ERCP術(shù)后胰腺炎相關(guān)因素及防治進(jìn)展

吳碧芳 劉贇鵬 謝韻 劉婕 蘇瑞章 萬曼 田釗旭 鄭月萍 鄭澤宇 胡益群

1福建醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)部，福州 350122；2廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科，廈門 361004

【提要】 ERCP術(shù)后胰腺炎(PEP)是ERCP術(shù)后最常見的并發(fā)癥，確定PEP危險因素并有效預(yù)防非常重要。本文對PEP相關(guān)危險因素及防治策略的研究進(jìn)行綜述，旨在為臨床提供參考。

ERCP自1968年問世以來，主要應(yīng)用于膽胰疾病的診治。由于MRCP和EUS等非侵入性或微創(chuàng)性檢查的改進(jìn)和普及，ERCP逐漸從診斷性操作轉(zhuǎn)變?yōu)橹委熜圆僮?。作為一種有創(chuàng)操作，不可避免會有相關(guān)并發(fā)癥。ERCP術(shù)后常見的并發(fā)癥包括ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis,PEP)、出血、穿孔和感染等，其中PEP是最常見的并發(fā)癥。最新研究表明PEP發(fā)生率為9.7%，其中高?；颊呖蛇_(dá)14.7%，病死率為0.7%[1]。PEP不僅帶來巨大的醫(yī)療衛(wèi)生成本，還可對內(nèi)鏡醫(yī)師造成心理方面的影響[2]，且是ERCP相關(guān)醫(yī)療糾紛中最常見的原因[3]。可見，PEP帶來的問題不容忽視，因此確定其危險因素并有效預(yù)防非常重要。

目前文獻(xiàn)中采用以下2種PEP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。第一個定義是廣泛應(yīng)用的由Cotton等[4]在1991年提出的共識定義及分類(表1)，其根據(jù)住院時間和并發(fā)癥分為輕度、中度和重度。第二個定義是根據(jù)2012版國際共識修訂后的亞特蘭大定義及分類[5](表1)，需強(qiáng)調(diào)的是，該標(biāo)準(zhǔn)針對的是所有急性胰腺炎患者，而不是PEP。最新一項(xiàng)回顧性分析13 384例ERCP的研究對比上述兩種標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)測PEP病死率方面的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)修訂后的亞特蘭大分類在預(yù)測病死率方面更具優(yōu)勢，更適用于評估PEP的嚴(yán)重程度，而對于PEP的診斷，Cotton共識標(biāo)準(zhǔn)仍是金標(biāo)準(zhǔn)[6]。

表1 PEP的定義及分類標(biāo)準(zhǔn)

PEP的發(fā)病機(jī)制研究較少，目前仍不明確。最主要的機(jī)械創(chuàng)傷理論認(rèn)為由于反復(fù)胰管插管、多次胰管造影或括約肌切開電灼造成的熱損傷，都可能損傷乳頭[7]，導(dǎo)致Oddi括約肌痙攣或胰管開口水腫，從而導(dǎo)致胰液流出受阻，促進(jìn)胰腺損傷和炎癥。靜水壓力損傷理論認(rèn)為過度向胰管注射可能會破壞胰腺細(xì)胞間緊密連接，進(jìn)而導(dǎo)管內(nèi)物質(zhì)回流到間質(zhì)間隙導(dǎo)致胰腺損傷[8]。此外注射造影劑造成的化學(xué)損傷以及細(xì)菌從造影劑或內(nèi)鏡進(jìn)入胰管引起的感染也可能是另一種損傷機(jī)制。不管觸發(fā)機(jī)制如何，胰腺損傷進(jìn)展為胰腺炎的傳統(tǒng)理論認(rèn)為，胰蛋白水解酶的過早激活導(dǎo)致胰腺細(xì)胞自我消化，最終導(dǎo)致胰腺炎。

二PEP的相關(guān)危險因素

已有大量研究報道PEP的相關(guān)危險因素，其中與患者相關(guān)的危險因素包括Oddi括約肌功能障礙、女性、年輕(<65歲)、急性胰腺炎病史、既往PEP病史、膽紅素水平正常、無慢性胰腺炎、肝外膽管無擴(kuò)張；與手術(shù)相關(guān)的危險因素包括插管困難、導(dǎo)絲進(jìn)入胰管>1次、胰管括約肌切開、反復(fù)胰管造影、膽管結(jié)石清除失敗以及短時氣囊擴(kuò)張等[9-13]；新發(fā)現(xiàn)或較少報道的危險因素包括終末期腎病[14]、胰腺體積過大[15]、壺腹周圍憩室[16]、懷孕[17]、無癥狀膽總管結(jié)石[18]、金屬膽管支架置入[19]等。

ERCP操作難度較高，因此中心的病例量、內(nèi)鏡醫(yī)師操作經(jīng)驗(yàn)等被認(rèn)為與PEP發(fā)生風(fēng)險相關(guān)并逐漸引起重視。但Testoni等[20]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)PEP發(fā)生風(fēng)險與內(nèi)鏡醫(yī)師的操作經(jīng)驗(yàn)和中心的病例量無關(guān)。而最近韓國的一項(xiàng)多中心研究(共1 191例患者)發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗(yàn)較少的內(nèi)鏡醫(yī)師(低于200次ERCP操作)是PEP的獨(dú)立危險因素，可能是由于經(jīng)驗(yàn)較少的醫(yī)師插管困難的發(fā)生率更高導(dǎo)致[21]。

1．選擇合適的患者：PEP的預(yù)防首先是選擇合適的患者。臨床醫(yī)師需嚴(yán)格按適應(yīng)證選擇合適的患者。對于診斷性的ERCP優(yōu)先考慮MRCP或EUS等安全有效的方法替代；對于需要治療干預(yù)的患者，內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)徹底了解患者存在的危險因素。對于具有多種危險因素的患者，更應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎制定合適的治療方案和做好防治措施。

2．藥物預(yù)防：非甾體消炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)可以抑制磷脂酶A2和前列腺素合成及中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞附著，被認(rèn)為可以預(yù)防PEP。NSAIDs納肛起效快、生物利用度高，在預(yù)防PEP方面優(yōu)于口服給藥，目前首選的NSAIDs是吲哚美辛和雙氯芬酸納，一項(xiàng)RCT研究證實(shí)了它們預(yù)防PEP效果優(yōu)于萘普生[22]。而其他如酮洛芬、塞來昔布等對PEP的預(yù)防作用也有報道，但均未發(fā)現(xiàn)可以降低PEP的發(fā)生率[23-24]。給藥時機(jī)不同也有不同的預(yù)防效果，最近有研究發(fā)現(xiàn)ERCP前30 min或術(shù)后30 min吲哚美辛栓納肛可有效預(yù)防PEP[25]。目前NSAIDs預(yù)防PEP的推薦劑量尚不統(tǒng)一，許多西方國家使用劑量為50～100 mg，但日本推薦的劑量為25 mg。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)25 mg的雙氯芬酸納肛對預(yù)防PEP發(fā)生是有效的[26]。NSAIDs具有良好的費(fèi)效比，且小劑量使用基本無并發(fā)癥，故目前最新歐洲胃腸道內(nèi)鏡學(xué)會(European Society of Gastrointestinal Endoscopy, ESGE)指南[13]仍建議所有無藥物禁忌證的患者ERCP前常規(guī)100 mg雙氯芬酸鈉或吲哚美辛納肛。需強(qiáng)調(diào)的是，妊娠>30周的孕婦以及有NSAIDs引起Stevens-Johnson綜合征和Lyell綜合征病史的一級親屬禁止使用。

靜脈補(bǔ)液療法有助于防止低灌注對胰腺的持續(xù)損傷。乳酸林格液(lactated ringer′s solution，LRS)能減輕酸中毒，減少胰腺酶原激活和炎癥反應(yīng)，可能對于預(yù)防PEP有效。在一項(xiàng)隨機(jī)研究中發(fā)現(xiàn)，積極LRS補(bǔ)液(術(shù)中3 ml·kg-1·h-1、術(shù)后20 ml/kg靜脈注射，繼而3 ml·kg-1·h-1維持8 h)預(yù)防PEP的效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)LRS補(bǔ)液(圍手術(shù)期1.5 ml·kg-1·h-1，術(shù)后8 h)[27]。2017年一項(xiàng)薈萃分析(n=722)顯示，使用LRS積極補(bǔ)液可降低PEP和中重度胰腺炎的總發(fā)生率，并縮短住院時間[28]。最新的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明積極LRS補(bǔ)液是PEP的保護(hù)因素，可有效預(yù)防PEP[29-30]。最新ESGE指南[13]建議對有禁忌證的患者，如沒有容量超負(fù)荷風(fēng)險和預(yù)防性置入胰管支架,則可以使用LRS積極補(bǔ)液降低PEP發(fā)生率。但積極補(bǔ)液是否經(jīng)濟(jì)有效，以及水化液體的類型和速率對預(yù)防PEP的影響尚不完全清楚，仍需要更多的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究。此外，在容量超負(fù)荷的高?；颊咧蟹e極補(bǔ)液的安全性有待進(jìn)一步探討。

生長抑素及其合成類似物可以減少胰酶的分泌，還可以通過抑制分泌素和膽囊收縮素的產(chǎn)生間接影響外分泌功能，對胰腺細(xì)胞可能有保護(hù)作用。但其用于預(yù)防PEP的療效尚待確定。Concepcion-Martin等[31]研究發(fā)現(xiàn)，無論是ERCP術(shù)前還是術(shù)后，大劑量、長時間持續(xù)輸注生長抑素(0.5 mg/h，24 h)均不能降低PEP發(fā)生率。而Bai等[32]進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模、多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期使用生長抑素可顯著降低PEP發(fā)生率(7.5%比4.0%)。2018年的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)長期使用生長抑素可以顯著降低高?；颊逷EP的發(fā)生率，但短期或靜脈推注生長抑素對PEP則無影響[33]。奧曲肽是一種半衰期較長的生長抑素類似物，薈萃分析發(fā)現(xiàn)奧曲肽只有在足劑量(≥0.5 mg)情況下才可以降低PEP的發(fā)生率[34]。由此可見，目前關(guān)于生長抑素及其類似物對PEP預(yù)防作用的研究結(jié)果并不一致，包括給藥時機(jī)、給藥劑量、給藥時長、給藥方式以及在不同風(fēng)險人群中的作用都有待更多更大的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

硝酸甘油為Oddi括約肌松弛藥物，可通過降低Oddi括約肌壓力改善胰液的引流、保持胰管的通暢從而預(yù)防PEP[35-36]。至今，有關(guān)硝酸甘油預(yù)防PEP的研究眾多，不同的研究結(jié)論也不同。Ding等[37]發(fā)表的薈萃分析表明硝酸甘油可顯著降低PEP的總發(fā)生率，但中度至重度PEP的發(fā)生率并沒有降低，且亞組分析表明，硝酸甘油舌下給藥(術(shù)前2～5 mg)優(yōu)于經(jīng)皮和局部給藥。鄭楊等[38]的隨機(jī)對照研究也表明硝酸甘油可以顯著地降低PEP發(fā)生率。基于胰高血糖素可以抑制十二指腸運(yùn)動、改善膽總管插管和松弛Oddi括約肌[39]，從而減少PEP發(fā)生的假設(shè)，Katsinelos等[40]隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)舌下含服硝酸甘油聯(lián)合靜脈注射胰高血糖素可以降低PEP的發(fā)生率。由于低血壓、頭痛等不良反應(yīng)，一項(xiàng)評估靜脈注射硝酸甘油對PEP預(yù)防作用的隨機(jī)對照試驗(yàn)提早終止，因此硝酸甘油在PEP預(yù)防當(dāng)中的應(yīng)用仍然需要進(jìn)一步的研究。至于其他的 Oddi括約肌松弛藥物如硝苯地平、肉毒桿菌毒素、利多卡因等，目前尚無高質(zhì)量研究證實(shí)其有效性。

蛋白酶抑制劑如加貝酯、萘莫司他、烏司他丁等可抑制胰蛋白酶激活從而減少PEP的發(fā)生。一項(xiàng)納入4 217例患者的薈萃分析表明，加貝酯及甲磺酸萘莫司他可降低輕、中度PEP的發(fā)生，烏司他丁未能降低PEP的發(fā)生，但上述3種藥物均未能降低高?；颊逷EP的發(fā)生[41]。有研究認(rèn)為局部應(yīng)用腎上腺素作為血管活性遞質(zhì)可以減輕乳頭水腫來降低PEP。Xu等[42]納入941例患者進(jìn)行腎上腺素療效評估發(fā)現(xiàn)乳頭處噴灑腎上腺素可能是預(yù)防PEP的有效方法；但Matsushita等[43]的研究則報告了與上述矛盾的結(jié)果，故其預(yù)防作用有待明確。生大黃是一種傳統(tǒng)中藥，被認(rèn)為可以防止炎癥遞質(zhì)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生和細(xì)菌易位，并減輕腹腔間隔室綜合征[44]。Wang等[45]研究發(fā)現(xiàn)生大黃溶液對預(yù)防高?；颊逷EP是有效的。

3．操作技術(shù)預(yù)防：(1)胰管支架置入。胰管支架置入術(shù)可以保持胰管通暢，緩解胰管高壓，是預(yù)防PEP的有效方法。我國2項(xiàng)臨床研究均表明對于高?；颊?，預(yù)防性胰管支架置入可顯著降低PEP的發(fā)生率和減輕病情嚴(yán)重程度[46-47]。最新一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析比較了NSAIDs、積極LRS補(bǔ)液、胰管支架置入在高?；颊咧械念A(yù)防作用，結(jié)果顯示胰管支架置入是最佳的PEP預(yù)防性治療[48]，且直徑5-Fr支架預(yù)防PEP的效果優(yōu)于3-Fr支架[49]。這與ESGE指南的建議一致。指南還建議支架胰管側(cè)應(yīng)不帶側(cè)翼，以利于自行脫落，但十二指腸側(cè)應(yīng)有側(cè)翼以防止導(dǎo)管內(nèi)移位[13]。關(guān)于支架放置的位置，Sugimoto等[50]研究結(jié)果顯示，胰管支架放置到胰體或胰尾比放在胰頭有更好的引流效果。支架的長度研究結(jié)果不盡相同，有研究發(fā)現(xiàn)3 cm支架在預(yù)防PEP方面優(yōu)于5 cm支架[51]。支架保留的理想時間存在差異，有研究顯示，與術(shù)后立即取出支架相比，支架保留7～10 d可以降低PEP的發(fā)生率[52]。ESGE指南推薦術(shù)后5～10 d檢查評估后內(nèi)鏡下取出支架[13]?？梢婎A(yù)防性胰管支架置入是預(yù)防PEP的有效措施，且費(fèi)效分析表明，預(yù)防性胰管支架在高危患者中應(yīng)用是最具成本效益的策略[53]，我國2018年ERCP指南也建議胰管支架在高危患者中應(yīng)用。但值得注意的是，支架置入失敗后發(fā)生PEP的風(fēng)險較高，臨床應(yīng)用時，要求對內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)培訓(xùn)或者由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師操作，并做好其他輔助預(yù)防措施。(2)輔助插管。插管困難是PEP的獨(dú)立危險因素，且插管難度越大，PEP發(fā)病率越高[10]。應(yīng)用輔助插管技術(shù)可以提高插管成功率，被認(rèn)為可以預(yù)防PEP。薈萃分析顯示，與傳統(tǒng)造影劑輔助插管方式相比，導(dǎo)絲引導(dǎo)膽管插管顯著降低了PEP發(fā)生率[54]。且隨著ERCP技術(shù)的不斷發(fā)展，雙導(dǎo)絲輔助插管技術(shù)(double gudewire technique, DGT)和括約肌預(yù)切開技術(shù)包括針刀乳頭括約肌預(yù)切開術(shù)(needle-knife precut sphincterotomy, NKP)、經(jīng)胰括約肌預(yù)切開術(shù)(transpanereatic precut spincterotomy, TPS)等輔助插管技術(shù)在臨床上得以應(yīng)用。但上述方法預(yù)防PEP的作用尚不確定。有薈萃分析顯示DGT技術(shù)顯著增加PEP的風(fēng)險，但若聯(lián)合胰管支架置入可以降低應(yīng)用DGT時并發(fā)PEP的風(fēng)險[55]。傳統(tǒng)認(rèn)為括約肌預(yù)切開術(shù)是ERCP術(shù)后不良事件的危險因素，尤其是PEP，但最近的證據(jù)表明，預(yù)切開的影響還取決于時機(jī)。有研究發(fā)現(xiàn)對于膽管插管困難患者，早期預(yù)切開較連續(xù)嘗試插管可降低PEP風(fēng)險，尤其是在有資質(zhì)的內(nèi)鏡醫(yī)師操作時[56]。還有研究比較不同括約肌預(yù)切開術(shù)在插管困難患者中的應(yīng)用效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TPS可能較NKP相對安全、有效[57]。且患者自身情況、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、器械因素均可影響插管成功率及并發(fā)癥發(fā)生率。臨床應(yīng)用時應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證，提高術(shù)者技術(shù)水平，合理選擇手術(shù)方式，將并發(fā)癥風(fēng)險降至最小。(3)其他技術(shù)。內(nèi)鏡鼻膽管引流(endosco-picnaso-biliarydrainage, ENBD)可有效引流膽汁，降低膽管壓力，避免膽汁反流入胰管，減少殘余結(jié)石及乳頭水腫引起的胰管壓力增高。Huang等[57]評估了內(nèi)鏡下乳頭氣囊擴(kuò)張聯(lián)合括約肌切開術(shù)后放置ENBD是否可以預(yù)防PEP，納入的155例膽管結(jié)石患者隨機(jī)分為ENBD組和非ENBD組，PEP發(fā)生率分別為1.28%和10.4%(P=0.018)，表明內(nèi)鏡下乳頭氣囊擴(kuò)張聯(lián)合括約肌切開術(shù)后放置ENBD對預(yù)防PEP是有效的。

即使在最理想的情況下，采取了適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施，仍有患者發(fā)生PEP。PEP的治療與其他病因的急性胰腺炎的治療無顯著不同。胰腺炎的標(biāo)準(zhǔn)治療包括早期積極的靜脈復(fù)蘇、癥狀處理和早期腸內(nèi)營養(yǎng)，同時密切監(jiān)測和妥善處理胰腺炎嚴(yán)重并發(fā)癥的臨床癥狀。

綜上所述，PEP仍是ERCP最常見的并發(fā)癥，在臨床實(shí)踐中應(yīng)嚴(yán)格把握ERCP適應(yīng)證，識別高?；颊撸枥鄯e風(fēng)險；操作者應(yīng)提升操作水平，根據(jù)患者具體情況，采取合適的插管方式，并輔以其他的防治措施，最大程度地減少PEP的發(fā)生。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突