影響抗結(jié)核藥物所致肝損傷預(yù)后的相關(guān)因素分析

韓建芳，胡錦興，吳碧彤

結(jié)核病在我國(guó)是高發(fā)疾病，近年來(lái)發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，對(duì)此，抗結(jié)核治療也不斷得到廣泛應(yīng)用?？菇Y(jié)核藥物在結(jié)核病治療中發(fā)揮著重要的作用，同時(shí)也可引發(fā)肝臟損傷，稱為藥物性肝損傷(DILI)。DILI是抗結(jié)核藥最常見不良反應(yīng)之一，但嚴(yán)重時(shí)可致急性肝功能衰竭，一旦發(fā)展為肝功能衰竭，其病死率可達(dá)75%。在全球死亡原因的排名中，世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，DILI較前明顯升高，已至第五位[1]。該病癥發(fā)病概率高、危害大，是影響患者能否繼續(xù)治療的主要因素。對(duì)此，為有效提升對(duì)DILI的認(rèn)知與防治，本文回顧性分析醫(yī)院收治的成年結(jié)核患者中出現(xiàn)DILI的141例患者為研究對(duì)象，總結(jié)其臨床特點(diǎn)，分析相關(guān)因素與預(yù)后之間的關(guān)系，構(gòu)建DILI預(yù)測(cè)模型，初步確定最佳危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)數(shù)值，為抗結(jié)核患者臨床用藥安全提供理論基礎(chǔ)，為抗結(jié)核藥物的肝損傷機(jī)制研究指明方向。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 通過(guò)系統(tǒng)檢索廣州市胸科醫(yī)院病案，篩選2017年1月-2020年1月診斷為“藥物性肝炎”“藥物性肝損傷”的患者資料，并詳細(xì)記錄其相關(guān)指標(biāo)。

1.2 資料納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入研究的DILI患者及無(wú)肝損的結(jié)核病患者均為成年人(≥18歲)，且DILI均因抗結(jié)核藥物治療所引起。診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2015年版中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)藥物性肝病學(xué)組《藥物性肝損傷診治指南》，疑似病例使用因果關(guān)系評(píng)估法(RUCAM)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)是非藥物因素導(dǎo)致的肝損傷，包括自身免疫性肝病、酒精性肝病、病毒性肝病等。

1.3 方法 本課題為回顧性分析研究，通過(guò)系統(tǒng)檢索2017年1月-2020年1月的病案，對(duì)入組病案詳細(xì)登記相關(guān)指標(biāo)，包括年齡、性別、既往史、癥狀和體征、基礎(chǔ)疾病、實(shí)驗(yàn)室檢查、肝損藥物、療程及預(yù)后等。

1.4 DILI預(yù)后的判斷標(biāo)準(zhǔn) 有效：包括治愈和好轉(zhuǎn)，治愈為肝功能恢復(fù)正常水平，且臨床癥狀消失，好轉(zhuǎn)為轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素下降大于50%，臨床癥狀緩解明顯；無(wú)效：肝功能及臨床癥狀無(wú)改善，甚至加重，未達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)，自動(dòng)出院，或者死亡[3]。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

2.1.1 抗結(jié)核藥物DILI患者年齡和性別分布：141例中治療有效組患者(治愈+好轉(zhuǎn))130例，男74例(56.92%)、女56例(43.08%)，年齡19～83(47.30±15.84)歲，18～40歲42例(32.31%)、41～60歲60例(46.15%)、60歲以上28例(21.54%)；治療無(wú)效組患者11例，男7例(63.63%)、女4例(36.37%)，年齡18～85(45.41±14.78)歲，18～40歲4例(36.36%)、41～60歲5例(45.46%)、60歲以上2例(18.18%)。

2.1.2 基礎(chǔ)疾病和個(gè)人史：有效組患者中，有基礎(chǔ)疾病66例(50.77%)，主要為糖尿病和高血壓??；有過(guò)敏史10例(7.69%)；飲酒史11例(8.46%)。無(wú)效組患者中，有基礎(chǔ)疾病5例(45.46%)，主要為糖尿病和高血壓??；有過(guò)敏史1例(9.09%)；飲酒史1例(9.09%)。

2.1.3 服藥時(shí)長(zhǎng)及臨床癥狀和體征：有效組患者中從服藥到出現(xiàn)肝損傷的時(shí)間為4 d～9個(gè)月，DILI主要發(fā)生于服藥2個(gè)月內(nèi)，共106例(81.54%)，其中36例(27.69%)用藥2周內(nèi)出現(xiàn)DILI、2周～1個(gè)月者36例(27.69%)、1～2個(gè)月者34例(26.15%)；2個(gè)月以上者24例，占18.46%。DILI臨床表現(xiàn)主要包括胃納差、惡心、乏力、腹脹、食欲不振、嘔吐、尿黃、皮膚瘙癢、發(fā)熱、肝區(qū)不適、皮疹等，其中胃納差最常見，而最常出現(xiàn)的陽(yáng)性體征為黃疸。

無(wú)效組患者中從服藥到出現(xiàn)肝損傷的時(shí)間為3 d～8個(gè)月，DILI主要發(fā)生于服藥2個(gè)月內(nèi)，共8例(72.73%)，其中3例(27.27%)用藥2周內(nèi)出現(xiàn)DILI、2周～1個(gè)月者3例(27.27%)、1～2個(gè)月者2例(18.18%)；2個(gè)月以上者3例，占27.27%。DILI臨床表現(xiàn)主要包括胃納差、惡心、乏力、腹脹、食欲不振、嘔吐、尿黃、皮膚瘙癢、發(fā)熱、肝區(qū)不適、皮疹等，仍是胃納差最常見，黃疸仍為其最常出現(xiàn)的陽(yáng)性體征。

2.2 結(jié)核病類型及抗結(jié)核藥物治療方案 有效組患者中，引起DILI的結(jié)核病類型以肺結(jié)核為主，占78.46%(102/130)，肺外結(jié)核(骨結(jié)核、頸淋巴結(jié)結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎)占9.23%(12/130)，肺結(jié)核并肺外結(jié)核占12.31%(16/130)?？菇Y(jié)核藥物方案HRZE常規(guī)四化占56.03%(73/130)，非常規(guī)四化有占43.87%(57/130)。

無(wú)效組患者中，引起DILI的結(jié)核病類型仍以肺結(jié)核為主，占81.82%(9/11)，肺外結(jié)核(骨結(jié)核、頸淋巴結(jié)結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎)占9.09%(1/11)，肺結(jié)核并肺外結(jié)核占9.09%(1/11)?？菇Y(jié)核藥物方案HRZE常規(guī)四化占54.54%(6/11)，非常規(guī)四化有占45.46%(5/11)。

2.3 DILI患者治療用藥分析 根據(jù)2015版《藥物性肝損傷診治指南》，DILI一旦出現(xiàn)，即刻停用引起肝損傷的藥物，并給予多烯磷脂酰膽堿、還原性谷胱甘肽等保護(hù)肝功能藥物，而對(duì)于重癥患者，則給予新鮮血漿、白蛋白等，并給予營(yíng)養(yǎng)支持治療。

2.4 DILI預(yù)后與危險(xiǎn)因素關(guān)系分析

2.4.1 影響DILI單因素分析：141例DILI患者按年齡、性別、既往史、癥狀和體征、有無(wú)基礎(chǔ)疾病、實(shí)驗(yàn)室檢查、肝損藥物、療程及預(yù)后等進(jìn)行分析。DILI的年齡、性別、基礎(chǔ)病等作為自變量，進(jìn)行單因素分析，結(jié)果提示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。見表1。

表1 影響預(yù)后的單因素分析

2.4.2 影響預(yù)后的多因素Logistic回歸分析：以DILI預(yù)后狀態(tài)為應(yīng)變量，賦值0=有效(好轉(zhuǎn)+治愈)，1=無(wú)效(未治愈)，建立多因素Logistic回歸分析模型，將因素“性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、過(guò)敏史、貧血、ALT、GGT、總膽紅素、白蛋白”放入Logistic回歸模型。多因素分析(表2)顯示總膽紅素水平(OR=87.849，P=0.005)是影響抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線下面積判斷預(yù)測(cè)值，當(dāng)總膽紅素為29.90 μmol/L，AUC=0.910，特異度為88.85%，敏感度為81.80%，95%置信區(qū)間為(0.815～0.984)。見圖1。

表2 影響預(yù)后多因素Logistic回歸分析

圖1 總膽紅素與抗結(jié)核藥物肝損的ROC曲線

3 討 論

結(jié)核病仍然是危害人民身體健康的常見疾病，雖然隨著醫(yī)藥科技的發(fā)展，制作藥物工藝在不斷提升，新藥研發(fā)不斷更新，但是抗結(jié)核藥物DILI仍然是損害機(jī)體健康的重要藥源性疾病[3]。冰島及法國(guó)的DILI流行病學(xué)調(diào)查顯示，其發(fā)生率分別為19.1/10萬(wàn)和13.9/20萬(wàn)[5]，嚴(yán)重危害患者的身體健康，同時(shí)DILI所引起的醫(yī)療負(fù)擔(dān)也較為沉重；而在我國(guó)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，DILI醫(yī)療負(fù)擔(dān)每年至少為25.3億元[6]。因此，這需要引起政府及醫(yī)療衛(wèi)生部門的關(guān)注和重視。

本研究收集的141例患者中，男性81例(57.45%)多于女性60例(42.55%)，男性患者高于女性患者，這可能與男性飲酒習(xí)慣等相關(guān)，長(zhǎng)期飲酒，人體還原型谷胱甘肽消耗減少，肝臟解毒能力出現(xiàn)下降，當(dāng)服用藥物后，更易導(dǎo)致DILI發(fā)生。發(fā)病年齡18～85(47.30±15.84)歲，DILI患者發(fā)病年齡主要集中在41～60歲(46.81%)，藥物性肝損患者主要集中在中年，可能與其用藥人群基數(shù)大，保健意識(shí)強(qiáng)，用藥積極有關(guān)[7]。

本研究中，肝功能損傷主要發(fā)生于用藥2個(gè)月內(nèi)(81.56%)，主要癥狀為食欲不振、乏力、惡心、嘔吐等；此外，出現(xiàn)皮疹3例，發(fā)熱3例；而45例無(wú)明顯肝損癥狀，僅在復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能受損指標(biāo)。所有藥物性肝損患者經(jīng)過(guò)停藥、藥物治療(保肝、降酶、退黃等)，130例(92.20%)恢復(fù)良好。

急性DILI，常見的臨床癥狀一般為腹脹、惡心、黃疸，但亦有研究顯示，多數(shù)急性DILI患者體征及臨床癥狀并不明顯。因此，DILI的早期表現(xiàn)隱匿，不易被發(fā)現(xiàn)，為此，如應(yīng)用一些對(duì)肝功能有較大損傷的藥物時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能相關(guān)指標(biāo)，如出現(xiàn)異常，需及時(shí)停藥或給予積極的治療，以免出現(xiàn)不可逆性損傷，此種策略對(duì)于肝功能已經(jīng)出現(xiàn)異?；颊吒鼮橹匾猍8]。

本研究多因素回歸分析中，單因素分析顯示ALT、總膽紅素對(duì)抗結(jié)核藥物DILI的預(yù)后有影響，而進(jìn)一步的多因素Logistic回歸分析顯示，總膽紅素水平是抗結(jié)核藥物性肝損預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ROC曲線當(dāng)總膽紅素水平>29.90 μmol/L，對(duì)于預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，總膽紅素升高間接反映了抗結(jié)核藥物的肝細(xì)胞損傷程度，總膽紅素含量越高，DILI損傷程度越高，預(yù)后則越差。該結(jié)果與既往研究相同，長(zhǎng)期高總膽紅素血癥提示DILI預(yù)后不良[9]。同時(shí)，在DILI發(fā)病后第2個(gè)月，堿性磷酸酶、總膽紅素升高能夠預(yù)測(cè)DILI的慢性化轉(zhuǎn)變[10]。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于判斷患者DILI預(yù)后、指導(dǎo)用藥具有重要的臨床意義。

綜上所述，本研究中DILI男性患者多于女性患者，且以中年人為主。大多DILI患者預(yù)后良好，總膽紅素水平是DILI預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)于總膽紅素明顯升高，且數(shù)值>29.90 μmol/L的男性患者，要重視和監(jiān)測(cè)抗結(jié)核藥物引起的DILI，一旦發(fā)現(xiàn)要及時(shí)停藥，并進(jìn)行護(hù)肝等綜合治療。本研究亦存在不足之處，收集的DILI患者的樣本數(shù)有限，且為回顧性研究，為了得到更確切的數(shù)據(jù)，并探討影響DILI深層次的危險(xiǎn)因素，需開展多中心大樣本前瞻性研究。