他汀類藥物臨床多效性研究進展

李濤

他汀類藥物是臨床常用藥物，最早于桔青霉中提煉，之后洛伐他汀在1987年經(jīng)由美國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市，其后逐漸研發(fā)出辛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀及阿托伐他汀等不同藥效學、藥動學的他汀類藥物，且上述藥物療效現(xiàn)已被臨床證實[1-2]。另外，若按親脂性對他汀類藥物進行劃分，可分為親水性他汀類藥物(如瑞舒伐他汀、普伐他汀)、親脂性他汀類藥物(如氟伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀等)，其中前者可被肝細胞吸收，而后者可擴散至肝外組織[3]。臨床對他汀類藥物的研究指出，此類藥物的療效不僅局限于血脂調(diào)節(jié)，還可改善血管功能、抗炎、保護神經(jīng)等。本文對他汀類藥物的臨床多效性綜述如下。

1 他汀類藥物藥理機制

他汀類藥物可分為親水性與親脂性，普伐他汀、瑞舒伐他汀為前者，洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀則為后者。他汀類藥物可對羥甲基戊二酰輔酶A還原酶起到競爭性抑制作用，同時阻斷細胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，進而促使細胞內(nèi)膽固醇的合成呈現(xiàn)明顯減少態(tài)勢，并通過反饋性刺激，增加位于肝細胞膜表面的低密度脂蛋白活性與受體數(shù)量，最終實現(xiàn)膽固醇合成減少、清除增加。他汀類藥物還可于調(diào)脂之外，抑制膽固醇合成途徑中類異戊二烯合成，并降低蛋白質(zhì)活性，促使細胞增殖、凋亡、生長與分泌等功能呈現(xiàn)較大變化[4-5]。如三磷酸鳥苷(GTP)與Rho、Rac、Ras等蛋白的結(jié)合，可降低Ras活性，抑制內(nèi)皮細胞增殖，內(nèi)皮炎性反應(yīng)趨于減輕。RhoA活性在藥物作用下的活性降低可刺激內(nèi)皮細胞NO合成，達到改善血管舒張功能的治療目的，Racl活性降低則可減輕患者機體氧化應(yīng)激發(fā)應(yīng)。除此之外，他汀類藥物HIA可調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)功能，并可逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，在冠心病一級與二級預防中獲得廣泛認可[6]。結(jié)合上述，他汀類藥物所具有的抗氧化、改善內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)NO合成、抑制炎性細胞因子等，為其多效性臨床作用提供理論依據(jù)。

2 他汀類藥物多效性

2.1 心血管疾病(CVD)治療作用

2.1.1 抗炎作用：相關(guān)研究認為，高水平低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)能導致炎性反應(yīng)，使用他汀類藥物可降低患者LDL-C水平而起到抗炎作用。此外，阿托伐他汀治療心肌梗死，可改善脂肪因子指標，從而降低促炎標志物水平。陳金良等[7]指出，動脈粥樣硬化性缺血性卒中后接受阿托伐他汀藥物治療，能避免免疫炎性反應(yīng)激活。另外，他汀類藥物用于活動性類風濕關(guān)節(jié)炎患者可抑制其炎性反應(yīng)，降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎性標志物水平，且其早期抗炎作用出現(xiàn)于血漿膽固醇降低前，證實其抗炎作用與降膽固醇作用相互獨立。卒中發(fā)生后，局部腦組織因缺血性損傷而表現(xiàn)出中性粒細胞的過度激活與浸潤，隨后被激活的巨噬細胞、膠質(zhì)細胞及血管內(nèi)皮細胞對大量炎性因子與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、細胞黏附因子(ICAM)、活性氧(ROS)、血管黏附因子(VCAM)等釋放，進而破壞細胞結(jié)構(gòu)、損傷神經(jīng)元，并增加血管通透性，造成血管壁破損出血。而ICAM-1與VCAM對血管內(nèi)皮細胞與白細胞間黏附度的增加推波助瀾，促使局部微血管閉塞、無復流，進一步加劇缺血腦組織損傷[8]。阿托伐他汀的應(yīng)用則可抑制腦皮質(zhì)iNOS、ICAM、VCAM表達，有效縮小腦梗死面積。同時抑制蛋白Rac-1活性，有效減少VCAM與ICAM分泌，有利于減輕內(nèi)皮炎性反應(yīng)，并通過減弱微血管白細胞黏附作用，大大減輕血管大分子物質(zhì)滲漏。研究證實，持續(xù)服用3周瑞舒伐他汀后，健康人外周血各炎性因子如TNF-α、IL-6、IL-1等呈濃度下降態(tài)勢；持續(xù)12周治療后，慢性阻塞性肺疾病患者的外周血CRP與IL-5檢測結(jié)果亦下降，充分證實瑞舒伐他汀的抗炎作用。而辛伐他汀治療4周后即可顯著降低慢性阻塞性肺疾病患者炎性因子如IL-6、IL-22、IL-17A水平，同時減少痰液巨噬細胞檢測數(shù)目，提示其可顯著改善患者氣道慢性炎性反應(yīng)。ERICRNT RE在針對匹伐他汀的應(yīng)用研究中發(fā)現(xiàn)，連續(xù)服用6個月匹伐他汀不僅可改善動脈粥樣硬化患者的主動脈與頸動脈斑塊內(nèi)炎性反應(yīng)，還可縮小體積，說明其可有效治療動脈粥樣硬化斑塊炎性反應(yīng)，可為優(yōu)選方案。

2.1.2 血脂調(diào)節(jié)作用：他汀類藥物亦是臨床治療高脂血癥患者的重要藥物，能通過抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶還原酶，而阻斷甲羥戊酸代謝，減少膽固醇合成，增加低密度脂蛋白(LDL)受體活性及數(shù)量，降低血清膽固醇水平，并增加清除率。陳穎等[9]也指出，他汀類藥物可降低患者LDL-C水平，降低幅度為20%～50%，且可增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平5%～10%，降低三酰甘油(TG)水平10%～20%，此外，亦有學者指出，他汀類藥物對血漿載脂蛋白水平也有降低效果，能改善血漿脂質(zhì)代謝[10]。長期研究表明，人體載脂蛋白B、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇等水平的持續(xù)升高，為促進動脈硬化形成關(guān)鍵因素及誘發(fā)心血管疾病高危因素。他汀類藥物可通過抑制膽固醇與肝HMG-CoA合成，降低血漿膽固醇與脂蛋白水平，同時增加人體對低密度脂蛋白分解代謝，相應(yīng)的低密度脂蛋白生成與蛋白顆粒數(shù)均顯著下降，高密度脂蛋白水平上升，促進有效調(diào)脂。

2.1.3 降壓與心肌保護作用：在臨床實踐中，他汀類藥物可發(fā)揮對小三磷酸鳥苷的調(diào)節(jié)作用，并通過與蛋白的結(jié)合達到促使血管緊張素Ⅱ和Ⅰ型受體降低表達的作用，與ACEI聯(lián)合實現(xiàn)降壓效果，并抑制酶Ras相關(guān)C3肉毒毒素底物1(Rac1)，并進一步減少AngⅡ?qū)ρ芷交∨c心肌細胞的過氧化物誘導作用，充分發(fā)揮抗氧化應(yīng)激功效。相關(guān)文獻表明，在阿托伐他汀的應(yīng)用過程中，可保護間歇低氧所誘導的心肌損害，并減少因心肌缺血、心搏驟停死亡復合重點事件。而其抗炎、降血脂、促進斑塊消退等作用可預防或延緩CVD進展，降低病死率。

2.2 在非心血管疾病中的應(yīng)用

2.2.1 神經(jīng)保護作用：他汀類藥物具有神經(jīng)保護作用，能避免皮質(zhì)神經(jīng)元細胞受到興奮性毒性影響，并可防止青霉素G引起的癲癇樣活動。研究指出，在患者接受冠狀動脈血運重建術(shù)后給予他汀類藥物治療，可降低早期癲癇發(fā)作風險，且無論他汀類藥物的親脂性與治療強度如何，均能使卒中后癲癇(PSE)發(fā)生風險降低50%，提示PSE風險降低或與降脂作用以外的因素有關(guān)，即可考慮為他汀類藥物獨特的化學物理特性[11]。另有研究指出，他汀類藥物的神經(jīng)保護作用也可歸因為生化機制，例如減少促炎細胞因子，或降低Nmethyl-D-天冬氨酸所致神經(jīng)元損傷等。此外，對于老年癡呆中最為常見的阿爾茨海默癥(AD)的發(fā)病與進展過程中，β淀粉樣蛋白(Aβ)起著十分關(guān)鍵的起始與樞紐作用。大量的證據(jù)顯示，腦Aβ之所以大量生成與膽固醇合成有密切關(guān)系。而他汀類藥物具有抑制膽固醇合成的功用，可降低Aβ，從而減緩AD認知障礙發(fā)生與進展。聯(lián)合對阿托伐他汀與辛伐他汀應(yīng)用可對患者線粒體酶復合體作用予以良好恢復，進而幫助改善其行為與生化指標。另有學者對瑞舒伐他汀研究認為，其可有效保護因缺血再灌注所誘發(fā)的脊柱損傷。

2.2.2 對炎性免疫性疾病的作用：風濕性關(guān)節(jié)炎為一類自身免疫性疾病，應(yīng)用他汀類藥物的關(guān)鍵在于降低關(guān)節(jié)滑膜促炎性因子釋放，降低機體炎性因子水平，最終達到抑制疾病進展的治療目的。有針對辛伐他汀應(yīng)用研究得出，其可特異性抑制類風濕關(guān)節(jié)炎炎性因子分泌及核因子活化[12]。此外，在對人成骨細胞培養(yǎng)期間瑞舒伐他汀對IL-6分泌有抑制作用，決定可將其用于因炎癥而致骨質(zhì)疏松患者中。

2.2.3 對糖尿病的作用：阿托伐他汀治療糖尿病可使其血漿中CRP水平呈47%幅度降低。而與貝特類藥物聯(lián)用還可對周圍感覺神經(jīng)病變起到良好的預防保護作用。瑞舒伐他汀用于2型糖尿病可降低超氧陰離子自由基、硝基酪氨酸合成，在對患者末梢神經(jīng)傳導速度提高的同時減輕熱刺激痛覺反應(yīng)。同時可有效預防糖尿病嚴重并發(fā)癥如足潰瘍、血管病變等[13]。在大鼠實驗中，普伐他汀可顯著改善大鼠葡萄糖不耐受及胰島素抵抗。當洛伐他汀、辛伐他汀與瑞舒伐他汀聯(lián)用，則強化腎臟對尿液水分吸收能力，或為腎源性尿崩癥治療提供新的方向。

2.2.4 對多囊卵巢綜合征的作用：作為一種常見內(nèi)分泌疾病，多囊卵巢綜合征患者多呈痤瘡、多毛等表現(xiàn)，并有90%以上患者雄激素水平升高。他汀類藥物的實施途徑與治療機制主要為：通過直接抑制膽固醇合成促使睪酮合成，明顯改善患者高雄激素血癥；通過對糖基化水平限制情況下降低胰島素及其生長因子，減少異戊二烯化，從而抑制因高胰島素血癥導致的類固醇生成與內(nèi)膜增殖，最終實現(xiàn)降低患者血漿雄激素水平。阿托伐他汀可明顯降低患者子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞KI-67，并改善脂多糖對炎性反應(yīng)的誘導情況，進而降低并發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥風險[14]。

2.3 其他作用 他汀類藥物亦可治療哮喘、肝病、慢性腎病等。其中他汀類藥物治療哮喘患者可抑制甲羥戊酸途徑，不受β受體激動藥、糖皮質(zhì)激素等的影響，且經(jīng)吸入方法給藥時，在肺功能與癥狀改善方面，療效優(yōu)于口服給藥。另外，Butt等[15]研究指出，他汀類藥物應(yīng)用在抗病毒治療中，患者病毒學應(yīng)答更持久，且降低肝硬化、肝纖維化發(fā)生風險。此外，他汀類藥物也可治療慢性腎病，可有效保護腎功能，降低血肌酐水平，增加腎小球濾過率。

3 他汀類藥物不良反應(yīng)

結(jié)合他汀類藥物的臨床應(yīng)用實踐發(fā)現(xiàn)，其在對膽固醇生物合成抑制的同時，可減少類異戊二烯、輔酶Q10、多萜醇等膽固醇合成途徑中間產(chǎn)物。其中類異戊二烯合成不足可使患者脂肪與橫紋肌細胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4表達下調(diào)，并降低了細胞經(jīng)外周獲取葡萄糖，加劇胰島素抵抗；輔酶Q10下降，則減少胰腺β細胞對ATP合成，導致胰島素分泌延遲；多萜醇水平下降則可引起細胞膜表面胰島素受體減少。在METSIM研究中對8 749例研究對象進行長達6年左右的隨訪，最終結(jié)果證實，他汀類藥物服用可顯著提高2型糖尿病的罹患風險。經(jīng)進一步深入分析顯示，應(yīng)用辛伐他汀、阿托伐他汀可顯著升高糖化血紅蛋白、血糖，應(yīng)用氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀，則2型糖尿病發(fā)病風險相對較低。他汀類藥物還可誘發(fā)白內(nèi)障、轉(zhuǎn)氨酶升高、橫紋肌溶解等疾病。因此，服藥期間，應(yīng)嚴密監(jiān)測肝酶與肌酶，了解不良反應(yīng)發(fā)生危險因素并及時制定防治策略。

綜上所述，他汀類藥物可調(diào)節(jié)患者血脂水平，積極防治動脈粥樣硬化血管疾病，同時可有效發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、誘導凋亡、抗炎等作用，并有研究認為其在自身免疫提升及抗腫瘤中具顯著效果。盡管如此，我們?nèi)孕鑼υ擃愃幬镉枰钥陀^評價，充分考慮分子結(jié)構(gòu)與理化特征的差異性，正視其耐藥性與不良反應(yīng)。相信經(jīng)過不斷的深入研究與探索，可使之應(yīng)用價值得到最大程度的挖掘與發(fā)揮，其在臨床多領(lǐng)域的防治作用會得到進一步的明確。