• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    雙膦酸鹽抗骨質(zhì)疏松癥研究進(jìn)展*

    2021-02-26 13:31:04謝青青綜述李夢(mèng)蘭周菊帥世全審校
    西部醫(yī)學(xué) 2021年2期
    關(guān)鍵詞:阿侖酸鹽骨細(xì)胞

    謝青青 綜述 李夢(mèng)蘭 周菊 帥世全 審校

    (南充市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科·川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院,四川 南充 637000))

    骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis,OP)是多種原因引起的一種全身性骨骼疾病,以骨強(qiáng)度下降和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征,其病理生理主要表現(xiàn)為骨吸收增加和(或)骨形成減少,發(fā)病以中老年為主,且近年來(lái)有年輕化的趨勢(shì)[1-2],因此OP的防治非常重要。OP的治療方案是綜合性的,包括藥物及營(yíng)養(yǎng)治療等,而有效的藥物治療必不可少。雙膦酸鹽(Bisphosphonate,BPS)是國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南推薦的首選抗OP藥物,為焦磷酸鹽的類似物,含P-C-P基本結(jié)構(gòu),是其產(chǎn)生抑制骨吸收活性的必要條件,具有 R1 和R2 兩個(gè)側(cè)鏈,R1中的羥基對(duì)羥基磷灰石晶體具有高親和力,R2是生物活性組成部分,當(dāng)其烷基鏈上存在氮分子或環(huán)狀結(jié)構(gòu)時(shí),能使BPS抑制骨吸收的能力顯著增加[3]。根據(jù)側(cè)鏈含氮量分為不含氮雙膦酸鹽(非N-BPS)和含氮雙膦酸鹽(N-BPS),本文選取了4種代表性的BPS,對(duì)比了它們?cè)诳筄P機(jī)制、療效等方面的不同,現(xiàn)就近年來(lái)的一些研究做一綜述。

    1 依替膦酸鹽

    依替膦酸鹽(Etidronate)是以羥基和甲基作為側(cè)鏈的第一代BPS,為非N-BPS,在高劑量時(shí),依替膦酸鹽既能抑制骨吸收,又能抑制骨形成,當(dāng)?shù)蛣┝拷o藥治療OP時(shí),只抑制骨吸收,而不影響骨形成[4],其化學(xué)結(jié)構(gòu)式,見(jiàn)圖1。

    圖1 依替膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式

    研究表明,骨保護(hù)素(Osteoprotegrin,OPG)/核因子κB受體激活劑(Receptor activator of nuclear factor kappa B,RANK)/RANK配體(RANKL)系統(tǒng)參與了破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞平衡的調(diào)劑,OPG與RANKL競(jìng)爭(zhēng)性與RANK結(jié)合,且OPG與RANK的結(jié)合能力比RANKL更強(qiáng),從而抑制破骨細(xì)胞分化、成熟,影響骨重建,起到抗OP的作用,國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道OPG基因可能是眾多藥物修復(fù)OP相關(guān)骨折的關(guān)鍵因子[5]。徐曉峰等[6]在OP大鼠骨缺損模型中的研究表明,依替膦酸鹽可能通過(guò)上調(diào)骨組織中OPG的含量,阻止破骨細(xì)胞異常分化,增加骨礦物質(zhì)密度(Bone mineral density,BMD),促進(jìn)大鼠骨缺損的修復(fù),發(fā)揮抗OP效應(yīng)。另外,在一些動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),依替膦酸鹽在抑制骨吸收的同時(shí)可能通過(guò)與神經(jīng)元相互作用而發(fā)揮有效的、不依賴于抗骨吸收的獨(dú)特鎮(zhèn)痛作用,且依替膦酸鹽的鎮(zhèn)痛效果似乎優(yōu)于N-BPS[7]。

    既往的研究表明,在絕經(jīng)后OP、男性O(shè)P以及糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的OP(Glucocorticoid-induced osteoporosis,GIO)患者中,間歇性使用依替膦酸鹽可以提高BMD,降低椎體骨折的發(fā)生率,但是依替膦酸鹽減少骨吸收的劑量與導(dǎo)致骨礦化的劑量接近,長(zhǎng)時(shí)間高劑量使用可能導(dǎo)致骨軟化和骨折,加之其抗骨吸收作用明顯劣于含氮的第二代或第三代BPS[8],因此在治療OP方面已逐漸被其他N-BPS所取代[9]。而近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),以依替膦酸鹽為代表的非N-BPS沒(méi)有N-BPS的炎癥壞死作用,在過(guò)去幾年中,由于N-BPS的炎癥壞死作用,約有上千例頜骨骨壞死(Osteonecrosis of jaw bone,ONJ)懷疑與N-BPS的使用有關(guān)[10]。而有學(xué)者報(bào)道,依替膦酸鹽似乎可以減輕N-BPS的炎癥作用,因此他們提出,對(duì)于接受過(guò)N-BPS治療的ONJ風(fēng)險(xiǎn)患者,依替膦酸鹽可能是一種有用的替代藥物[11]。另外,F(xiàn)ujita等[12]在臨床研究中,比較了依替膦酸鹽、阿侖膦酸鹽(Alendronate)及利塞膦酸鹽(Risedronate)三種BPS對(duì)OP患者的鎮(zhèn)痛效果,結(jié)果顯示依替膦酸鹽的鎮(zhèn)痛效果最好。因此,基于依替膦酸鹽可能在降低ONJ風(fēng)險(xiǎn)方面具有價(jià)值以及抗OP的獨(dú)特鎮(zhèn)痛作用,所以值得我們重新評(píng)價(jià)它們治療OP的安全性與有效性。

    2 阿侖膦酸鹽

    阿侖膦酸鹽(Alendronate)是活性最強(qiáng)的第二代BPS,以側(cè)鏈含氨基為主要特點(diǎn),即N-BPS,不僅可抑制破骨細(xì)胞活性,減少骨吸收,阿侖膦酸鹽還可刺激成骨細(xì)胞分化,防止或減輕骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞凋亡[13],其化學(xué)結(jié)構(gòu)式,見(jiàn)圖2。

    圖2 阿侖膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式

    有研究顯示,干擾素-β(IFN-β)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1(Signal transducer and activator of transcription 1,STAT1)信號(hào)通路的激活與OP的發(fā)生和發(fā)展相關(guān),用IFN-β刺激該通路可顯著抑制破骨細(xì)胞,而OP的進(jìn)展受STAT1的表達(dá)和磷酸化水平的調(diào)節(jié)[14]。Ma等[15]在OP大鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鹽通過(guò)刺激IFN-β的表達(dá)顯著抑制了破骨細(xì)胞的活性,而且還提高了破骨細(xì)胞中STAT1的表達(dá)和磷酸化水平,增強(qiáng)了成骨細(xì)胞的活性與分化,研究證實(shí)了阿侖膦酸鹽可以通過(guò)上調(diào)IFN-β/STAT1信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞的功能,影響大鼠OP進(jìn)展。

    阿侖膦酸鹽已廣泛用于OP的治療。在一項(xiàng)薈萃分析中,Xu[16]評(píng)估了阿侖膦酸鹽治療男性O(shè)P的療效,結(jié)果顯示阿侖膦酸鈉可以有效提高腰椎、股骨頸和全髖部BMD,以及降低新椎體骨折的發(fā)生率。在另一項(xiàng)薈萃分析中,Wang等[17]評(píng)價(jià)了阿侖膦酸鹽治療GIO的有效性與安全性,分析得出阿侖膦酸鹽能顯著增加GIO患者腰椎和股骨頸的BMD,但似乎不能降低骨折的風(fēng)險(xiǎn),而在Kan等[18]的系統(tǒng)分析中也有類似的結(jié)果。但由于關(guān)于GIO骨折發(fā)生率的報(bào)道相對(duì)不足,統(tǒng)計(jì)存在缺陷,因此需要進(jìn)行更多的試驗(yàn)來(lái)確定阿侖膦酸鹽預(yù)防GIO骨折的療效。研究顯示,長(zhǎng)時(shí)間使用BPS可能會(huì)增加非典型性股骨骨折(Atypical femoral fractures,AFF)的風(fēng)險(xiǎn)[19],在丹麥的一項(xiàng)全國(guó)性研究中,Bo等[20]探討了OP患者長(zhǎng)期(≥為10年)使用阿侖膦酸鹽的骨骼安全性和有效性,發(fā)現(xiàn)即使假設(shè)100%的轉(zhuǎn)子下骨折和股骨干骨折是由于使用阿侖膦酸鹽導(dǎo)致的AFF,但AFF的數(shù)量仍然太少,不足以抵消長(zhǎng)期使用阿侖膦酸鹽對(duì)預(yù)防髖部骨折的好處,當(dāng)然,我們?nèi)匀恍杈鐰FF的發(fā)生。雖然阿侖膦酸鹽作為一種有效的抗骨吸收劑,在國(guó)際治療中被強(qiáng)烈推薦用于治療OP,但其口服生物利用度非常差,伴隨的副作用也不能忽略,例如最常見(jiàn)的胃腸道反應(yīng),以及坐骨神經(jīng)痛,皮疹和哮喘等[21]。因此,基于口服阿侖膦酸鹽的不良反應(yīng)及對(duì)患者依從性的影響,不少學(xué)者研究并提出了一些新型給藥制劑,包括阿侖膦酸鹽泡騰片、溶液制劑[22]以及近些年研究的口服凝膠[23],臨床研究發(fā)現(xiàn)這些新型制劑具有同傳統(tǒng)片劑一樣的抗OP效應(yīng),而其不良反應(yīng)比片劑組少,且患者依從性更高,相信隨著越來(lái)越多新型制劑的研究,阿侖膦酸鹽還能發(fā)揮更好的治療效果。

    3 利塞膦酸鹽

    利塞膦酸鹽(Risedronate)是一種用途廣泛的強(qiáng)效第三代含吡啶基N-BPS,在吸收后的第一小時(shí)內(nèi),利塞膦酸鹽可以選擇性地結(jié)合并被骨礦表面攝取,并在給藥后長(zhǎng)時(shí)間在骨表面保持活性,有效抑制骨吸收,同時(shí)也會(huì)影響成骨細(xì)胞系的活性,促進(jìn)骨形成[24],其化學(xué)結(jié)構(gòu)式,見(jiàn)圖3。

    圖3 利塞膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式

    近年的研究顯示,骨髓脂肪細(xì)胞參與和調(diào)節(jié)了骨代謝[25]。如前所述,RANKL/RANK系統(tǒng)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的在破骨細(xì)胞分化過(guò)程中一個(gè)重要的經(jīng)典信號(hào)通路。而有研究發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞同樣可以表達(dá)RANKL,并可通過(guò)表達(dá)RANKL促進(jìn)破骨細(xì)胞分化[26],從而影響骨重建。有學(xué)者在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)利塞膦酸鹽可顯著抑制OP大鼠骨髓內(nèi)脂肪堆積,同時(shí)抑制脂肪細(xì)胞RANKL蛋白的表達(dá),通過(guò) RANKL/RANK系統(tǒng),抑制破骨細(xì)胞的分化及功能,最終達(dá)到抗OP功效[27]。而且更多的研究還發(fā)現(xiàn)利塞膦酸鹽在骨形成中也有積極的作用,Valenti等[28]發(fā)現(xiàn)利塞膦酸鹽可能通過(guò)上調(diào)環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase 2,COX-2),從而影響骨代謝,而有研究表明,COX的抑制與體內(nèi)骨形成減少和延遲骨折愈合相關(guān)。

    許多OP患者患有糖尿病(Diabetes mellitus,DM)、高血壓(Hypertension,HT)和血脂異常(Dyslipidemia,DL),在日本一項(xiàng)三期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析中顯示利塞膦酸鹽對(duì)伴有DM、HT和/或DL的骨質(zhì)疏松癥患者具有一致的安全性和有效性,可抑制骨轉(zhuǎn)換和增加骨密度[29],然而,這些合并癥是否會(huì)影響OP治療效果還需要更多的臨床數(shù)據(jù)予以支持。雖然有研究顯示,每月口服一次利塞膦酸鹽75mg在抑制原發(fā)性O(shè)P伴輕中度慢性腎功能不全(Chronic kidney disease,CKD)患者的骨轉(zhuǎn)換和增加骨密度方面顯示出一致的安全性和有效性[30]。但是,學(xué)者也提及輕中度CKD患者報(bào)道數(shù)量少,因此結(jié)論尚需謹(jǐn)慎。雖然BPS總體安全性較好,但BPS約60%以原形從腎臟排泄,對(duì)于腎功能異常的患者,應(yīng)慎用此類藥物或酌情減少藥物劑量,而對(duì)伴有慢性腎功能不全[(CKD)4 期(肌酐清除率<35 mL/min)以上]的老年OP患者,應(yīng)禁用BPS[31]。在肝硬化患者中,OP的發(fā)病率也較高,盡管BPS由于其潛在的消化道黏膜損傷風(fēng)險(xiǎn)一直被避免用于食管靜脈曲張患者中,而一項(xiàng)研究顯示,在內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)下,利塞膦酸鹽可以安全地用于出血風(fēng)險(xiǎn)較低的伴有食管靜脈曲張的肝硬化,以恢復(fù)OP患者的骨量[32]。

    研究表明,在中國(guó)絕經(jīng)后OP或骨量減少的絕經(jīng)后婦女中,口服利塞膦酸鹽每周35 mg和每日5 mg給藥方案在改善BMD和骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)方面具有相似的療效[33],國(guó)外有學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)每月一次利塞膦酸鹽的給藥方案也具有與每日一次相似的療效與耐受性[34],這也許提示我們可制定對(duì)患者來(lái)說(shuō)更方便的用藥方案,但仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)方案的可行性。在男性O(shè)P患者中,每周口服利塞膦酸鹽或阿侖膦酸鹽都是有效和安全的治療方案,但一項(xiàng)研究中,利塞膦酸鹽在男性患者似乎比阿倫膦酸鹽更受歡迎[35]。Yano等[36]在臨床研究中比較了二者的抗OP差異,發(fā)現(xiàn)利塞膦酸鹽在提升BMD上雖不如阿侖膦酸鹽,但對(duì)骨質(zhì)量和骨硬度的改善比阿倫膦酸鹽更有效。盡管利塞膦酸鹽抗OP的功效眾所周知,但和阿侖膦酸鹽類似,其口服生物利用度也較差[37],口服毒性大,近年來(lái),學(xué)者也研究了一些新型給藥制劑,包括口服的納米制劑[38],以及避開(kāi)口服而通過(guò)皮膚[39]、鼻腔和肺部等途徑局部傳遞利塞膦酸鹽的給藥制劑[40],這些新型制劑均在動(dòng)物試驗(yàn)中被證實(shí)具有良好的抗OP效應(yīng),相信在未來(lái)的臨床治療上一定會(huì)具有廣闊的前景。

    4 唑來(lái)膦酸鹽

    唑來(lái)膦酸鹽(Zoledronate)在側(cè)鏈上含有一個(gè)咪唑環(huán),對(duì)骨礦物質(zhì)具有高親和力,是迄今為止確定的最有效的第三代N-BPS,同阿侖膦酸鹽和利塞膦酸鹽一樣,不僅對(duì)破骨細(xì)胞具有抑制活性,對(duì)成骨細(xì)胞系也有積極影響,與上述幾種BPS不同的是,唑來(lái)膦酸鹽是通過(guò)靜脈給藥的抗OP藥物,其化學(xué)結(jié)構(gòu)式,見(jiàn)圖4。

    圖4 唑來(lái)膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式

    研究發(fā)現(xiàn),腺苷活化蛋白激酶(Activated protein kinase,AMPK)、活化T細(xì)胞核因子C1(Nuclear factor of activated T-cells cytoplasmic 1,NFATc1)、碳酸酐酶Ⅱ(Carbonic anhydrase Ⅱ,CAⅡ)等物質(zhì)在破骨細(xì)胞形成過(guò)程中都存在一定影響,且上述物質(zhì)也都涉及于RANKL/RANK系統(tǒng)之中[41]。Wei等[42]的研究表明唑來(lái)膦酸鹽可能通過(guò)AMPK途徑影響骨重建;Nakagawa等[43]發(fā)現(xiàn)唑來(lái)膦酸鹽可能通過(guò)對(duì)CAII和NFATc1的抑制作用阻止破骨細(xì)胞分化發(fā)揮抗OP作用,上述的研究均提示唑來(lái)膦酸鹽可能也通過(guò)調(diào)節(jié)RANKL/RANK通路中相關(guān)的物質(zhì)活性來(lái)發(fā)揮其抗骨吸收作用。同樣,也有研究證實(shí)了唑來(lái)膦酸對(duì)成骨細(xì)胞系活性的積極影響,其可能通過(guò)增強(qiáng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化[44],從而發(fā)揮抗OP效應(yīng)。

    臨床試驗(yàn)顯示,每年接受一次5mg唑來(lái)膦酸鹽靜脈注射治療可以有效地防止OP患者過(guò)度的骨丟失,并增加BMD,降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[45]。最新一項(xiàng)研究還首次證實(shí)了唑來(lái)膦酸鹽對(duì)體重也有顯著影響,結(jié)果表明唑來(lái)膦酸鹽可以預(yù)防與年齡相關(guān)的絕經(jīng)后OP患者脂肪減少[46]。雖然唑來(lái)膦酸鹽抗OP療效顯著,沒(méi)有嚴(yán)重的胃腸道副作用,具有良好的安全性,但有時(shí)仍有不良反應(yīng)發(fā)生,最常見(jiàn)的是流感樣癥狀,如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、骨痛和肌痛等[47],而且需警惕N-BPS嚴(yán)重的ONJ副作用。既往有研究顯示,ONJ的發(fā)生率隨著B(niǎo)P治療時(shí)間的延長(zhǎng)而增加,OP患者口服BPS治療的前4年ONJ患病率為0.04%,繼續(xù)治療后ONJ患病率上升至0.21%,在藥物引起的OP患者中,每年接受2-4次靜脈BPS,患病率上升到1%[48]。因此,唑來(lái)膦酸鹽作為靜脈給藥的BPS,合理制定用藥方案對(duì)于預(yù)防ONJ并且達(dá)到良好的抗OP效果具有重要意義。盡管唑來(lái)膦酸鹽已被批準(zhǔn)用于臨床治療OP多年,但它的最佳給藥方案尚不確定,Grey等[49]在早期的臨床試驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)靜脈注射唑來(lái)膦酸鹽1mg和2.5mg劑量可產(chǎn)生至少兩年的抗吸收作用。給藥兩年后,2.5mg唑來(lái)膦酸鹽誘導(dǎo)的骨骼效果類似于5mg劑量誘導(dǎo)的。在進(jìn)一步研究中,他們發(fā)現(xiàn)1 mg、2.5 mg或5 mg唑來(lái)膦酸鹽分別持續(xù)抑制骨吸收約2年、4年和5年[50]。另一項(xiàng)唑來(lái)膦酸鹽的III期試驗(yàn)分析報(bào)告說(shuō),在3年內(nèi),每年接受3次5mg劑量的參與者和只接受一次5mg劑量的參與者,他們的骨折風(fēng)險(xiǎn)降低程度是一致的[51]。相信隨著越來(lái)越多臨床試驗(yàn)證據(jù)的提出,可以指導(dǎo)醫(yī)生為OP患者制定最佳治療劑量與頻率,提高患者接受度并降低每位患者的治療成本,同時(shí)不影響甚至增強(qiáng)治療效果。

    5 小結(jié)與展望

    OP作為一種全球性健康問(wèn)題,其藥物治療十分重要,而B(niǎo)PS在治療OP上具有顯著的臨床意義。雖然BPS的抗OP機(jī)制十分復(fù)雜,而且每種BPS在抗OP的機(jī)制和療效上也存在差異,各有其優(yōu)缺點(diǎn),但相信隨著越來(lái)越多的藥物基礎(chǔ)試驗(yàn)與臨床研究,可以讓我們更加深入地了解每種BPS的抗OP作用位點(diǎn)及機(jī)制,給臨床醫(yī)生提供更多更有效的藥物劑型選擇,指導(dǎo)醫(yī)生為OP患者制定最有利的用藥方案。

    猜你喜歡
    阿侖酸鹽骨細(xì)胞
    機(jī)械應(yīng)力下骨細(xì)胞行為變化的研究進(jìn)展
    調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞功能的相關(guān)信號(hào)分子的研究進(jìn)展
    骨質(zhì)疏松癥采用阿侖膦酸鈉聯(lián)合注射用骨肽治療的效果
    雙膦酸鹽在骨相關(guān)疾病診斷和治療中的研究進(jìn)展
    阿侖膦酸鈉聯(lián)用唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松
    骨細(xì)胞在正畸牙移動(dòng)骨重塑中作用的研究進(jìn)展
    高鐵酸鹽的制備、性質(zhì)及在水處理中的應(yīng)用
    阿侖膦酸鈉與特立帕肽不同聯(lián)合方案治療骨質(zhì)疏松
    磷鉬釩雜多酸鹽MxHyP2Mo15V3O62的合成及其催化性能研究
    Keggin結(jié)構(gòu)雜多酸鹽的合成、表征及催化燃油超深度脫硫
    免费观看人在逋| 国产日本99.免费观看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国产亚洲精品一区二区www| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 99久久精品热视频| 国产精品 国内视频| www国产在线视频色| 欧美高清成人免费视频www| 国产一区二区三区视频了| 丰满的人妻完整版| 岛国视频午夜一区免费看| а√天堂www在线а√下载| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 精品一区二区三区av网在线观看| 久久精品91蜜桃| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 露出奶头的视频| 国产亚洲av嫩草精品影院| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 9191精品国产免费久久| 免费看a级黄色片| 视频区欧美日本亚洲| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 欧美久久黑人一区二区| 日本黄大片高清| 美女黄网站色视频| 高清毛片免费观看视频网站| 淫妇啪啪啪对白视频| 麻豆成人av在线观看| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 最近最新免费中文字幕在线| 精品第一国产精品| 老汉色∧v一级毛片| 久久久久久久久久黄片| 一级作爱视频免费观看| 成人精品一区二区免费| 亚洲真实伦在线观看| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 久9热在线精品视频| 久久人妻av系列| 在线a可以看的网站| 国产主播在线观看一区二区| 国产成人精品无人区| 老司机午夜福利在线观看视频| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 午夜免费成人在线视频| 性色av乱码一区二区三区2| 国产97色在线日韩免费| www日本在线高清视频| 亚洲美女黄片视频| 大型av网站在线播放| 精品午夜福利视频在线观看一区| 午夜激情av网站| 午夜a级毛片| 亚洲一码二码三码区别大吗| 黄色丝袜av网址大全| 又紧又爽又黄一区二区| 亚洲18禁久久av| 欧美成狂野欧美在线观看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| av福利片在线观看| 国产成年人精品一区二区| 午夜福利视频1000在线观看| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲成人久久性| 长腿黑丝高跟| 国产日本99.免费观看| 久久精品国产综合久久久| 婷婷精品国产亚洲av在线| 国产一区二区三区在线臀色熟女| www国产在线视频色| 少妇熟女aⅴ在线视频| 国产在线观看jvid| 丝袜人妻中文字幕| 日日爽夜夜爽网站| 又粗又爽又猛毛片免费看| 亚洲精品国产精品久久久不卡| bbb黄色大片| 99国产精品99久久久久| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 69av精品久久久久久| 成人三级做爰电影| 欧美成人午夜精品| 亚洲国产欧美人成| 成年女人毛片免费观看观看9| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 日韩成人在线观看一区二区三区| 亚洲一码二码三码区别大吗| 精品久久久久久久久久免费视频| 婷婷精品国产亚洲av在线| 免费看美女性在线毛片视频| 日本在线视频免费播放| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 国产精品九九99| 免费在线观看黄色视频的| 99久久99久久久精品蜜桃| av中文乱码字幕在线| 免费观看人在逋| 色av中文字幕| av免费在线观看网站| 国产私拍福利视频在线观看| 给我免费播放毛片高清在线观看| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 丁香欧美五月| 日本一二三区视频观看| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 午夜影院日韩av| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 99热这里只有精品一区 | 国产av一区在线观看免费| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 18禁国产床啪视频网站| 国产欧美日韩一区二区精品| 一区二区三区国产精品乱码| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 国产av又大| 中文字幕av在线有码专区| 99国产极品粉嫩在线观看| 香蕉丝袜av| 色av中文字幕| 一区二区三区高清视频在线| 日本a在线网址| 国产久久久一区二区三区| 亚洲成人免费电影在线观看| 极品教师在线免费播放| 亚洲第一电影网av| av天堂在线播放| 一夜夜www| 日本三级黄在线观看| 精品不卡国产一区二区三区| 久久精品综合一区二区三区| 国产久久久一区二区三区| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 午夜亚洲福利在线播放| 国内精品久久久久精免费| 久久精品人妻少妇| 母亲3免费完整高清在线观看| 欧美大码av| 午夜视频精品福利| 制服丝袜大香蕉在线| 成人亚洲精品av一区二区| 激情在线观看视频在线高清| 国产午夜精品久久久久久| 亚洲欧美激情综合另类| 亚洲专区国产一区二区| 最近视频中文字幕2019在线8| 又爽又黄无遮挡网站| 在线观看66精品国产| 97碰自拍视频| 91麻豆精品激情在线观看国产| www.www免费av| 亚洲 欧美一区二区三区| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 大型av网站在线播放| 日本一本二区三区精品| 无遮挡黄片免费观看| 国产伦一二天堂av在线观看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 精品日产1卡2卡| 一二三四在线观看免费中文在| 男女床上黄色一级片免费看| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 麻豆成人av在线观看| 国产三级黄色录像| 免费看日本二区| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 国产欧美日韩精品亚洲av| 免费在线观看亚洲国产| 欧美成人午夜精品| 麻豆国产97在线/欧美 | 99国产极品粉嫩在线观看| 岛国在线免费视频观看| 国产精品电影一区二区三区| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 欧美乱妇无乱码| 欧美高清成人免费视频www| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 午夜激情福利司机影院| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产不卡一卡二| 欧美在线一区亚洲| 色av中文字幕| 欧美乱色亚洲激情| 国产精品综合久久久久久久免费| 国产免费av片在线观看野外av| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 看片在线看免费视频| 久久精品91蜜桃| 免费电影在线观看免费观看| 久久久久久久精品吃奶| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 脱女人内裤的视频| 身体一侧抽搐| 久久久久久久久久黄片| 一本久久中文字幕| 国产片内射在线| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 午夜a级毛片| 久久精品91无色码中文字幕| 韩国av一区二区三区四区| 亚洲国产看品久久| 亚洲五月天丁香| 国产v大片淫在线免费观看| 香蕉久久夜色| 亚洲成人精品中文字幕电影| 亚洲性夜色夜夜综合| 99久久国产精品久久久| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 久久久久久国产a免费观看| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 日韩欧美 国产精品| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲av成人精品一区久久| 午夜影院日韩av| 国产亚洲av嫩草精品影院| 无限看片的www在线观看| 天堂动漫精品| 欧美国产日韩亚洲一区| 久久欧美精品欧美久久欧美| 麻豆国产av国片精品| 日韩国内少妇激情av| 18禁观看日本| 国产精品日韩av在线免费观看| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 18禁观看日本| 一本一本综合久久| 国产精品1区2区在线观看.| 欧美性猛交黑人性爽| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| www.自偷自拍.com| 久久午夜亚洲精品久久| av免费在线观看网站| 舔av片在线| 日本一本二区三区精品| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 国产亚洲欧美98| 中文亚洲av片在线观看爽| 午夜亚洲福利在线播放| 99久久99久久久精品蜜桃| 美女黄网站色视频| 亚洲国产精品久久男人天堂| 国产成人系列免费观看| 国内精品久久久久久久电影| 我的老师免费观看完整版| 人成视频在线观看免费观看| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 午夜福利免费观看在线| 91老司机精品| 国产一区二区在线观看日韩 | 国产黄a三级三级三级人| 国产精品久久电影中文字幕| 村上凉子中文字幕在线| bbb黄色大片| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 母亲3免费完整高清在线观看| 日韩欧美在线乱码| 国产一区二区在线av高清观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 国产av在哪里看| 一本一本综合久久| 亚洲国产高清在线一区二区三| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 亚洲成人国产一区在线观看| 美女扒开内裤让男人捅视频| 亚洲精品一区av在线观看| 成人手机av| 岛国在线观看网站| 国产亚洲精品久久久久5区| 中文字幕久久专区| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲天堂国产精品一区在线| 国产高清激情床上av| 两人在一起打扑克的视频| 国产一级毛片七仙女欲春2| 色播亚洲综合网| 91九色精品人成在线观看| 国产成年人精品一区二区| 国产成人啪精品午夜网站| 2021天堂中文幕一二区在线观| tocl精华| 欧美精品亚洲一区二区| 99国产精品一区二区蜜桃av| 99国产精品一区二区三区| 91成年电影在线观看| 淫妇啪啪啪对白视频| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 久久这里只有精品19| x7x7x7水蜜桃| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 夜夜爽天天搞| 免费无遮挡裸体视频| 久久中文字幕一级| 香蕉久久夜色| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 精品国产乱子伦一区二区三区| 黄色女人牲交| 国产激情久久老熟女| 人人妻人人澡欧美一区二区| xxxwww97欧美| av中文乱码字幕在线| 日韩有码中文字幕| 午夜福利高清视频| 麻豆成人午夜福利视频| 麻豆久久精品国产亚洲av| 国模一区二区三区四区视频 | 欧美精品啪啪一区二区三区| 亚洲精品av麻豆狂野| 中文亚洲av片在线观看爽| 国产午夜精品久久久久久| 麻豆成人午夜福利视频| 搞女人的毛片| 国产精品一区二区三区四区久久| 精品无人区乱码1区二区| 超碰成人久久| 丰满的人妻完整版| 久9热在线精品视频| 国产亚洲精品一区二区www| avwww免费| 亚洲五月婷婷丁香| 国产成人精品久久二区二区免费| 少妇人妻一区二区三区视频| 这个男人来自地球电影免费观看| 亚洲国产欧美网| 婷婷六月久久综合丁香| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 成年免费大片在线观看| 欧美中文日本在线观看视频| 久久香蕉精品热| 天堂√8在线中文| 欧美3d第一页| 国产精品免费视频内射| 长腿黑丝高跟| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 精品福利观看| 变态另类丝袜制服| 少妇的丰满在线观看| 日韩中文字幕欧美一区二区| 丰满的人妻完整版| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 岛国在线观看网站| 男女床上黄色一级片免费看| 成年免费大片在线观看| 一边摸一边做爽爽视频免费| 一个人免费在线观看的高清视频| 中文在线观看免费www的网站 | 老司机午夜十八禁免费视频| 亚洲精品在线观看二区| 国产69精品久久久久777片 | 欧美成人性av电影在线观看| 特级一级黄色大片| 99国产精品一区二区蜜桃av| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国模一区二区三区四区视频 | 91麻豆精品激情在线观看国产| 高清在线国产一区| 日韩欧美三级三区| 亚洲 欧美一区二区三区| 天堂√8在线中文| 免费观看精品视频网站| av有码第一页| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 亚洲av成人av| 成人一区二区视频在线观看| 国产亚洲欧美在线一区二区| 免费一级毛片在线播放高清视频| 亚洲人成77777在线视频| 99久久99久久久精品蜜桃| 嫩草影院精品99| 国产成人精品久久二区二区免费| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 欧美日韩国产亚洲二区| 最近最新中文字幕大全免费视频| 国产精品98久久久久久宅男小说| 高清毛片免费观看视频网站| 黄色 视频免费看| 真人一进一出gif抽搐免费| 亚洲一区二区三区色噜噜| 亚洲欧美日韩高清专用| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产日本99.免费观看| 国产三级在线视频| 成熟少妇高潮喷水视频| 精品国产美女av久久久久小说| 级片在线观看| 长腿黑丝高跟| 亚洲av片天天在线观看| 欧美日韩乱码在线| 老司机在亚洲福利影院| 黄片大片在线免费观看| 两个人的视频大全免费| 美女 人体艺术 gogo| www.自偷自拍.com| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| av国产免费在线观看| 亚洲avbb在线观看| 国产精品免费一区二区三区在线| 免费观看精品视频网站| 嫩草影院精品99| 搞女人的毛片| 亚洲精华国产精华精| 黄色成人免费大全| 两性夫妻黄色片| 少妇粗大呻吟视频| e午夜精品久久久久久久| 日韩成人在线观看一区二区三区| www.精华液| 国产免费av片在线观看野外av| 午夜久久久久精精品| 男女床上黄色一级片免费看| 亚洲中文日韩欧美视频| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 老司机在亚洲福利影院| 久久九九热精品免费| 日本黄大片高清| 操出白浆在线播放| 欧美av亚洲av综合av国产av| 色尼玛亚洲综合影院| 黄片小视频在线播放| 精品国产乱子伦一区二区三区| 久久香蕉国产精品| 欧美乱码精品一区二区三区| 亚洲av熟女| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 桃红色精品国产亚洲av| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 国产精品亚洲美女久久久| 日本a在线网址| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 男人的好看免费观看在线视频 | 中出人妻视频一区二区| 欧美午夜高清在线| 欧美最黄视频在线播放免费| 亚洲九九香蕉| 一二三四在线观看免费中文在| 毛片女人毛片| av天堂在线播放| 特大巨黑吊av在线直播| 久久中文看片网| 亚洲精品av麻豆狂野| 99国产综合亚洲精品| 天天一区二区日本电影三级| 18美女黄网站色大片免费观看| 亚洲精品在线美女| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 一级片免费观看大全| 成人国产综合亚洲| 黄片大片在线免费观看| 此物有八面人人有两片| 老司机福利观看| 国产精品一及| 男男h啪啪无遮挡| 日韩欧美免费精品| av福利片在线观看| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产精品久久久av美女十八| 黄色丝袜av网址大全| 天堂√8在线中文| 国产熟女xx| 夜夜爽天天搞| 少妇粗大呻吟视频| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 黄色视频,在线免费观看| 婷婷亚洲欧美| 亚洲欧美日韩高清专用| 亚洲自拍偷在线| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 长腿黑丝高跟| 老司机深夜福利视频在线观看| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 小说图片视频综合网站| 三级毛片av免费| 一级a爱片免费观看的视频| 成人18禁在线播放| av有码第一页| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 丰满的人妻完整版| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 欧美zozozo另类| 亚洲国产高清在线一区二区三| 无人区码免费观看不卡| 色噜噜av男人的天堂激情| 99热这里只有是精品50| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 成年版毛片免费区| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产成人aa在线观看| 男女视频在线观看网站免费 | 可以在线观看毛片的网站| 长腿黑丝高跟| 国产探花在线观看一区二区| 久久久久久久久久黄片| 一级毛片女人18水好多| 黄色视频不卡| 日本一本二区三区精品| 免费电影在线观看免费观看| 黄色丝袜av网址大全| 一进一出好大好爽视频| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 丁香欧美五月| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 日本免费一区二区三区高清不卡| 久久性视频一级片| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲av熟女| 老司机深夜福利视频在线观看| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 黄色a级毛片大全视频| 黄片小视频在线播放| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产精品一及| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 一a级毛片在线观看| 老司机福利观看| 99re在线观看精品视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产又色又爽无遮挡免费看| 91老司机精品| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 妹子高潮喷水视频| 国产单亲对白刺激| 波多野结衣高清作品| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 亚洲专区中文字幕在线| 99热这里只有精品一区 | 日本a在线网址| 亚洲一区二区三区色噜噜| 老司机午夜福利在线观看视频| 日本精品一区二区三区蜜桃| 老司机深夜福利视频在线观看| 青草久久国产| av国产免费在线观看| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 黄频高清免费视频| 国产一级毛片七仙女欲春2| 狂野欧美激情性xxxx| 99精品欧美一区二区三区四区| 成人永久免费在线观看视频| 青草久久国产| www日本黄色视频网| 看免费av毛片| 免费搜索国产男女视频| www.自偷自拍.com| 天堂影院成人在线观看| 极品教师在线免费播放| 国产午夜福利久久久久久| 老司机午夜福利在线观看视频| 长腿黑丝高跟| 欧美日韩精品网址| 免费在线观看亚洲国产| 99热只有精品国产| 不卡av一区二区三区| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| av欧美777| 精品高清国产在线一区| 丝袜人妻中文字幕| 少妇人妻一区二区三区视频| 精品国内亚洲2022精品成人| 欧美黑人巨大hd| av天堂在线播放| 日本一本二区三区精品| 岛国在线免费视频观看| 好男人电影高清在线观看| 午夜福利成人在线免费观看| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 国产精品99久久99久久久不卡| 国内精品久久久久久久电影| 欧美黄色片欧美黄色片| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 日本一区二区免费在线视频| 在线永久观看黄色视频| 成人永久免费在线观看视频| 久9热在线精品视频| 午夜a级毛片| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 最好的美女福利视频网| 午夜精品一区二区三区免费看| 成人午夜高清在线视频| 国产三级中文精品| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 日韩免费av在线播放| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 香蕉丝袜av| 日韩欧美 国产精品| 在线播放国产精品三级| 午夜亚洲福利在线播放| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 亚洲精品在线美女| 欧美极品一区二区三区四区| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 麻豆成人av在线观看| 成年女人毛片免费观看观看9| 久久香蕉国产精品| 中文亚洲av片在线观看爽| 特大巨黑吊av在线直播| 一个人免费在线观看的高清视频| 精品国产亚洲在线| 亚洲国产中文字幕在线视频| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 麻豆久久精品国产亚洲av| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲九九香蕉| 老熟妇仑乱视频hdxx| www.熟女人妻精品国产| 日韩欧美免费精品| 999久久久国产精品视频| 两个人看的免费小视频| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产精品久久视频播放|