活血化瘀中成藥聯(lián)合常規(guī)治療預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓的Mate分析

闕敏強(qiáng)，姚衍竹,梁篤，李保林，彭鵬豪，彭浩，何健東，周陽(yáng)升，曾湘駿

靜脈血栓栓塞癥(VTE)是人工髖關(guān)節(jié)置換(THA)術(shù)后發(fā)生率較高的并發(fā)癥。我國(guó)THA術(shù)后深靜脈血栓(DVT)的發(fā)生率為18.1%～40%[1]。形成于深靜脈的血栓栓塞易導(dǎo)致肺動(dòng)脈血栓栓塞，使患者出現(xiàn)循環(huán)、呼吸功能障礙和死亡等嚴(yán)重后果[2]。因此，預(yù)防DVT的發(fā)生對(duì)促進(jìn)患者THA術(shù)后康復(fù)具有重要的意義。目前，臨床上用于預(yù)防THA術(shù)后DVT發(fā)生的常規(guī)藥物主要有低分子肝素、利伐沙班、華法林、阿司匹林等，對(duì)于中醫(yī)藥預(yù)防THA術(shù)后DVT發(fā)生的研究較少[2]。血栓屬于中醫(yī)“瘀血”的范疇，中醫(yī)活血化瘀類(lèi)藥物具有活血止痛、祛瘀生新、活血而不傷正的功效。有研究顯示，活血化瘀中藥在降低THA術(shù)后DVT發(fā)生率上有一定的療效[3]。然而，相關(guān)的循證依據(jù)并不充分。故本研究采用Meta分析的方法，分析多種活血化瘀中成藥注射液預(yù)防和治療THA術(shù)后DVT發(fā)生的有效性，以及對(duì)凝血功能指標(biāo)、纖維蛋白降解水平的影響，為臨床和相關(guān)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型：中英文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)。

1.1.2 研究對(duì)象：符合《骨科疾病診療指南》中關(guān)于骨性關(guān)節(jié)炎、股骨頸骨折及股骨頭缺血性壞死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。均經(jīng)醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查結(jié)合臨床癥狀確診，符合髖關(guān)節(jié)置換術(shù)指征，擬采用髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的患者。(1)術(shù)前彩超診斷顯示雙下肢不存在下肢DVT；(2)美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；(3)心、腎、肝、肺等臟器功能無(wú)明顯異常，無(wú)糖尿病、 冠心病且高血壓控制良好。

1.1.3 干預(yù)措施：對(duì)照組為常規(guī)西醫(yī)治療，如注射低分子肝素、服用利伐沙班片等。試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，使用活血化瘀中成藥注射液，包括：紅花黃色素注射液、丹參川芎嗪注射液、血栓通注射液、丹紅注射液。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)DVT發(fā)生率；(2)凝血酶原時(shí)間(PT)；(3)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)試驗(yàn)組僅單純使用中成藥注射液，未聯(lián)合常規(guī)治療；(2)非RCTs。

1.2 檢索策略

1.2.1 文獻(xiàn)檢索：計(jì)算機(jī)中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方、維普網(wǎng)、CBM、PubMed、Embase和the Cochrane Library，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2021年3月15日，中文檢索詞包括：“髖關(guān)節(jié)置換術(shù)”“下肢深靜脈血栓”“丹參川芎嗪注射液”“紅花黃色素注射液”“丹紅注射液”“血栓通注射液”。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選：檢索后對(duì)納入的RCTs進(jìn)行篩選，納入符合要求的RCTs。由2位研究者通過(guò)查重、閱讀對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選，篩選完成后互相核對(duì)，如遇分歧，由通信作者做最終決定。篩選完成后使用Excel 2016軟件提取基線(xiàn)資料。

1.2.3 資料提取：資料提取也采取雙人錄入與交叉核對(duì)的方法，提取內(nèi)容包括：第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、患者數(shù)量、患者平均年齡和性別、干預(yù)措施及其療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 用Cochrane手冊(cè)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具”評(píng)價(jià)最終納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，匯總結(jié)果后進(jìn)行制圖。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Stata 15.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析以及森林圖、漏斗圖、敏感性分析圖等圖形的繪制。使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖的繪制。采用相對(duì)比值比(OR)及其95%置信區(qū)間(95%CI)表示下肢深靜脈血栓發(fā)生率的Meta分析結(jié)果，用均數(shù)(SMD)及其95%置信區(qū)間(95%CI)來(lái)表示PT、APTT的Meta分析結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到279篇文獻(xiàn)。經(jīng)刪除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀題目、摘要、全文后，最終共納入8篇RCTs[3-10]。

2.2 納入研究基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 所有文獻(xiàn)均為RCTs。4篇文章[3,5,7,10]詳細(xì)描述了隨機(jī)分配的方式且方法正確。其他均未描述隨機(jī)分配方式。所以文獻(xiàn)均未提及分配隱藏及盲法。所有研究的數(shù)據(jù)均完整。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 下肢深靜脈血栓發(fā)生率：7個(gè)RCTs[3,5-10]涉及到下肢深靜脈血栓發(fā)生率，共有666例患者。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者下肢深靜脈血栓發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.76,95%CI(2.05,6.92),P<0.05]。見(jiàn)圖1。

圖1 下肢深靜脈血栓發(fā)生率的Meta分析

2.3.2 PT：7個(gè)RCTs[3-7,9-10]涉及到PT，共有666例患者。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2=92.5%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者PT顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.44,95%CI(1.26,1.61),P<0.05]。見(jiàn)圖2。

圖2 PT的Meta分析

2.3.3 APTT：6個(gè)RCTs[4-7,9-10]涉及到APTT，共有543例患者。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.267>0.1，I2=22.2%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者APTT顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.66,95%CI(0.49,0.83),P<0.05]。見(jiàn)圖3。

圖3 APTT的Meta分析

3 討 論

THA術(shù)后患者一般都存在靜脈壁內(nèi)膜損傷，靜脈血流淤滯，高凝狀態(tài)等易導(dǎo)致DVT的危險(xiǎn)因素，故THA術(shù)后患者是DVT發(fā)生的高危人群。若不進(jìn)行DVT預(yù)防和治療，可以使THA術(shù)后患者出現(xiàn)致命性肺栓塞。有研究提示活血化瘀類(lèi)中藥預(yù)防THA術(shù)后DVT發(fā)生的有效性和安全性可以得到肯定。但目前對(duì)于活血化瘀中成藥注射液預(yù)防THA術(shù)后DVT形成的系統(tǒng)評(píng)價(jià)仍然缺乏，因此，本研究運(yùn)用Meta分析對(duì)活血化瘀中成藥注射液預(yù)防THA術(shù)后DVT形成的有效性進(jìn)行客觀討論，為臨床預(yù)防術(shù)后DVT發(fā)生提供循證依據(jù)。

PT和APTT是反映凝血機(jī)制的重要指標(biāo)，在血栓性疾病診斷中有較高應(yīng)用價(jià)值。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)過(guò)纖維酶水解后產(chǎn)生的，其在人體內(nèi)含量的升高可以反映高凝狀態(tài)或纖維蛋白溶解亢進(jìn)，是檢測(cè)凝血酶生成、提示血栓形成的理想指標(biāo)。本研究最終納入8篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，分析結(jié)果表明，在降低下肢DVT發(fā)生率、提高PT和APTT方面，活血化瘀中成藥注射液聯(lián)合常規(guī)治療更具優(yōu)勢(shì)。

丹參、川芎、紅花和丹紅作為臨床上常用的活血化瘀藥，具有改善微循環(huán)，抗凝血，抗血栓的作用。丹參酮ⅡA可以通過(guò)降低血液稠度，抑制凝血酶活化，加速纖維蛋白降解發(fā)揮抗血栓作用，同時(shí)可以通過(guò)ERK-2信號(hào)通路抑制血小板活化。丹參素、丹參酮和原兒茶醛等多種丹參所含化合物均有抗凝血的作用。川芎所含川芎嗪和阿魏酸對(duì)抗凝血酶Ⅲ、凝血因子Ⅹa、血栓調(diào)節(jié)蛋白有較好的活性作用。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明紅花黃色素可以延長(zhǎng)小鼠的凝血時(shí)間，延長(zhǎng)PT和APTT。

綜上所述，活血化瘀中成藥在預(yù)防治療THA術(shù)后DVT形成上有一定的有效性，能夠在一定程度上降低下肢DVT發(fā)生率。但本研究仍存在一定的局限性：首先，本研究納入Meta分析的文獻(xiàn)中缺少英文研究，可能使結(jié)果存在地域性偏差；其次，對(duì)于結(jié)局指標(biāo)而言，部分中成藥之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，直接比較還需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究；最后，本研究分析的結(jié)局指標(biāo)中不包括用藥出現(xiàn)的不良反應(yīng)，不能判斷治療的安全性。未來(lái)可考慮開(kāi)展大樣本量、多中心的規(guī)范隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以深入研究和探索預(yù)防、治療THA術(shù)后VTE的有效、安全藥物以及藥物配伍和使用劑量。