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    糞彈性蛋白酶1對慢性胰腺炎診斷及臨床分期價值的初步研究

    2021-02-26 11:20:32毛霄彤鄧順江鄒文斌錢陽陽孫暢李兆申廖專
    中華胰腺病雜志 2021年1期
    關鍵詞:外分泌蛋白酶胰腺

    毛霄彤 鄧順江 鄒文斌 錢陽陽 孫暢 李兆申 廖專

    海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院消化內科,上海市胰腺病研究所,上海 200433

    【提要】 糞彈性蛋白酶1(FE-1)是由胰腺腺泡分泌的蛋白水解酶,與胰腺外分泌功能密切相關。本研究檢測137例CP患者(CP組)和92名健康者(對照組)的FE-1濃度,探討FE-1對CP診斷和分期的臨床價值。結果顯示,CP組的FE-1水平明顯低于對照組,且與患者的臨床分期呈負相關,F(xiàn)E-1診斷CP有較高的靈敏度和特異度,并提高了CP臨床分期的準確性。

    CP是一種遺傳、環(huán)境等因素引起的慢性炎癥性疾病,病理變化為胰腺實質萎縮、破壞、纖維化[1]。晚期CP患者往往出現(xiàn)胰腺外分泌功能不全,伴隨消化不良、脂肪瀉、體重減輕等表現(xiàn),嚴重影響生活質量。糞彈性蛋白酶1(fecal elastase-1,F(xiàn)E-1)檢測是目前常用的評估胰腺外分泌功能的方法,F(xiàn)E-1含量<200 μg/g時提示存在胰腺外分泌功能不全[2]。Schneider等[3]在既往CP分類系統(tǒng)和標準的基礎上提出了M-ANNHEIM分類系統(tǒng),將胰腺內外分泌功能納入CP的臨床分期。本研究檢測健康人群和CP患者的FE-1濃度,探究其對CP診斷與臨床分期的價值。

    1.研究對象:選擇2016年1月至2018年6月間海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院消化內科收治的137例CP患者作為研究對象。CP診斷符合2012年我國慢性胰腺炎診治指南的標準[4]。排除標準:(1)CP急性發(fā)作者;(2)有胰腺外傷、胰腺切除及胰腺腫瘤病史者;(3)同時合并其他嚴重疾患者。選擇2018年1月至2018年6月間海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院體檢中心體檢的92名健康者作為對照組。

    2.病史資料收集:記錄患者的年齡、性別、病程、體重指數(shù)、有無胰管結石、有無糖尿病和脂肪瀉等。

    3.FE-1測定:收集體檢者當天和CP患者入院后3 d內的新鮮糞便樣本,保存于-80℃冰箱。使用德國ScheBo.Tech公司的FE-1檢測試劑盒(必歐瀚公司提供),應用雙抗夾心的酶聯(lián)免疫方法檢測樣本FE-1濃度,嚴格按照試劑盒說明書操作。最后讀取標準品及樣本于405 nm波長處的吸光度值(A450值)。繪制標準曲線,計算樣本的FE-1濃度(μg/g)。

    1.一般資料:137例CP患者中,男性90例,女性47例,年齡18~70歲,平均46歲。病程1~23年,平均5.6年。體重指數(shù)16~30 kg/m2,平均21.4 kg/m2。CP合并胰管結石133例次,合并脂肪瀉22例次,合并糖尿病42例次。健康對照組92名,其中男性68名,女性24名,年齡21~68歲,平均44歲。

    2.對照組和CP組的FE-1濃度:對照組FE-1濃度為741.5(622.6,908.9)μg/g,CP組為88.5(12.0,297.9)μg/g(圖1),CP組的FE-1濃度顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計意義(P<0.01)。

    注:CP為慢性胰腺炎;FE-1為糞彈性蛋白酶1

    3.FE-1診斷CP的效能:FE-1診斷CP的ROC曲線見圖2,曲線下面積為0.93(95%CI0.89~0.96),診斷CP臨界值為424.8 μg/g,約登指數(shù)為70.9%,診斷CP的靈敏度為84%,特異度為87%,準確度為85%,陽性預測值為90.6%,陰性預測值為78.4%。若以FE-1<200 μg/g為臨界值[5-6],本組FE-1診斷CP的靈敏度為66.4%,特異度為95.7%。

    圖2 糞彈性蛋白酶1的受試者工作特征曲線

    3.FE-1檢測對CP患者臨床分期的影響:因國內胰腺外分泌功能檢測尚未普及,本研究通過患者主訴、排便情況和營養(yǎng)狀況等綜合判斷胰腺外分泌功能不全,應用胰酶替代試驗性治療后癥狀改善進一步證實[7]。參照M-ANNHEIM臨床分期標準[3]對患者進行分期,其中Ⅰ期患者64例(46.7%),Ⅱ期53例(38.7%),Ⅲ期20例(14.6%),無Ⅳ期患者。

    以FE-1<200 μg/g為標準評估CP患者的胰腺外分泌功能,重新確定CP患者的M-ANNHEIM臨床分期,則Ⅰ期患者41例(30%),Ⅱ期59例(43%),Ⅲ期37例(27%)。Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者FE-1濃度分別為423(308,622)、60.3(12.8,131.5)、9.7(1.9,57.9)μg/g(圖3),F(xiàn)E-1濃度隨著分期的增高而下降,3組間的差異以及兩兩組間的差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.01)。

    注:CP為慢性胰腺炎;FE-1為糞彈性蛋白酶1

    將FE-1濃度納入M-ANNHEIM分期后,改變了52例(38%)患者的M-ANNHEIM分期,其中從Ⅰ期改變?yōu)棰蚱?9例(21.2%),從Ⅱ期改變?yōu)棰衿?例(4.4%),從Ⅱ期改變?yōu)棰笃?7例(12.4%);也就是33.6%患者從原來分期進展為下一期,僅有4.4%的患者從Ⅱ期改變?yōu)棰衿?,差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.01)。

    討論CP病理變化為慢性進行性胰腺實質萎縮、破壞和纖維化,繼而引發(fā)胰腺內外分泌功能不全。胰腺外分泌功能隨著病程的發(fā)展而加重,CP確診時的發(fā)生率為36%,5年后約為60%,晚期CP可達100%[8-9]。胰腺外分泌功能作為反映胰腺功能的重要指標被應用于各類CP分期[3,10-11],其檢測分為直接試驗和間接試驗。直接試驗是檢測胰腺外分泌功能的金標準,其靈敏度、特異度均超過90%[12]。該方法用促胰泌素刺激胰腺分泌后,經內鏡逆行胰管插管或十二指腸插管收集胰液,檢測胰液中的胰腺外分泌水平。直接試驗成本高、患者耐受性差且屬于有創(chuàng)性操作,其臨床開展受限[13]。間接試驗包括糞便脂肪定量、FE-1檢測、13C-混合三酰甘油呼氣試驗等。72 h糞便脂肪定量被認為是評估脂肪瀉的金標準,該方法需要收集72 h糞便樣本并對其進行存儲和處理[14]。彈性蛋白酶是由胰腺腺泡分泌的蛋白水解酶,在腸道中幾乎不被分解,與胰腺外分泌功能密切相關。糞便中彈性蛋白酶的濃度約為胰液的5倍,且其檢測不受外源性胰酶制劑干擾,口服外源性胰酶治療患者檢測前無需停藥[15-16]。FE-1對中重度胰腺外分泌功能具有較高的靈敏度和特異度[16],且與CP患者的影像學研究結果密切相關[17-18]。與其他檢測方法相比,F(xiàn)E-1檢測操作簡便,適用于CP的篩查和患者的長期隨訪[7]。

    Kamath等[19]發(fā)現(xiàn)CP患者FE-1水平隨著臨床分期的進展而降低。Gullo等[20]發(fā)現(xiàn)以190 μg/g為界,F(xiàn)E-1在重癥CP患者中診斷靈敏度較高,而在輕、中癥CP中靈敏度一般。李兆申等[5]通過對55例CP患者的FE-1檢測支持了這一結論。本研究發(fā)現(xiàn)以往以200 μg/g為臨界值,F(xiàn)E-1診斷CP的靈敏度為66.4%,特異度為95.7%。本研究的ROC曲線分析結果提示,F(xiàn)E1最佳截斷值為424.8 μg/g,靈敏度和特異度分別為84%和87%,適當放寬FE-1診斷臨界值或有利于提高CP的診斷效能。

    M-ANNHEIM分類系統(tǒng)將胰腺內外分泌功能作為重要評價指標納入CP分期[3],準確的胰腺內外分泌功能評價是CP分期的重要前提。目前國內已有較為完善的胰腺內分泌功能診療體系,而胰腺外分泌功能相關檢查的開展仍很有限。臨床上往往根據(jù)患者主訴、癥狀及胰酶替代治療后癥狀有無改善等綜合判斷患者是否存在胰腺外分泌功能受損,沒有相對客觀的評價指標。本研究將FE-1納入胰腺外分泌功能的評價體系后,38%CP患者的臨床分期發(fā)生了改變,其中絕大多數(shù)患者從原來分期改變?yōu)橄乱黄?,少?shù)患者從Ⅱ期改變到Ⅰ期,這些分期進展的患者大部分存在胰腺外分泌功能不全,但是僅根據(jù)患者的主訴、臨床表現(xiàn)等無法做出診斷。FE-1作為一種相對優(yōu)勢的胰腺外分泌功能檢測指標對CP診斷和分期有潛在價值,其臨床應用或有利于CP及其他胰腺相關疾病的精確診療。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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