哺乳動物毛色調(diào)控機制及其適應性進化研究進展

章譽興，吳宏，于黎

綜 述

哺乳動物毛色調(diào)控機制及其適應性進化研究進展

章譽興，吳宏，于黎

云南大學生命科學學院，省部共建生物資源與利用國家重點實驗室，昆明 650091

哺乳動物類群呈現(xiàn)出的豐富毛色是引人注目的一種生物現(xiàn)象，是研究和理解哺乳動物適應性進化的理想模型之一。哺乳動物的毛色多態(tài)在躲避天敵、捕食、求偶及抵御紫外線等方面都具有重要作用。哺乳動物毛發(fā)的色素化過程由體內(nèi)黑色素的數(shù)量、質(zhì)量和分布狀況所決定。黑色素的形成過程復雜，包括黑素細胞的分化、成熟，黑素體等細胞器的形態(tài)發(fā)生及黑色素在黑素細胞中的合成代謝和轉(zhuǎn)運等過程；而在細胞色素化的每個階段/時相都伴隨著一些重要功能基因的參與，并通過基因之間的相互作用形成了黑色素生物代謝的復雜調(diào)控網(wǎng)絡，進而形成不同的毛色有助于哺乳動物適應不同生存環(huán)境。對哺乳動物不同毛色形成機制的探究一直以來都是遺傳學及進化生物學的重要研究領域和聚焦熱點。本文綜述了哺乳動物毛色色素化過程的主要分子機制以及毛色適應性進化的遺傳基礎，以期為哺乳動物毛色多態(tài)及其適應性進化的分子機制研究提供參考。

毛色；黑色素生成；遺傳基礎；適應性進化

哺乳動物類群展現(xiàn)出的豐富多彩的毛色特征是一種普遍且備受關注的生物現(xiàn)象。毛色多態(tài)性普遍存在于種內(nèi)和種間，比如：孟加拉虎()有4種毛色表型，其中普遍存在的是橙色底黑色條紋，而其變種白虎是白色底黑棕條紋，金虎是金色底紅棕色條紋以及雪虎是幾乎全身雪白的毛色[1]。馬()的毛色繁多，可大致分為黑色、騮毛、栗毛等[2]。不同品種的家犬()毛色也分為多種，例如拉布拉多犬有黑色、巧克力色和黃色[3]，德國牧羊犬有黑色、藍色和肝臟色等[4]。除了種內(nèi)多態(tài)，毛色多態(tài)性還體現(xiàn)在種間，例如金絲猴屬中有幾乎全身為金黃色的川金絲猴()，黑色和白色為主的滇金絲猴()和越南金絲猴()，黑褐色和金黃色為主的黔金絲猴()以及全身黑色為主的怒江金絲猴()[5]。在貓科動物中，大部分貓科動物類群間都可以毛色、斑點或條紋的差異而進行區(qū)分[6]。

哺乳動物種內(nèi)或種間的體色多態(tài)很大程度上是自然選擇作用的結(jié)果；特定類群所呈現(xiàn)的特殊毛色分布模式往往反映了其對周圍環(huán)境的協(xié)調(diào)和適應，例如躲避天敵、捕食、求偶以及抵御紫外線等[7]。亞利桑那州南部的巖小囊鼠()為了避免被捕食，其毛色類型與其棲息地密切相關，火山熔巖附近區(qū)域生活的巖小囊鼠有著深色皮毛，而生活在較遠且遍布淺色花崗巖地區(qū)的群體其被毛顏色則相對較淺[8]。分布于喀斯特地貌區(qū)域的石山葉猴()除了頭部、尾部有白色、黃色毛發(fā)外，幾乎全身被黑色毛發(fā)覆蓋，該毛色可能是石山葉猴的一種偽裝適應策略[9]。大熊貓()黑白相間的毛色也與偽裝有關，白色的毛發(fā)有助于在積雪的棲息地中隱藏，而黑色毛發(fā)則有助于在森林中隱藏，這有助于大熊貓在兩種不同棲息地中活動[10]。不同貓科動物類群所具有的特殊毛色特征與其捕食行為密切相關，比如鹿和羊，因其僅具有二色視覺而無法有效區(qū)分橙色和綠色，因此捕食鹿和羊的老虎()其橙色被毛對于鹿和羊來說是一種非常有效的偽裝，能夠與所處的環(huán)境融為一體，使其能不動聲色地靠近、捕食獵物[11]。Caro等[12]對鯨類()的著色模式研究發(fā)現(xiàn)，吃魚、蝦和烏賊的鯨類往往具有醒目的斑塊化體色(例如：白側(cè)腹、白頭和不對稱的白色下頜骨)，這些明顯的白色斑塊能夠迷惑獵物，使其聚集在一起，便于鯨類捕食。此外，性選擇作用對于塑造哺乳動物類群間的毛色多態(tài)也有著重要影響[13]。如雄獅()的鬃毛是性選擇的產(chǎn)物，深色的鬃毛對雌獅更有吸引力[14]。Cooper等[15]將10只不同亞種的褐狐猴()分別放進籠子里，在每個籠子中提供經(jīng)過處理的不同色彩的雄猴照片，記錄每只雌猴看照片的時間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雌猴更喜歡色彩鮮艷的雄性。在抵御紫外線方面，棲息于高海拔地區(qū)的藏豬()通過其黑色的毛發(fā)來抵御紫外輻射，能有效避免紫外輻射引起的DNA損傷[16]。

除了自然選擇作用外，由于人類文明的興起和發(fā)展，體色作為一種重要的經(jīng)濟性狀，不同家養(yǎng)動物類群也受到強烈的人工選擇作用而表現(xiàn)出高度的體色多態(tài)性。例如驢()的毛色可分為三粉、黑色、白色等[17]；豬也有豐富的毛色表型，如黑色、紅色、黑斑等[18]；綿羊()也具有白色、灰色、棕色等多種毛色[19]。

對哺乳動物不同毛色形成機制的探究和揭示一直以來都是遺傳學及進化生物學的重要研究領域和聚焦熱點。楊廣禮[20]、巫小倩等[21]、王磊等[22]先后對動物的毛色形成機制進行了綜述。對哺乳動物的毛色長期研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動物的毛色、眼睛顏色和膚色由體內(nèi)黑色素的數(shù)量、質(zhì)量和分布狀況決定[23]。在哺乳動物中，一般存在真黑素和褐黑素兩種黑色素：真黑素(棕黑或深色不溶性聚合物)能使皮膚和毛發(fā)表現(xiàn)為黑色或褐色；褐黑素(紅黃色可溶性聚合物)能使皮膚和毛發(fā)表現(xiàn)為紅色和黃色[24]。黑色素在哺乳動物的毛色形成中扮演著關鍵角色，黑色素的形成有著復雜的調(diào)控機制，從黑素細胞的分化成熟到黑色素合成及轉(zhuǎn)運的過程中都有著多個基因的參與調(diào)控[25]。此外，越來越多的研究表明，microRNA (miRNAs)也可以調(diào)控黑色素沉積從而影響哺乳動物的毛色[21,26]。

本文綜述了哺乳動物毛色色素化形成的主要調(diào)控機制，進一步闡述了這些重要功能基因產(chǎn)生的不同遺傳突變對于哺乳動物適應性進化的重要意義(自然選擇與人工選擇)；同時，也對哺乳動物類群中毛色多態(tài)與某些重大遺傳疾病之間的關聯(lián)性進行了探討，以期為哺乳動物毛色多態(tài)、適應性進化以及重要遺傳疾病致病機理的分子機制研究提供參考。

1 哺乳動物色素化過程調(diào)控機制

細胞色素化過程包含多個時相和階段，主要分為：黑素細胞的發(fā)育成熟、黑素細胞中重要細胞器的形態(tài)發(fā)生、黑色素的合成代謝及黑色素的胞內(nèi)胞外轉(zhuǎn)運和功能行使等[27]。黑素細胞由黑素母細胞分化而來，該細胞起源于胚胎時期軀干神經(jīng)嵴細胞[28]。神經(jīng)嵴細胞是一種多能細胞，具有分化為黑素細胞、外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細胞等多種細胞的潛能[29]。神經(jīng)嵴細胞分化為黑素細胞主要有兩種途徑：第一種通過背側(cè)遷移途徑，即沿著體節(jié)和外胚層的間隙遷移。前期神經(jīng)嵴細胞分化為黑素母細胞，黑素母細胞沿著背側(cè)途徑增殖并遷移至胚胎各處。隨后，黑素母細胞通過基底膜進入表皮層，其中部分黑素母細胞會進一步遷移至毛囊基質(zhì)中。位于表皮層的黑素母細胞分化為黑素細胞后負責皮膚色素沉著；而遷移到毛囊基質(zhì)的黑素母細胞，一部分分化為成熟的黑素細胞，還有一部分黑素母細胞則形成黑素細胞干細胞(melanocyte stem cells, MSC)，負責維持體內(nèi)平衡[25]。第二種是腹側(cè)遷移途徑，早期的神經(jīng)嵴細胞沿腹側(cè)遷移分化為神經(jīng)元和施萬細胞前體(schwann cell precursors, SCPs)，SCPs進一步分化為施萬細胞和黑素細胞，黑素細胞的分化與發(fā)育受神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1 (neuregulin-1, NRG1)、胰島素樣生長因子1 (insulin- like growth factor 1, IGF1)和血小板衍生因子(platelet- derived growth factor, PDGF)調(diào)控，NRG1抑制黑素細胞的分化而IGF1和PDGF促進SCPs分化為黑素細胞[30,31]。黑素體是黑素細胞中由高爾基體–內(nèi)質(zhì)網(wǎng)–溶酶體形成的不連續(xù)的膜狀細胞器，是黑色素合成的場所[32]。在黑素體中，酪氨酸首先通過酪氨酸酶(tyrosinase, TYR)的催化作用形成多巴，再進一步氧化生成多巴醌(DOPA quinone, DQ)，后經(jīng)一系列酶促反應最終生成真黑素；當半胱氨酸存在時，DQ便與半胱氨酸反應生成半胱氨酸多巴，經(jīng)過閉環(huán)和脫羧反應生成褐黑素[33,22]。此外，真黑素和褐黑素的合成還與黑素體內(nèi)的pH值有關，低pH值有利于褐黑素合成而高pH值則有利于真黑素合成[34]。黑色素合成后，成熟的黑素體通過各種分子馬達運輸黑色素到周圍的角質(zhì)細胞中行使色素功能[35,36]。與皮膚黑色素生成不同的是，毛囊中黑色素的生成與毛發(fā)周期有關，在毛發(fā)生長期，毛囊黑素細胞中黑素體合成黑色素，隨后成熟的黑素體轉(zhuǎn)運至周圍的皮層角質(zhì)細胞最終形成有色毛干。與表皮黑色細胞相比，毛囊黑色細胞更大，樹突更多，有更大的高爾基體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，能產(chǎn)生更大的黑素體[30](圖1)。

1.1 黑素細胞發(fā)育過程調(diào)控

隨著第一個毛色基因在小鼠()中被克隆到現(xiàn)在[37]，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)171個毛色相關基因(378個突變位點)在不同階段調(diào)控毛色/膚色的產(chǎn)生(http://www.espcr.org/micemut/)。在黑素細胞的發(fā)育過程中，Wnt信號通路、內(nèi)皮素3-內(nèi)皮素受體B (EDN3/EDNRB)信號通路以及KIT/KITL信號通路與神經(jīng)嵴細胞分化發(fā)育為黑素細胞的過程密切相關[20,26]。與此同時，MITF、SOX10、PAX3等轉(zhuǎn)錄因子也參與調(diào)控黑素細胞的分化與發(fā)育。

Wnt蛋白是富含半胱氨酸的分泌型糖蛋白，在誘導神經(jīng)嵴細胞的遷移、增殖和分化過程中起重要作用[38]。Wnt信號通路能夠通過不同方式和途徑影響細胞存活、增殖、分化和遷移[39]。Wnt信號通路通過黑素細胞中β-catenin的積累而進入細胞核后與淋巴細胞增強因子(lymphoid enhancer factor 1, LEF1)結(jié)合而增強小眼畸形轉(zhuǎn)錄因子(microphthalmia-asso-ciated transcription factor, MITF)的轉(zhuǎn)錄表達，最終促進黑素母細胞的增殖分化，進而影響黑色素合成[40]。此外，Wnt1A和Wnt3A也是Wnt信號通路中重要的調(diào)控分子；Wnt1可促進黑素母細胞分化為黑素細胞，Wnt3a促進神經(jīng)嵴細胞向黑素細胞的分化，維持或上調(diào)黑素母細胞中的表達及其下游基因和來促進黑色素的生成[41,42]。

圖1 哺乳動物細胞色素化過程及其調(diào)控機制

A：黑色素合成的細胞過程；B：黑色素合成信號通路。根據(jù)參考文獻[33]修改繪制。

內(nèi)皮素(endothelin 3,)及其受體在黑素細胞的發(fā)育中有著不可或缺的作用。這兩個基因上發(fā)生的遺傳突變均會導致黑素細胞前體的數(shù)量減少和色素稀釋[43]。EDN3在黑素細胞發(fā)育的整個過程中是必需的，它在黑素細胞發(fā)育早期可以補償KIT的部分作用，輔助影響黑色素的形成，在基因突變的小鼠中的過表達能夠減少白斑[44]。

KIT/KITL信號通路是黑素母細胞存活所必需?；蚓幋a酪氨酸激酶受體，其表達量變化會影響黑素細胞的遷移過程。黑素母細胞遷移時，KIT與其配體KITL結(jié)合后通過MAPK使MITF-M的Ser73磷酸化而導致MITF-M功能上調(diào)；與此同時，轉(zhuǎn)錄共刺激分子(CBP/p300)也與MITF-M相互作用，進一步激活MITF-M的功能[45]。當基因發(fā)生突變不能正常表達時，會影響黑素細胞的正常遷移，導致毛根中缺乏黑素細胞而出現(xiàn)毛色稀釋，白色毛發(fā)或白色斑點表型[45,46]。KIT和MITF能共同調(diào)控黑素細胞的發(fā)育，二者之間有著復雜的相互作用，是維持黑素細胞中表達所必需的，而信號傳導則可調(diào)節(jié)黑素細胞中的活性和穩(wěn)定性。首先在促進黑素母細胞向黑素細胞的分化中起作用，隨后通過影響表達來促進黑素細胞的存活和遷移[47]。

MITF屬于MiT轉(zhuǎn)錄因子家族成員，參與多種細胞類型的分化發(fā)育，例如黑素細胞、破骨細胞和肥大細胞等[48]。基因有多個啟動子，存在多個具有不同5?外顯子的同工型，其中幾乎只在黑素細胞和黑素細胞瘤中表達。MITF具有螺旋–環(huán)–螺旋–亮氨酸拉鏈結(jié)構(bHLHzip)，它可以識別并與E-box(5?-CACGTG-3?)、M-box(5?-TCATGTG-3?)序列相互作用，形成專一的二聚體，對胚胎神經(jīng)嵴細胞向黑素細胞的分化選擇過程至關重要。MITF在黑素細胞發(fā)育過程中扮演著交通樞紐角色，可以和多種轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合進而調(diào)節(jié)上游或下游信號通路。在上游信號通路中，啟動子與LEF1/TCF結(jié)合激活表達，激活Wnt/β-catenin通路轉(zhuǎn)導促進黑素細胞譜系的建立[49]。CREB是一種bZIP轉(zhuǎn)錄因子，可識別啟動子中的TGACGTCA基序促進的表達，進而響應下游的cAMP濃度變化，最終促進黑色素的沉著。SOX10能響應cAMP信號而激活，而PAX3通過與基因的啟動子結(jié)合來調(diào)節(jié)的表達；因此，與對的表達有協(xié)同作用，這對黑色素細胞的發(fā)育和黑素細胞干細胞活化的調(diào)節(jié)是必需的。通過抑制與啟動子的結(jié)合，降低的表達最終維持黑素細胞的存活[48~50]。在下游信號通路中，能夠識別并結(jié)合TYR家族啟動子中的E-box序列，指導該家族成員()在黑素細胞中的特異性表達，從而產(chǎn)生黑色素[51](圖1)。

方案三：谷物、薯類和雜豆統(tǒng)計為糧食，但不包括大豆?？紤]到人們糧食消費的多元化，雜豆仍然可以作為糧食的一部分。因此，只將大豆從現(xiàn)有糧食統(tǒng)計口徑中剔除，其中薯類(不含木薯)仍然按5比1折糧。

1.2 黑素體形態(tài)發(fā)生的調(diào)控

黑素體在黑素細胞中的形態(tài)發(fā)生和成熟主要包括4個階段(I-IV期)。I期黑素體是圓形無定型的基質(zhì)小囊泡，細胞器腔內(nèi)開始出現(xiàn)早期的蛋白原纖維。II期黑素體包含有序的結(jié)構化纖維基質(zhì)，黑素體呈橢圓形，無色素沉著。III期TYR催化L-酪氨酸氧化形成多巴，多巴經(jīng)過氧化形成多巴醌，后者再經(jīng)過一系列反應在黑素體中生成黑色素。IV期黑色素沉積在蛋白纖維上并充滿整個黑素體[52~55]。

在黑素體形成前期(I-II期)中，基因編碼一種黑素細胞特異性蛋白，并形成生理淀粉樣蛋白纖維。前黑素體蛋白(PMEL)首先在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成，經(jīng)過高爾基體和高爾基體網(wǎng)狀結(jié)構加工修飾后進入黑素體(I期)。其進入方式有兩種：(1) PMEL與銜接蛋白-1(AP1)首先形成復合物，之后通過網(wǎng)格蛋白包被的囊泡直接分選進入黑素體；(2) AP2與PMEL形成的復合物通過間接途徑先分選至質(zhì)膜，再重新回到黑素體[56]，在II期形成纖維狀結(jié)構，黑色素最終沉積在黑素體的管腔中。基因失活會導致黑素體的形態(tài)發(fā)生改變，導致毛色被稀釋[57]。除外，也是黑素體形成過程中重要的功能基因。能與形成復合物，維持在黑素體中穩(wěn)定表達。將進行siRNA處理后，黑素細胞中的穩(wěn)定性受影響，影響其加工與運輸[58]?；蚯贸男∈篌w系中，小鼠的毛色淡化，黑素細胞中的黑素體形態(tài)結(jié)構也發(fā)生改變[59]。是一種糖基化的跨膜蛋白，與的氨基酸序列具有高同源性且在黑素體形成的整個過程中表達，將在黑素細胞中敲除后黑素細胞中黑素體減少，表明可促進早期黑素體的形成[60]。

在黑素體合成后期(III-IV期)中，和從循環(huán)內(nèi)體(recycling endosome)到黑素體中的運輸有兩條不同的路徑，依賴于AP-3運輸，而依賴于BLOC-1或BLOC-2運輸[61]。在該過程中，Mahanty等[62]研究表明，、或通過調(diào)節(jié)介導的循環(huán)內(nèi)體來控制和在黑素體中的轉(zhuǎn)運從而影響黑素體的成熟。在黑素體成熟過程中，基因編碼的蛋白維持著黑素體內(nèi)的環(huán)境穩(wěn)態(tài)。TYR在pH為中性時活性最高，有利于黑色素的合成[63]。和基因編碼的蛋白均作為一個Na+/H+交換器，將H+從黑素體中泵出去，將Na+泵進來維持體內(nèi)的pH保持在中性。編碼的離子泵偶聯(lián)V-ATPase可調(diào)控黑素體內(nèi)的陽離子濃度(K+/Na+/Ca+/H+)[64](圖1)。

1.3 黑色素合成的調(diào)控

黑素皮質(zhì)受體1()屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，主要在黑素細胞中表達，是調(diào)節(jié)哺乳動物毛色的重要受體。通過與α-MSH和ACTH結(jié)合，激活細胞膜上腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)使三磷酸腺苷(ATP)轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)腺苷酸(cAMP)；之后啟動子區(qū)的cAMP反應元件(cAMP-response element, CRE)與cAMP效應元件結(jié)合蛋白(cAMP response element-binding protein, CREB)結(jié)合而上調(diào)基因的表達，最終激活TYR而促進真黑素產(chǎn)生[65]。此外，角質(zhì)細胞由于UVB照射導致的DNA損傷可激活P53反應機制而上調(diào)促黑皮質(zhì)激素基因(Pro-opiomelanocortin,)的轉(zhuǎn)錄表達。該基因是α-MSH和ATCH的前體，α-MSH與結(jié)合激活cAMP，進一步激活PKA導致表達上調(diào)最終促進黑色素的合成[66]。是的拮抗劑，可與α-MSH競爭性地結(jié)合而抑制TYR表達，從而阻礙真黑素的合成而激活褐黑素合成[67]。

酪氨酸酶TYR是黑色素合成代謝過程中的關鍵酶，它能催化酪氨酸羥基化為多巴并隨后形成DQ。哺乳動物的毛色類型與真黑素和褐黑素二者的比例有關，多巴醌是生成這兩種黑色素的共同前體物，因此TYR控制著黑色素的生成，在毛色形成過程中扮演著不可缺少的角色。除了TYR，其酪氨酸酶基因家族還有TYRP1和TYRP2，二者在催化真黑素合成過程中也扮演著重要角色，催化多巴醌進一步合成真黑素[68](圖1)。

1.4 黑色素的胞外轉(zhuǎn)運調(diào)控

黑素體成熟后被轉(zhuǎn)移至表皮或毛囊中的角質(zhì)細胞中，以此吸收紫外線保護細胞核免受損害[69]。目前，成熟黑素體的轉(zhuǎn)運主要有4種模型和假說：(1)吞噬作用模型中，黑素細胞通過延長樹突與角質(zhì)細胞接觸，角質(zhì)細胞將黑素細胞的樹突包圍、掐斷并吞噬；(2)膜融合模型中，黑素細胞絲狀偽足與角質(zhì)細胞膜融合形成瞬時膜導管，黑素體通過該瞬時膜導管轉(zhuǎn)移至角質(zhì)細胞中；(3)脫落–吞噬作用模型中，黑素體沿著黑素細胞伸出的絲狀偽足遷移至頂端聚集成色素小球并脫落，之后角質(zhì)細胞將色素小球包裹并吞噬；(4)胞吐–內(nèi)吞模型中，黑素體膜與黑素細胞質(zhì)膜融合被分泌至細胞間隙，隨后周圍的角質(zhì)細胞通過吞噬作用將黑素體吞噬內(nèi)化[70]。角質(zhì)細胞中黑素體的數(shù)量、分布能影響毛發(fā)、皮膚的色素沉著。等基因編碼的蛋白復合物是黑素體轉(zhuǎn)運所必需的，可協(xié)調(diào)黑素體沿微管的長距離轉(zhuǎn)運和沿肌動蛋白絲的短距離轉(zhuǎn)運，并在隨后的色素沉著中也起到關鍵作用[71,72]，這些基因的遺傳突變均會導致小鼠的毛色被稀釋[73]。在模型(1)、(2)和(4)中，黑素體的轉(zhuǎn)移均需要角質(zhì)細胞的吞噬完成，該作用受蛋白酶激活受體2 (recombinant protease activated receptor 2,)調(diào)節(jié)，的活化可增強吞噬作用和皮膚色素沉著[74]。

1.5 miRNA調(diào)節(jié)黑色素合成

除毛色相關基因調(diào)節(jié)哺乳動物的色素化過程外，研究發(fā)現(xiàn)miRNA的表達模式也與黑色素合成有關[21]。miRNA是一類長約22 nt的非編碼RNA，它們能與細胞中其他因子結(jié)合形成沉默復合體(RNA- induced silencing complex, RISC)，引起靶基因RNA的降解或翻譯抑制而表現(xiàn)出細胞功能活性[75]。miRNA不僅可以通過與Wnt/β-catenin信號通路、TGF-β信號通路和cAMP信號通路中關鍵基因RNA結(jié)合而調(diào)控黑色素沉積，還能夠通過調(diào)控、、等基因表達模式而影響黑色素合成代謝[21,26]。

2 毛色適應性進化的遺傳基礎

2.1 毛色表型與偽裝行為的適應性進化

一般而言，哺乳動物成年個體的毛色是相對穩(wěn)定的，不會出現(xiàn)明顯的變化，但也有特例。由于真黑素/褐黑素的含量變化，使其毛色能夠隨著季節(jié)而變化。例如雪鞋兔()為了適應冬季的冰雪環(huán)境以此達到躲避天敵的偽裝目的，它們在冬季褪去棕色的外衣轉(zhuǎn)變?yōu)榘咨玔76]。隨著全球變暖，部分地區(qū)降雪減少，雪鞋兔為躲避捕食者，它們打破在冬季換裝的規(guī)律，仍保留其棕色毛發(fā)。Jones等[77]研究發(fā)現(xiàn)北美雪鞋兔不同毛發(fā)顏色的轉(zhuǎn)換與基因的順式調(diào)控作用相關。白色毛發(fā)和棕色毛發(fā)中基因的表達量存在顯著差異，白色雪鞋兔5?非編碼區(qū)存在1Kb左右的堿基插入，而北美雪鞋兔的棕色表型則是黑尾長耳大野兔基因適應性滲透的結(jié)果。北極狐()的毛色也能夠隨季節(jié)而變化，在冬季其毛色由棕灰色毛發(fā)蛻變?yōu)榘咨l(fā)以便更好地在雪地里偽裝。有學者通過白色北極狐和其藍色變種來研究其毛色變化機制，發(fā)現(xiàn)基因的遺傳突變在其毛色調(diào)控中發(fā)揮了主要作用，其中兩個非同義突變位點(p.C5G、p.C280F)影響黑色素的合成水平[78]。非洲條紋鼠()背部有兩對深色淺色交替分布的條紋，其背部的條紋可能有利于躲避捕食者[79]，研究發(fā)現(xiàn)背部的深淺條紋受調(diào)控，在淺色條紋中高水平表達，通過與的啟動子結(jié)合，抑制活性，干擾黑素細胞分化以及黑色素的合成[80]。巖小囊鼠的毛色與其棲息地背景高度匹配，火山熔巖附近區(qū)域生活的巖小囊鼠有著深色皮毛，而生活在較遠且遍布淺色花崗巖地區(qū)的群體其被毛顏色則相對較淺[8]。Nachman等[81]對不同來自棲息地的巖小囊鼠的和基因進行測序分析發(fā)現(xiàn)，棲息于亞利桑那州中南部Pinacate地區(qū)熔巖中的巖小囊鼠其黑色毛發(fā)受基因調(diào)控(p.R18C、p.R109W、p.R160W和p.Q233H) (表1)。

2.2 毛色表型與捕食行為的適應性進化

白靈熊()的錯義突變(p.Y298C)使白靈熊呈現(xiàn)出白色毛發(fā)[82]，這讓它在森林和灌叢中顯得格外醒目。但白靈熊主要以鮭魚為食，白色毛發(fā)更能與天空背景融為一體，便于捕食蛙魚，有報道也證實了在白天白色毛發(fā)的白靈熊比黑熊更容易捕食到鮭魚[83]。非洲野犬()毛色多樣，通常由黑色、白色和黃色組成形態(tài)各異的斑紋。其多樣的毛色可能與偽裝有關，有利于其捕食高角羚()等獵物。Chavez等[84]研究發(fā)現(xiàn)其毛色受、和三個基因的調(diào)節(jié)，其中和通過調(diào)節(jié)黑素體的轉(zhuǎn)運從而調(diào)節(jié)黑、白毛色，而通過調(diào)節(jié)黑色素的合成從而調(diào)節(jié)黃、黑色毛發(fā)。Allen等[85]表明貓科(Felidae)動物的毛色與其生存環(huán)境息息相關，其斑點圖案有助于在樹木、灌木叢中偽裝，便于捕食獵物。Kaelin等[86]發(fā)現(xiàn)和基因共同調(diào)控貓科動物的斑紋形成，在毛囊發(fā)育前期決定深淺斑紋形成區(qū)域，負責該區(qū)域黑、黃毛色的形成(表1)。

2.3 毛色表型與抵御紫外線輻射的適應性進化

紫外線對皮膚有穿透作用，皮膚在紫外線強烈照射下會導致皮膚變黑、老化、炎癥甚至引發(fā)皮膚癌[87]。強紫外線照射能誘導環(huán)丁烷嘧啶二聚體(cyclobutane pyrimidine dimers, CPD)和嘧啶(6-4)嘧啶酮光產(chǎn)物(6,4-photoproducts,(6-4)PP)的產(chǎn)生而造成DNA損傷[88]，也會誘導皮膚中活性氧自由基(ROS)過量產(chǎn)生對細胞及DNA結(jié)構造成損傷而導致細胞癌變[89]。對哺乳動物而言毛發(fā)中黑色素的沉積是哺乳動物抵御紫外線損傷的第一道防線，黑色素能夠減少紫外線對皮膚的穿透作用而有效降低紫外輻射對細胞的損傷[90]。青藏高原高海拔地區(qū)有較強的紫外輻射，Li等[16]認為棲息于青藏高原的藏豬的黑色毛發(fā)可能用于抵御紫外輻射，避免紫外輻射引發(fā)的DNA損傷，作者基于基因組分析從藏豬中篩選出了多個與抵御紫外線相關的適應性進化基因，其中包含與黑色素合成有關的基因。Guo等[91]通過全基因組分析篩選出調(diào)控波爾山羊、美姑山羊、金堂黑山羊、南江黃羊、臧山羊和西藏絨山羊6種山羊毛色、高海拔適應、生長繁殖的正選擇基因，其中在西藏絨山羊中篩選出可能調(diào)控其黑色毛發(fā)的基因，可能通過調(diào)控黑素細胞的分化和遷移來調(diào)控黑色素的生成，從而幫助西藏絨山羊抵御青藏高原強烈的紫外線輻射(表1)。

2.4 毛色表型與人工選擇下的適應性進化

家養(yǎng)動物類群的毛色也是人類高度關注的經(jīng)濟表型性狀，家養(yǎng)動物的毛色高度多樣化很大程度上反應了人們的喜好差異，或者某些特殊毛色因為和某些關鍵馴化性狀偶聯(lián)，包括溫順、產(chǎn)崽率以及生長發(fā)育速率等而被搭載選擇，導致群體/品系固定。例如，敲除基因的黑色鹿鼠()與正常黃色鹿鼠相比，基因的鹿鼠表現(xiàn)得更溫順，攻擊性也較低[92]；幾乎所有突變的純合白斑小鼠都是不育的[93]；Avy基因型小鼠有黃色、黑斑、鼠灰色3種表型，而鼠灰色小鼠體重增加速率明顯低于其他兩種表型[94]。

表1 毛色表型與適應性進化遺傳基礎研究總結(jié)

人工選擇是家養(yǎng)動物表型進化的主要驅(qū)動力，家養(yǎng)動物相較于野生哺乳動物類群往往呈現(xiàn)出了更多的毛色多態(tài)性。在中國家豬品系中，有黑色、白色和黑白花色等多種表型，其中黑色家豬在中國較為常見，該毛色也被認為是馴化出來的性狀。Li等[95]認為黑色家豬的馴化與中國特殊的祭祀文化有關。與野豬()種群相比，中國家豬在瓶頸效應與人工選擇共同作用下導致了中國家豬基因區(qū)遺傳多樣性的顯著下降，最終使的兩個錯義突變(p.V95M和p.L102P)在家豬中固定。除了黑或白的純色家豬，黑眼圈白毛、烏云蓋雪、兩頭烏等家豬品系均在中國有分布。通過全基因組關聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)兩頭烏群體與非兩頭烏群體間在和基因處有顯著信號和遺傳差異[96]。對中國滇南小耳豬的全基因組測序和分析，發(fā)現(xiàn)其六白毛色表型(四蹄、頭和尾尖白色)與等基因區(qū)的遺傳突變相關。其中，基因上游調(diào)控序列中的CEBPB識別基序發(fā)生突變，影響了該基因的表達；基因上一個高度保守的非同義替換位點突變(p.E396D)可能消除功能，通過介導黑素細胞的凋亡而影響黑色素的合成[97]。與黑色家豬相似，受葬禮文化或宗教的影響，白色水牛()在中國等亞洲國家也受到特別的偏愛?；谌蚪M測序分析發(fā)現(xiàn)，基因上游LINE-1轉(zhuǎn)座子的插入使基因強表達，使黑色素合成受阻導致水牛表現(xiàn)出白色[98]。Yusnizar等[99]研究發(fā)現(xiàn)在水牛中基因突變(c.328C>T；c.840+2T>A)會造成白斑表型。此外，狗()是最早被馴化的家養(yǎng)動物，目前已有超過400個不同性狀的家犬品系，毛色豐富的家犬受多種色素相關基因如和等調(diào)控[100,101]。例如昆明犬有狼青、黑背和草黃3種毛色表型，通過對昆明犬和三個色素調(diào)控基因進行測序和進化分析，發(fā)現(xiàn)(p.S90G、p.A105T、p.P159Q、p.M264V)在昆明犬狼青和黑背這兩個群體中具有高度雜合性，可能通過平衡選擇作用導致昆明犬的毛色差異[102]。另外，家馬()大約包含900個品種，其黑色、栗色和騮毛等基礎毛色主要受基因調(diào)節(jié)，而奶酪色、珍珠毛色等淡化毛色則由等相關基因的不同突變類型調(diào)節(jié)[103~105]。家兔()基因3?UTR的缺失使黑色素含量減少，導致灰色毛色[106]。Yao等[107]發(fā)現(xiàn)基因和基因在黑色綿羊和白色綿羊中表現(xiàn)出顯著差異。美洲駝()中基因的突變(c.532T>C)造成白色斑點[108]。阿拉伯駱駝()中的一個移碼突變導致基因轉(zhuǎn)錄–翻譯提前終止，而出現(xiàn)白斑表型[109]。藍狐基因中第12內(nèi)含子的第一個堿基由G突變?yōu)門，改變mRNA剪切方式從而導致該基因的第12號外顯子缺失，藍狐出現(xiàn)了顯性白色表型[110]?；蛟诓煌墨H兔()中差異表達，在黑色毛發(fā)中表達量最高，并且基因?qū)ζ渌嚓P基因如和的表達也有影響[111]。野驢的毛色主要為灰色，在人工選擇下出現(xiàn)了黑色和栗色的家驢，Wang等[112]基于全基因組數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)家驢的黑色和栗色毛色的出現(xiàn)是由基因的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點下游約18.6 kb處有1 bp缺失所導致。Guo等[91]通過全基因組分析在南江黃羊(和)和美姑山羊(和)中篩選出了分別調(diào)控其黃色/黃褐色、黑色毛發(fā)的正選擇基因。除了基因突變以外，在羊駝()中，Tian等[113]基于Illumina測序技術對白色羊駝和棕色羊駝皮膚中的miRNA全面分析，發(fā)現(xiàn)分別有35個和13個miRNA在白色羊駝和棕色羊駝中高表達。Ji等[114]研究發(fā)現(xiàn)可通過靶向的3′UTR區(qū)域調(diào)節(jié)TGF-β激活酶1信號通路的表達，抑制表達從而促進羊駝黑素細胞的增殖和遷移。Zhu等[115]通過實驗驗證發(fā)現(xiàn)和通過與靶基因的3′UTR結(jié)合，調(diào)節(jié)及其下游基因(和)的表達，抑制黑色素的形成。Liu等[116]研究發(fā)現(xiàn)是的靶基因，通過下調(diào)影響β-catenin和的轉(zhuǎn)錄和翻譯，進而影響下游基因、和的表達抑制黑色素的形成(表1)。綜上所述，在人工選擇過程中，家養(yǎng)動物的毛色受多個基因的調(diào)控，但在黑素細胞發(fā)育、黑色素合成過程中主要受、、、等主效基因調(diào)控，此外在黑色素轉(zhuǎn)運過程中相關基因突變(如)也能夠?qū)е录茵B(yǎng)動物毛色改變(表1)。

毛色相關基因的突變一方面能夠?qū)е旅硇统尸F(xiàn)多樣化，實現(xiàn)對周圍生存環(huán)境的適應或應對極端的人工選擇壓力，另一方面，越來越多的研究也發(fā)現(xiàn)哺乳動物中一些毛色相關基因的突變往往會偶聯(lián)著一些比較明顯的生理缺陷和病癥。比如：在視覺上，基因外顯子2的第975位胞嘧啶缺失，導致密碼子提前終止使貓()患有白化病，表現(xiàn)為粉紅色眼睛和白色毛發(fā)[117]；日本黑牛()基因(p.H2015R)突變引起Chediak- Higashi綜合征癥，表現(xiàn)為眼皮膚白化病，伴有免疫缺陷，并且毛色變淺[118]。在聽覺上，斑點狗基因的非編碼區(qū)突變與先天性神經(jīng)性耳聾(canine co-ngenital sensorineural deafness, CCSD)有關[119]。毛色相關基因的突變還與癌癥偶聯(lián)，黑色素瘤是由黑素細胞惡變引發(fā)的腫瘤，紫外線在黑色素瘤的發(fā)展中起著重要作用[81]。灰色馬匹的毛色會隨著年齡的增長而逐漸變白，該表型與內(nèi)含子6的4.6 kb重復有關，的突變可能通過調(diào)節(jié)黑素體的產(chǎn)生或是運輸而影響黑色素的沉著，從而導致馬毛色變白。體內(nèi)缺乏黑色素的馬匹因而不能有效抵御紫外線的照射，增加了其患黑色素瘤的風險[120,121]。毛色相關基因突變還能夠引發(fā)皮膚疾病，例如基因第2外顯子的突變會導致杜賓犬毛色被稀釋，同時，還伴隨著色素稀釋性脫毛(color dilution alopecia, CDA)，表現(xiàn)為毛發(fā)逐漸脫落，并有時伴有毛囊炎[122]。此外，毛色相關基因的突變對哺乳動物的存活也有影響。除了參與黑素細胞的發(fā)育調(diào)控外，在腸神經(jīng)元發(fā)育中也具有重要作用。在家馬中，基因的突變與致死性白色馬駒綜合癥密切相關，基因編碼的第118位氨基酸由異亮氨酸變?yōu)橘嚢彼幔瑫е禄疾〉男●R駒毛色全白或幾乎全白，并且在幾天內(nèi)因腸神經(jīng)節(jié)病變而死亡[123]。同樣，在小鼠中敲除基因會引起小鼠出現(xiàn)白斑表型并伴隨著巨結(jié)腸[124]。

3 結(jié)語與展望

目前，關于哺乳動物毛色性狀的遺傳學和進化生物學研究主要基于全基因組或CDS區(qū)上的點突變位點遺傳標記來展開。通過對某物種/群體的基因組進行測序分析，篩選出單核苷酸多態(tài)性(single nuc-leotide polymorphisms，SNPs)位點進行保守性分析、功能富集等推測出影響該物種毛色變化的毛色相關基因。但對基于小片段插入或缺失(insertion-deletions, Indels)或大片段的基因組結(jié)構性變異(structural variations, SVs)展開的毛色多態(tài)性分子機制研究則相對較少；同時，大多數(shù)的研究都主要集中于模式物種類群，迄今為止在小鼠中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有171個毛色相關基因(378個突變位點) (http://www.espcr.org/ micemut/)，但是對非模式物種毛色的研究還相對欠缺。此外，在以往的研究中，人們一般僅通過生物信息學手段在全基因組范圍內(nèi)掃描和篩選出信號顯著的遺傳區(qū)域從而推測某些突變點與毛色表型之間的關聯(lián)性，缺乏后續(xù)完整可靠的功能實驗加以驗證和支撐。

隨著全基因組測序技術的不斷發(fā)展和普及，針對模式和非模式物種，基于更多種類分子標記如插入缺失、拷貝數(shù)變異(copy number variations, CNVs)與基因組結(jié)構性變異的比較基因組學或群體基因組學研究將是哺乳動物毛色多樣化研究的重要發(fā)展方向；此外，基因組編輯(如CRISPR/Cas9)等技術的日趨完善和成熟，有望從細胞水平或個體水平來深入探究候選基因不同突變類型在細胞層面或個體層面導致的細胞色素化或毛色差異，而不再僅局限于分析某不同毛色的物種中毛色相關基因在其組織中的相對表達量差異，可通過編輯細胞對非模式物種的毛色相關基因進行研究。

目前，對哺乳動物的毛色研究主要體現(xiàn)在兩方面：從進化生物學角度探究哺乳動物毛色形成模式的作用和從分子生物學角度探究哺乳動物毛色形成的分子機制，但將二者結(jié)合進行研究的相對較少。我們既需要在已知哺乳動物毛色進化意義的情況下，進一步從分子水平層面探究其分子機制(如巖小囊鼠[81])；也需要在已知其分子機制情況下探究其毛色形成的演化意義(如黑色家豬[95])。

此外，人工選擇在促進了家養(yǎng)動物毛色多樣性的同時，也伴隨著部分生理缺陷或疾病的產(chǎn)生，導致出現(xiàn)視覺障礙、聽覺障礙、癌癥等[117,119,121]。而在人類中，也發(fā)現(xiàn)了由毛色相關基因突變引發(fā)的類似疾病，比如基因突變常引起眼皮膚白化病I型(OCA1)，表現(xiàn)為皮膚、頭發(fā)和眼睛中的黑色素減少或者喪失，還會伴隨著眼球震顫、視力下降的癥狀[106]。其他毛色相關基因如和能分別導致眼皮膚白化病II、III和IV型的產(chǎn)生[125~127]。因此，對不同哺乳動物類群毛色多態(tài)性分子調(diào)控機制的揭示，也能夠為人們探究人群中某些重大遺傳疾病的發(fā)病機理提供重要線索和啟發(fā)。

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Progress on coat color regulation mechanism and its association with the adaptive evolution in mammals

Yuxing Zhang, Hong Wu, Li Yu

The various coat colorations exhibited in different mammalian groups is an attractive biological phenomenon, and is also one of the excellent models for studying and understanding mammalian adaptive evolution. Coat color polymorphism in mammals plays an important role in avoiding predator, predation, courtship, and protection against UV radiation. The coloration of hair or coat in mammal is determined by the quantity, quality and distribution of melanin in the body. Pigmentation in cells is a complicated cell process, including the differentiation and maturation of melanocytes, the morphogenesis of melanosome, the anabolism of melanin and the transportation of melanin in melanocytes. Every stage or phase of pigmentation in cells can always proceed with the participation of some important functional genes. The complex regulatory network formed through interactions between these genes has greatly led to different coat colors. With the coat color polymorphisms, mammals can adapt to various environments. Revealing the genetic basis of different coat colors in mammals has been an important research focus in genetics and evolutionary biology. In this review, we summarize the main advance in molecular mechanisms of pigmentation in cells and the genetic basis of coloration-related adaptations in mammals. Our review is expected to provide new clues for molecular mechanism studies on coat color polymorphism and adaptive evolutions in mammals.

coat color; melanogenesis; genetic basis; adaptive evolution

2020-11-18;

2021-01-12

國家杰出青年科學基金項目(編號：31925006)和國家自然科學基金重大研究計劃項目(編號：91731311)資助[Supported by the National Science Foundation for Distinguished Young Scholars (No. 31925006) and the National Natural Science Foundation of China (No. 917313311)]

章譽興，在讀碩士研究生，專業(yè)方向：遺傳學。E-mail: yuxingzhang2018@163.com

于黎，博士，研究員，研究方向：動物遺傳與進化。E-mail: yuli@ynu.edu.cn 吳宏，博士后，研究方向：動物遺傳與進化。E-mail: whzxsg@126.com

10.16288/j.yczz.20-390

2021/2/2 16:58:00

URI: https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20210202.1335.004.html

(責任編委: 呂雪梅)