他克莫司與腎炎康復(fù)片對抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)腎炎患者sFlt-1及LAMP-2的影響比較

段曉峰，李六生

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)腎炎是一種慢性腎小球腎炎，其發(fā)生機(jī)制尚未完全明。ANCA相關(guān)腎炎早期臨床癥狀不典型，容易誤診、漏診，影響治療效果?？扇苄匝軆?nèi)皮細(xì)胞生長因子受體1(sFlt-1)是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)的受體拮抗劑[1]，具有抑制VEGF的作用。VEGF是機(jī)體最重要的調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞生長發(fā)育因子，參與腎炎的發(fā)生及發(fā)展。溶酶體相關(guān)膜蛋白2(LAMP-2)抗體作為新型ANCA被廣泛關(guān)注[2]。LAMP-2抗體具有致病性，可激活中性粒細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞[3]，通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞異常死亡，釋放內(nèi)源性危險(xiǎn)信號，激活自身免疫反應(yīng)等以維持血管炎的惡性持續(xù)狀態(tài)。本研究比較他克莫司與腎炎康復(fù)片治療ANCA相關(guān)腎炎的療效及其對患者sFlt-1、LAMP-2的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月-2019年1月湖北省五峰土家族自治縣人民醫(yī)院、湖北省宜昌市第一人民醫(yī)院診治的ANCA相關(guān)腎炎患者80例，采用雙盲法隨機(jī)分為他克莫司組和腎炎康復(fù)片組，每組40例。他克莫司組男27例，女13例；年齡30～67(49.57±3.74)歲；病程1～6(3.47±0.39)年；病理分型：Ⅲ型31例，Ⅳ型9例。腎炎康復(fù)片組男26例，女14例；年齡30～68(49.58±3.78)歲；病程1～6(3.46±0.34)年；病理分型：Ⅲ型30例，Ⅳ型10例。2組患者性別、年齡、病程及病理分型等臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，且所有患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《內(nèi)科學(xué)》中關(guān)于ANCA相關(guān)腎炎[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理分型參考病理實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理首次確診；(2)病案信息完整，能獨(dú)立完成隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病案信息不全患者；(2)復(fù)發(fā)患者；(3)合并嚴(yán)重性心血管疾病患者；(4)妊娠期、哺乳期患者；(5)認(rèn)知功能障礙患者；(6)紅斑狼瘡性腎炎患者；(7)膿毒癥患者；(8)對治療藥物過敏患者。

1.3 治療方法 2組患者均接受基礎(chǔ)治療，如給予醋酸潑尼松片每天1 mg/kg口服，服用2周后改為每天5 mg/kg。在此基礎(chǔ)上，他克莫司組患者接受他克莫司(Astellas Ireland Co.,Ltd生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20150101，規(guī)格：0.5 mg×50 s)初始劑量為0.05 mg/kg，每天2次，誘導(dǎo)治療期3個(gè)月后減量至每天0.04～0.06 mg/kg，連續(xù)治療6個(gè)月。腎炎康復(fù)片組患者接受腎炎康復(fù)片(天津同仁堂集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z10940029，規(guī)格：0.3 g×72片)每次5片口服，每天3次，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 比較2組患者臨床療效，治療前后sFlt-1、LAMP-2及VEGF水平、腎功能損害因子水平及不良反應(yīng)。(1)sFlt-1、LAMP-2及VEGF水平：治療前后抽取2組患者肘靜脈血10 ml，離心處理后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測sFlt-1、LAMP-2抗體水平，采用雙抗體夾心法酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)方法檢測VEGF水平。(2)腎功能損害因子水平：治療前后抽取2組患者肘靜脈血3 ml，離心處理后取血清，使用全自動生化分析儀檢測尿酸(UA)水平，使用乳膠免疫比濁法檢測視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)，采用雙抗體夾心法酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測Ⅳ型膠原(CoI-Ⅳ)水平。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參考《內(nèi)科學(xué)》中關(guān)于慢性腎炎的治療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定。完全緩解(CR):治療后，患者各項(xiàng)檢查指標(biāo)基本恢復(fù)正常，腎功能恢復(fù)正常；部分緩解(PR):治療后，患者各項(xiàng)檢查指標(biāo)水平下降，腎功能改善；無效(PD)：治療后，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)未見下降，腎功能未見好轉(zhuǎn)?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 他克莫司組患者CR率及總有效率均高于腎炎康復(fù)片組(χ2/P=8.584/0.003，4.021/0.045)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 治療前后sFlt-1、LAMP-2及VEGF水平比較 治療前，2組患者sFlt-1、LAMP-2及VEGF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者sFlt-1、LAMP-2及VEGF水平均低于治療前，且他克莫司組低于腎炎康復(fù)片組(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者治療前后sFlt-1、LAMP-2及VEGF水平比較

2.3 治療前后腎功能損害因子水平比較 治療前，2組患者UA、RBP、CoI-Ⅳ水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組患者UA、RBP、CoI-Ⅳ水平均低于治療前，且他克莫司組低于腎炎康復(fù)片組(P<0.01)。見表3。

表3 2組患者治療前后腎功能損害因子水平比較

2.4 不良反應(yīng)比較 他克莫司組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.50%，腎炎康復(fù)片組為10.00%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.125，P=0.723)。見表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

ANCA相關(guān)腎炎發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜，是一類累及多系統(tǒng)損害的慢性腎炎，臨床主要表現(xiàn)為復(fù)雜多樣性自身免疫性疾病，病理表現(xiàn)為小血管的纖維素樣壞死，會導(dǎo)致臟器缺血，影響腎臟功能[6]。腎小球內(nèi)皮細(xì)胞及腎小球獨(dú)特的血管結(jié)構(gòu)是腎小球?qū)崿F(xiàn)濾過的基礎(chǔ)。既往研究發(fā)現(xiàn)，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞受損會引起腎功能異常，但因ANCA相關(guān)腎炎臨床癥狀無特異性，導(dǎo)致早期治療難度較大，腎損傷不能及時(shí)得到救治[7]。血管內(nèi)皮細(xì)胞參與血管功能，其水平受到多種蛋白因子共同調(diào)節(jié)。VEGF在外周血及組織中的含量與病變程度有關(guān)，在足突及集合管上皮細(xì)胞的持續(xù)表達(dá)，從而調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過膜的通透性。sFlt-1與游離的VEGF結(jié)合降低其生物學(xué)活性，同時(shí)抑制VEGF信號傳導(dǎo)。LAMP-2抗體主要表達(dá)于重型粒細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞，與ANCA相關(guān)腎炎密切相關(guān)。檢測sFlt-1、LAMP-2抗體、VEGF可反映腎小管濾過及血管內(nèi)皮功能。他克莫司進(jìn)入細(xì)胞，與他克莫司蛋白受體形成復(fù)合物后，抑制胞漿內(nèi)的活化T細(xì)胞核因子，從而抑制T細(xì)胞的活化，改善腎組織纖維化[8]。腎炎康復(fù)片可修復(fù)腎小球足細(xì)胞，阻止蛋白丟失，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，增加肝臟蛋白合成，從而改善腎功能。本研究結(jié)果顯示，2組患者sFlt-1、LAMP-2抗體、VEGF水平均低于治療前，他克莫司組低于腎炎康復(fù)片組。他克莫司相較腎炎康復(fù)片而言在抑制sFlt-1、LAMP-2抗體、VEGF釋放方面的作用顯著。他克莫司口服生物利用率為20%～25%，空腹服用率高達(dá)85%，但治療個(gè)體差異較大，因此需分階段用藥。郭景鴿[9]使用他克莫司治療成人激素抵抗型腎病綜合征患者，其中87%以上的患者血管通透性改善，腎小球?yàn)V過功能恢復(fù)。

腎功能損害因子UA、RBP、CoI-Ⅳ與機(jī)體代謝異常相關(guān)。RBP是一種低分子兩端載體蛋白，隨著腎小球?yàn)V過功能下降，RBP會在血液中不斷蓄積[10]，加重腎小管損傷程度，造成腎功能損害。CoI-Ⅳ可反映機(jī)體膠原的代謝情況，與慢性腎炎關(guān)系密切。他克莫司治療腎病綜合征的主要機(jī)制是通過與機(jī)體免疫親和素結(jié)合成復(fù)合物，從而阻斷UA、RBP、CoI-Ⅳ因子轉(zhuǎn)錄[11]。腎康復(fù)片方中西洋參能益氣，丹參能活血化瘀，桔梗能利水消腫。全方標(biāo)本兼顧，扶正祛邪，改善機(jī)體免疫功能，從而改善機(jī)體代謝異常，但其抑制腎功能損害因子UA、RBP、CoI-Ⅳ因子水平的作用不及他克莫司。ANCA相關(guān)腎炎的治療難度較大，目前仍無有效方案。本組研究病例經(jīng)治療后均獲得較好的臨床療效，其中他克莫司組患者CR率、臨床總有效率較高，臨床療效優(yōu)于腎炎康復(fù)片組。他克莫司可顯著下調(diào)腎小球?yàn)V過因子及腎損害因子水平，進(jìn)而改善腎功能。用藥安全性是選擇治療藥物重要指標(biāo)，呼吸道感染、胃腸道不適、血糖升高是ANCA相關(guān)腎炎治療中常見不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，2組患者不良反應(yīng)比較無顯著差異，說明他克莫司安全性與腎康復(fù)片方相近。既往研究認(rèn)為，部分治療腎病的西藥安全性不及中成藥，但他克莫司安全性較好，建議使用。

綜上所述，他克莫司治療ANCA相關(guān)腎炎的效果優(yōu)于腎炎康復(fù)片，可明顯抑制ANCA相關(guān)腎炎患者sFlt-1、LAMP-2等細(xì)胞因子水平，保護(hù)血管內(nèi)皮功能及腎功能，值得臨床推薦使用。