現(xiàn)心肌炎。除了免疫性心肌炎，大多數(shù)患者還同時(shí)合并其他的免疫性炎癥，如肌炎、重癥肌無力、嚴(yán)重的皮疹、腸炎等。雖然給予積極的醫(yī)療措施，仍有46 例患者死亡，病死率高達(dá)46%，其中接受PD?1抑制劑+Ipilimumab 的患者，病死率為67%，免疫性心肌炎癥狀更為顯著；而PD?1 抑制劑單用，病死率為36%。另外，梅奧診所1 項(xiàng)對于347 例接受PD?1抗體治療的晚期癌癥患者的研究顯示［42］，PD?1抗體導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率約為2.9%。347例患者中，10例被確診罹患PD?1導(dǎo)致的亞急性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，這可能有以下幾個(gè)原因。其一，免疫抑制劑刺激的抗腫瘤免疫反應(yīng)，可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身抗原發(fā)生交叉反應(yīng)；其二，治療性抗體可識別神經(jīng)系統(tǒng)的固有細(xì)胞中的靶分子（如CTLA?4、PD?1 或PD?L1），并通過ADCC 作用直接誘導(dǎo)局部損傷［42］。其中，7例患者接受Pembrolizumab，3例患者接受Nivolumab。患者包括8例男性和2例女性，他們的中位年齡為71 歲（年齡范圍為31～78歲）。在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)后，多數(shù)患者接受了激素、免疫抑制劑以及血漿置換等多種策略，其中9 例逐漸好轉(zhuǎn)，殘留輕微的后遺癥，1 例嚴(yán)重的壞死性肌病患者，搶救無效死亡。

近年高發(fā)的免疫治療不良反應(yīng)給持續(xù)升溫的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用帶來了冷思考，尋找應(yīng)答的生物標(biāo)志物是急需解決的問題。

5 目前臨床應(yīng)用存在的問題及解決方法

盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑靶向作用CTLA?4和PD?1/PD?L1極大改善了晚期惡性腫瘤患者的狀況。但目前在臨床上的應(yīng)用仍存在許多問題。

首先，嚴(yán)重免疫不良反應(yīng)可能致命。一旦發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，首先應(yīng)立即停藥并給予大劑量的激素進(jìn)行治療，對于激素治療不滿意的患者，可選擇其他免疫調(diào)節(jié)藥物，如腫瘤壞死因子α（tumor ne?crosis factor α，TNF?α）抗體英利昔單抗、麥考酚酸酯、他利莫司、環(huán)孢素等。T細(xì)胞耗竭藥物如抗人胸腺細(xì)胞球蛋白也在罕見案例中報(bào)道有效。但不可忽視的是，這些患者很有可能無法再繼續(xù)使用原藥物。在所有這些嚴(yán)重的免疫不良反應(yīng)中，目前報(bào)道最多的為免疫相關(guān)性肺炎。雖然其臨床分類復(fù)雜，表現(xiàn)各異，但是迅速確認(rèn)這些不良反應(yīng)并啟動全身免疫抑制可以改善預(yù)后并且不影響免疫檢查點(diǎn)抑制的療效。同時(shí)，從來自CTLA?4 單抗Ipilimumab治療惡性黑色素瘤的經(jīng)驗(yàn)來看，irAE發(fā)生的時(shí)間有一定規(guī)律性：皮膚相關(guān)的irAE發(fā)生在治療后的2～3周；胃腸道和肝臟相關(guān)的irAE 發(fā)生在治療后的6～7周；內(nèi)分泌相關(guān)不良事件平均發(fā)生在治療后的9周，有的免疫異常反應(yīng)甚至在接受免疫治療1 年后才會發(fā)生。所以適時(shí)必要的檢查是極其重要的。

其次，作為主要針對免疫系統(tǒng)的治療藥物，臨床上合并免疫功能異常疾病的腫瘤患者很有可能不適用這類藥物［43］。事實(shí)上，在臨床試驗(yàn)當(dāng)中，諸如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，甚至艾滋病、丙肝、乙肝患者，以及需要口服激素維持治療的患者均被排除在外。這類患者使用免疫抑制劑時(shí)加重的風(fēng)險(xiǎn)在30%以上，早期的干預(yù)處理仍然可以控制PD?1/PD?L1抑制劑所引起的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。而在療效應(yīng)用方面，免疫檢查點(diǎn)抑制劑對這類患者仍然有效。因此，這類患者在使用時(shí)醫(yī)生應(yīng)與患者進(jìn)行充分溝通，告知其合并疾病的癥狀有潛在的加重風(fēng)險(xiǎn)。

最后，目前仍沒有前瞻性數(shù)據(jù)來指導(dǎo)最佳的免疫抑制治療方案，因此存在臨床上應(yīng)用混亂的情況，包括缺乏臨床應(yīng)用規(guī)范，用藥方法不一致（術(shù)前術(shù)后）、是否聯(lián)合用藥。建議遵從根據(jù)公認(rèn)的臨床經(jīng)驗(yàn)而制定的指導(dǎo)方案。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在不同疾病中的應(yīng)用和新的聯(lián)合使用方法的臨床經(jīng)驗(yàn)，將完善免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的認(rèn)識和處置。2017 年11 月21 日，癌癥免疫治療學(xué)會（SITC）旗下雜志《癌癥免疫療法》在線刊登了有關(guān)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在癌癥治療中的毒性管理建議，即《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性管理共識建議》［44］，對臨床醫(yī)生使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑有著極大參考意義，為取得這種有前景的治療方法的全部治療潛力提供了機(jī)遇。

6 總結(jié)與展望

生物標(biāo)志物（biomarker）是一類可以用來反映系統(tǒng)、器官、組織、細(xì)胞及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生或可能發(fā)生的改變的生化指標(biāo)，其指標(biāo)的變化可以用來識別人群中免疫治療應(yīng)答的人群。生物標(biāo)志物在泌尿系統(tǒng)腫瘤的應(yīng)用正逐漸向單個(gè)生物標(biāo)志物［45］（如PD?L1、腫瘤突變負(fù)荷、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、基因表達(dá)譜、固有基因亞群、PD?L2、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）向多重生物標(biāo)志物組合［46］（如突變負(fù)荷、PD?L1 表達(dá)、CD8+T 細(xì)胞密度）轉(zhuǎn)變。但目前臨床上許多生物標(biāo)志物與應(yīng)答的相關(guān)性仍待考證，同時(shí)檢測腫瘤新抗原仍然有許多技術(shù)上的限制。事實(shí)上，我們常使用基因突變負(fù)荷作為腫瘤新抗原檢測的替代標(biāo)志物。越多的腫瘤基因突變，意味著越有可能產(chǎn)生具有免疫原性的新抗原。但是，基因突變而形成新抗原仍然是一項(xiàng)概率事件，該事件無法保證腫瘤細(xì)胞中發(fā)生突變的蛋白可表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，形成新抗原。

就目前來說，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在泌尿系統(tǒng)腫瘤領(lǐng)域前景廣闊，發(fā)展迅猛，多種PD?1/PD?L1 抑制劑已獲批用于尿路上皮癌的一線及二線治療。近年來不斷有新的免疫檢查點(diǎn)抑制劑被研發(fā)并批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療，如今更是從單藥治療發(fā)展到免疫靶向聯(lián)合治療［47］。在一些臨床試驗(yàn)中［18-21］，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已顯示出長期持久的反應(yīng)和可耐受的安全性。然而，70%～80%的患者對免疫檢查點(diǎn)抑制仍然沒有反應(yīng)。因此，需要進(jìn)一步研究免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療與其他治療方式（例如細(xì)胞毒性化學(xué)療法或不同的治療靶標(biāo)）相結(jié)合的方法，以加強(qiáng)免疫療法的效果。同時(shí)需要對PD?1/PD?L1 抑制劑進(jìn)行更長臨床隨訪的其他臨床試驗(yàn)來確定其在一線治療中局部晚期和mUC治療中的作用，并確定其在新輔助治療和/或輔助治療中的潛力。最后，用特定生物標(biāo)志物來預(yù)測治療反應(yīng)并沒有普遍共識，仍然是在實(shí)際臨床實(shí)踐中使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的主要限制。預(yù)測性生物標(biāo)志物的存在將使得能夠在預(yù)期的應(yīng)答者中選擇性地使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。然而，重復(fù)、低效、過時(shí)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)并不少見，臨床試驗(yàn)患者志愿者招募率的顯著下降也令人擔(dān)憂。由于患者志愿者數(shù)量有限，因此在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，應(yīng)將資源優(yōu)先分配給創(chuàng)新型PD?1/PD?L1及CTLA?4研究，通過額外的支持性基礎(chǔ)和臨床研究來找出和驗(yàn)證可用的生物標(biāo)志物。