以癲癇為主要表現(xiàn)的少見KMT2D突變導致Kabuki綜合征1例

陳 靜，劉先禹，鄭 幗，楊 逍，曹子璇，王曉雨

南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210008

歌舞伎綜合征（kabuki syndrome，Kabuki 綜合征，OMIM#147920 和OMIM#300867）最早由日本學者Nikaya［1-2］于1981 年報道，因特殊面容如同日本歌舞伎樣而得名。Kabuki 綜合征是由賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶2D［lysine（K）?specific methyltransferase 2D，KMT2D］基因（300128）或賴氨酸去甲基酶6A（ly?sine demethylase 6A，KDM6A）基因（602113）突變導致。臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)先天性異常，如小頭、瞼裂長、瞼外翻、小眼球、弓狀眉、扁平鼻、大耳、唇腭裂等；并有骨骼異常、關(guān)節(jié)過伸、脊柱側(cè)彎、短指趾等畸形。Kabuki 綜合征常累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，93%表現(xiàn)為不同程度精神運動發(fā)育落后［3］及癲癇發(fā)作等。國內(nèi)外學者報道Kabuki 綜合征癲癇發(fā)作發(fā)生率在30%～40%［4］，發(fā)作類型多為局灶性發(fā)作，腦電圖間期放電為局灶性放電，抗癲癇藥物治療效果較好，但其長期預(yù)后及腦電圖放電模式的研究相對較少。本文報道1例少見KMT2D突變位點導致Kabuki綜合征的12歲中國女孩，對其癲癇發(fā)作和腦電圖放電模式進行3 年隨訪，并將國內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)文獻進行復(fù)習，總結(jié)其癲癇發(fā)作和腦電圖放電模式的特點。

1 病例資料

患兒，女，12歲3個月，“反復(fù)抽搐4 年”。2015 年1 月（7 歲3 個月）患兒第1 次抽搐發(fā)作，睡眠中出現(xiàn)，患兒雙眼凝視、意識喪失、手腳發(fā)軟、伴有嘔吐，持續(xù)4～5 min后自行緩解，醒后如常，完善視頻腦電圖正常，未予治療；其后2 年余間（至2017 年5 月）共發(fā)作3 次，伴或不伴發(fā)熱，發(fā)作形式同前，每次發(fā)作均伴有嘔吐，持續(xù)數(shù)分鐘后能自行緩解；2017年5月視頻腦電圖異常（醒睡各期大量雙側(cè)額極中波幅尖慢波發(fā)放），期間（2016 年6 月29 日）行頭顱MRI 檢查，結(jié)果提示右側(cè)大腦腳長T2 信號影，診斷癲癇。2017年5 月起開始口服奧卡西平（OXC），發(fā)作次數(shù)未見減少，程度較前減輕，持續(xù)時間較前縮短；2018 年1 年內(nèi)發(fā)作4 次，每次發(fā)作后予調(diào)整藥物劑量，至2018 年7 月9 日OXC 已加量至早晚各450 mg（35 mg/kg×26 kg）；2019 年1 月6 日發(fā)熱抽搐1 次，2019年2月18日OXC 再次加量至早晚各525 mg（34 mg/kg ×31 kg）；2019年3月21日凌晨出現(xiàn)1 次發(fā)作，3 月25 日添加LEV，按序逐漸加量至500 mg每天2 次，添加 左乙拉西坦（LEV）后發(fā)作無減輕；2019 年5月13日添加拉考沙胺（LCM）早晚各75 mg，同時OXC減量至450 mg每天2次，期間LEV 逐漸減停，口服LCM和OXC兩種藥控制發(fā)作6個月，至11月17 日再次發(fā)熱抽搐1次，LCM逐漸加量至100 mg每天2 次（5.7 mg/kg），控制發(fā)作至今4 個月，目前口服2 種藥物OXC 早晚各450 mg（25.7 mg/kg）、LCM早晚各100 mg（5.7 mg/kg）。

患兒系G1P1，足月順產(chǎn)，出生時誤吸羊水窒息史，智力運動發(fā)育落后，進步緩慢，不倒退；既往無中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病史，經(jīng)常嘔吐，7歲時查出馬蹄腎，按時預(yù)防接種；家族中無癲癇或智力障礙。體格檢查：身高137 cm，體重32 kg，意識清楚，與人交流無障礙，特殊面容，瞼裂長，弓狀眉，下眼瞼外翻，眉外側(cè)1/3稀疏，鼻子扁平，高腭弓，無腭裂，兩耳突出，心肺腹無異常，脊柱無畸形，第5 手指第3 節(jié)短小，神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常（圖1）。

圖1 特殊面容（A）及手指第5指短?。˙）

實驗室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、血脂分析、血清酶譜、血清微量元素未見明顯異常，血氨、血乳酸、血氣分析無明顯異常。心臟彩超無異常、腹部彩超提示馬蹄腎。心電圖、心臟彩超、胸部X線攝片無異常。頭顱核磁提示左側(cè)顳極多發(fā)小片狀稍長T2信號影。染色體核型分析：46，XX正常女性。

患兒及父母至上海交通大學醫(yī)院附屬新華醫(yī)院各抽血2 mL 進行醫(yī)學全外顯子檢測，結(jié)果顯示KMT2D基因的1個雜合突變，其遺傳模式為常染色體顯性遺傳。人類基因突變數(shù)據(jù)庫（human gene mutation database，HGMD）定 義 為 致 病 突 變：c.6109G＞C（編碼區(qū)第6 109 位核苷酸由鳥嘌呤變異為胞嘧啶），導致氨基酸改變p.ASP2037His（第2 037位氨基酸由天冬氨酸變異為組氨酸），為錯義突變，改變了氨基酸的極性。對患兒的父母KMT2D 基因相應(yīng)序列進行Sanger 測序驗證，未檢測到與患兒相同的變異。因此推測患兒為新發(fā)變異（de novo），但不除外父母樣本生殖細胞嵌合可能。因其為雜合錯義突變，我們采用Polyphen和SIFT軟件對其蛋白功能表達進行預(yù)測，提示該位點突變改變蛋白結(jié)構(gòu)，影響其生物功能，認為該基因位點突變是有害的。

本例患兒3年內(nèi)多次行2 h視頻腦電圖（VEEG）檢查，對其腦電圖進行詳細分析，早期腦電圖（EEG）背景正常，額區(qū)不典型異常放電，隨著時間推移，發(fā)作間期癇樣放電波形刻板，為額區(qū)局灶性高波幅雙相棘慢復(fù)合波，雙側(cè)同步或左右游走性發(fā)放，慢波睡眠期放電增多但無明顯擴散，背景活動未見明顯異常。

2 討論

Kabuki 綜合征是一種罕見病，最初由日本學者報道其發(fā)病率為1/32 000，后隨著對該病認識的深入，各國陸續(xù)有病例報道，不同種族發(fā)生率與日本相似。該病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，以特殊面容、皮膚紋理異常、骨骼發(fā)育異常及智力落后等為主要表現(xiàn)，伴有多系統(tǒng)異常。1988 年Niikawa 等［2］通過對62 例患者（其中58 例為日本人）的研究提出了該病的5種典型臨床表現(xiàn)：①所有病例均具有特殊面容，包括下眼瞼外側(cè)三分之一輕度外翻，弓狀眉伴外側(cè)三分之一眉毛稀疏，瞼裂細長，鼻扁平，耳大而突出等；②皮紋異常（93%），包括皮紋多皺褶，手部尺側(cè)箕型紋增多，胎兒指墊，第4、5指單一橫紋，通貫掌，指紋三角的c或d缺失等；③骨骼畸形（92%），包括脊柱異常（矢狀椎骨裂、蝶狀椎骨、椎間盤狹窄和/或脊柱側(cè)凸），第5手指短、內(nèi)彎或第5指中節(jié)骨短縮，第4 和/或第5 掌骨短縮等；④輕至中度智力障礙（92%）；⑤身材矮?。?3%）。其他常見的臨床表現(xiàn)為各個系統(tǒng)異常，如肌張力低下、癲癇發(fā)作、喂養(yǎng)困難、免疫功能紊亂所致反復(fù)感染、聽力損害和/或內(nèi)耳畸形、先天性心臟缺損、泌尿生殖系統(tǒng)畸形、唇裂［5］和/或腭裂、牙齒畸形、上瞼下垂和斜視［6］等眼動力異常、生長激素缺乏、女性性早熟等。本文報道的12歲女孩，具有特殊面容、輕度智力障礙、手指畸形、高腭弓、身材矮小、癲癇發(fā)作、馬蹄腎多系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)，但表現(xiàn)均較輕，直至7歲出現(xiàn)反復(fù)癲癇發(fā)作方來就診。

Kabuki綜合征常合并癲癇，2017年日本學者報道14 例中5 例伴癲癇發(fā)作（36%）［4］，與我國Kabuki綜合征患兒合并癲癇的發(fā)病率（37%）相當。癲癇起病年齡6個月～6歲，平均3.6歲，發(fā)作頻率在起病初期較高，后隨年齡增長逐漸減少，至青春期前后消失，癲癇持續(xù)時間3～15年，平均9.5年。發(fā)作類型可有多種，多數(shù)為局灶運動性發(fā)作，表現(xiàn)頭眼向一側(cè)偏轉(zhuǎn)，也可為其他發(fā)作類型，如肌陣攣發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)［4］；偶有伴發(fā)癲癇性痙攣［7］、肌陣攣、失張力、肌陣攣?失張力或不典型失神發(fā)作等，其腦電圖異常放電特征與發(fā)作類型相對應(yīng)。

本例患兒以癲癇發(fā)作為主訴就診，發(fā)作類型為局灶性發(fā)作，針對發(fā)作類型抗癲癇藥物治療3 年仍間斷發(fā)作，逐漸調(diào)整抗癲癇藥物至今，目前3種藥物聯(lián)合，添加第3 種藥（拉考沙胺）后隨訪至今6 個月無發(fā)作，還需密切隨訪觀察，定期監(jiān)測其臨床發(fā)作和腦電圖。國內(nèi)外文獻提示多數(shù)情況下癲癇發(fā)作控制良好，甚至完全消失［8］，而本例患兒控制困難，是否與療程有關(guān)，尚不明確，因僅有1例無法總結(jié)，繼續(xù)密切隨訪觀察，希望能收集更多病例進行分析。

關(guān)于Kabuki 綜合征合并癲癇腦電圖放電模式方面的研究相對較少。2004年有學者對3例患者的腦電圖分析研究［9］，發(fā)現(xiàn)睡眠期EEG 間期異常放電局限在顳、枕區(qū)雙相棘波和多棘波，認為顳枕區(qū)異常放電為Kabuki綜合征的特征性腦電圖；后來有學者提出不同觀點，認為Kabuki綜合征患者的腦電圖異常放電并不局限于后頭部［10］。隨著對Kabuki 綜合征認識的增加，Kabuki 綜合征的病例報道越來越多，目前觀點以意大利學者Lodi 等［11］為代表，作者對10 例非日本人Kabuki 綜合征患者的腦電圖分析后提出Kabuki綜合征存在特殊的電臨床模式，即發(fā)作間期癇樣放電位于額?中央?yún)^(qū)，雙相尖波或棘波孤立或反復(fù)發(fā)放，后常伴隨中高波幅慢波，間期異常放電部位與神經(jīng)影像學異常部位無明確相關(guān)性。本例患兒3年內(nèi)多次2 h VEEG檢查，早期EEG背景正?；蜉p度非特異性異常，隨著時間推移，發(fā)作間期癲癇樣放電特征為額區(qū)局灶性高波幅雙相棘慢復(fù)合波，雙側(cè)同步或左右游走性發(fā)放，慢波睡眠期放電增多但無明顯擴散，背景活動未見明顯異常，放電形態(tài)特點刻板。我國學者報告中國Kabuki 綜合征病例伴癲癇發(fā)作共10例，其中3例局灶性發(fā)作患者，其腦電圖放電部位均為額區(qū)，頭顱影像學無明顯相關(guān)病灶，其放電模式與國外多數(shù)文獻報道類似。通過國內(nèi)外的文獻復(fù)習顯示Kabuki 綜合征的腦電圖放電模式有一定的特點，額區(qū)雙相尖慢波、棘慢波腦電圖放電模式是否能夠作為Kabuki 綜合征伴癲癇的特征性神經(jīng)電生理表現(xiàn)，尚需大樣本的研究。

基因診斷在Kabuki 綜合征確診中起著關(guān)鍵作用。本例患兒為KMT2D 基因雜合突變，通過SIFT、PolyPhen2 兩個不同軟件進行蛋白功能預(yù)測患兒的錯義突變影響蛋白功能，認為是致病性突變位點。

本病治療以對癥治療和預(yù)防繼發(fā)性并發(fā)癥為主，如特殊教育、康復(fù)訓練、抗癲癇藥物治療等，定期監(jiān)測身高、體重、頭圍、聽力、視力及內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)指標等［12］，注重其免疫功能，防止反復(fù)呼吸道感染。

總之，Kabuki 綜合征是一種可累及多系統(tǒng)的疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，首診原因多變，很多醫(yī)生對該病缺乏足夠的認識，容易以偏概全，造成漏診和延誤診斷，本例患兒是以反復(fù)癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，面部畸形不典型，智力運動發(fā)育輕度落后，病初我們更多關(guān)注癲癇發(fā)作的控制，且家長對基因檢測的排斥心理，導致了診斷的延遲?？偨Y(jié)經(jīng)驗，雖然該病最突出特征為其面容特殊，但早期一些臨床特征并不明顯，僅憑臨床表現(xiàn)診斷困難，如果能早期借助基因診斷，做到早期診斷、早期治療，能最大程度減輕患者及其家庭的經(jīng)濟和精神負擔，同時對其家庭進行正確的遺傳咨詢和指導，真正達到優(yōu)生優(yōu)育的目的。