ALK陰性伴ETV6基因易位的肝臟炎性肌纖維母細胞瘤一例報道

黃坤,趙平武,王德良,王晉,黃正紅,李建波 ,趙攀,白斗, 趙江映

1.綿陽市中醫(yī)醫(yī)院普外科，四川 綿陽 621000;2.綿陽市中心醫(yī)院腫瘤科，四川 綿陽 621000；3.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗科，廣西 桂林 541000;4.綿陽市中心醫(yī)院血管外科，四川 綿陽 621000;5.綿陽市中醫(yī)醫(yī)院病理科，四川 綿陽 621000

炎性肌纖維母細胞瘤(inflammatory myofibroid tumor,IMT)是一類交界性低度惡性腫瘤。它可以發(fā)生在身體的多個部位，其較常見的發(fā)生部位是肺、腹腔、胃等。其原發(fā)部位為肝臟的則較為少見。我們診治1例病理學(xué)診斷十分困難的肝臟IMT。免疫組化染色顯示CD117、CD34、DOG-1、Desmin、SMA、S-100、SDHB、HMB45、CD21、PCK、EMA、CD23、CD35、間變性淋巴瘤激酶(ALK)-1、TSSR-2、EBER1/2-ISH均為陰性。進一步采用熒光原位雜交(FISH)方法通過對ETV6、ROS1、MDM2、MGEA5進行檢測，發(fā)現(xiàn)ETV6基因有易位，而其他被檢測的基因均為陰性。最終診斷為伴有ETV6基因易位的肝臟IMT?，F(xiàn)報道如下。

病 例 資 料

病人:女性，45歲，因上腹部隱痛不適2個月于2018年2月收入綿陽市中醫(yī)醫(yī)院。既往無特殊病史，體檢：右上腹可觸及一直徑約5 cm的腫塊，邊界欠清，質(zhì)地中等，活動度差。其他無明顯陽性體征。實驗室檢測：血紅蛋白為97 g/L,其他檢測結(jié)果均為正常。

腹部CT顯示：肝臟左葉見一大小約11.2 cm×8.5 cm×10.5 cm的低密度腫塊，內(nèi)部密度不均勻，在其內(nèi)部可見一大小為8.5 cm×6.1 cm×5.9 cm更低密度腫塊。動脈期及門靜脈期均明顯強化，考慮血管肉瘤。腹腔其余部位未查見明顯病灶。見圖1。

病人肝功能Child-Pugh A級, 病人肝臟三維重建情況：肝臟總體積為2 101.51 cm3,腫瘤體積為620.5 cm3,腫瘤體積百分比為29.53%。通過術(shù)前評估后，我們對病人施行了左半肝切除術(shù)，并完整切出了腫瘤，術(shù)中見：腫瘤位于肝臟左外葉，大小約12 cm ×10 cm ×9 cm，包膜完整，邊界清楚。切面腫瘤質(zhì)地柔軟，灰白色或灰黃色，呈現(xiàn)魚肉狀，部分區(qū)域出血壞死，并見擴張的膽管(圖2)。

圖1 病人腹部增強CT掃描結(jié)果 A.腹部CT平掃；B.腹部增強掃描動脈期；C.腹部增強掃描靜脈期；D.腹部增強掃描平衡期

術(shù)后病理學(xué)檢測顯示，腫瘤為梭形細胞伴有慢性炎性細胞浸潤(圖3A)和黏液樣變性(圖3B)。免疫組化顯示，ALK、CD117、CD34,DOG-1、Desmin、SMA、S-100、SDHB、HMB45、CD21、PCK、EMA、CD23、CD35、ALK-1、TSSR-2、BER1/2-ISH均為陰性；Vimentin為陽性，Ki67為5%(圖4)。由于病理改變不典型，診斷困難，經(jīng)請上級醫(yī)院會診后，為排除纖維肉瘤、脂肪肉瘤等，進一步對ETV6、ROS1、MDM2、MGEA5基因進行檢測，結(jié)果顯示，僅有ETV6基因被檢測出有易位。ETV6常和NTRK3形成ETV6-NTRK3融合基因，因此我們進一步檢測了該融合基因(圖5)。最終診斷為伴有ETV6基因易位的肝臟IMT。術(shù)后，病人未接受任何輔助治療，隨訪24個月未見明顯復(fù)發(fā)表現(xiàn)。

圖2 腫瘤術(shù)中情況 腫瘤大小約12 cm×10 cm ×9 cm，包膜完整，邊界清楚；切面腫瘤質(zhì)地柔軟，灰白色或灰黃色，呈魚肉狀，部分區(qū)域出血壞死，并見擴張的膽管 圖3 術(shù)后標(biāo)本病理檢測(HE染色，×200) 腫瘤為梭形細胞伴有慢性炎性細胞浸潤(A)和黏液樣變性(B)

討 論

在WHO軟組織腫瘤分類中,IMT被定義為一類包含有肌成纖維細胞、纖維母細胞梭形細胞，伴有漿細胞、淋巴細胞和(或)嗜酸性粒細胞浸潤為特征的一類獨特的低度惡性的交界性腫瘤[1-3]。Coffin等[4]報道，該腫瘤最好發(fā)于肺部。此外，腹腔、腹膜后、頭頸部、軀干和上呼吸道也是其好發(fā)部位[4]。原發(fā)于肝臟則少見[1]?，F(xiàn)有研究表明，不論腫瘤生長于何處，手術(shù)切除均是最好的治療手段[3]。

ALK基因最初是1994年在間變性大細胞淋巴瘤的一種亞型中被發(fā)現(xiàn)的[5]。人類的ALK基因定位于染色體2p23,負責(zé)編碼ALK[6]。以往的研究顯示，近半數(shù)的IMT病例中涉及有ALK基因重排,進而導(dǎo)致了ALK的過度表達[3, 7-8]，并且多呈彌漫性胞質(zhì)染色[9]。 因此，ALK 蛋白的表達被認(rèn)為是鑒別IMT 的重要特征[3]。針對ALK陰性的IMT病例中，近期研究發(fā)現(xiàn)了一些新的融合基因， 主要包括 ROS1、 ETV6 、PDGFRβ基因等[8, 10]。

在本病例中，免疫組化顯示：ALK、Vimentin、CD117、CD34、DOG-1、Desmin、SMA、S100、SDHB、HMB45、CD21、PCK、EMA、CD23、CD35、ALK-1、TSSR-2、EBER1/2-ISH均呈陰性。Vimentin陽性表達。為了進一步區(qū)分纖維肉瘤、脂肪肉瘤，我們進一步對ETV6、ROS1、MDM2、MGEA5這4個相對特異的基因進行了檢測，其中只有ETV6基因易位被檢測出。ETV6是轉(zhuǎn)錄抑制基因，屬于ETS TF基因家族，定位于12p13染色體上，有8個外顯子，編碼452個氨基酸[11]。該基因易位還在多種腫瘤中被觀察到:中胚層性腎臟腫瘤[12]、先天性纖維肉瘤[13]、人類分泌性乳腺癌[14]、分泌性唾液腺癌等。ETV6基因常和NTRK3基因形成ETV6-NTRK3融合基因，Alassiri等[8]曾對16例ALK-1陰性的IMT的臨床病理特點進行總結(jié)，其中僅2例來源于肝臟，在這2例中僅有1例形成了ETV6-NTRK3。我們進一步檢測發(fā)現(xiàn)ETV6-NTRK3 比例為5%，ETV6-NTRK3在很多腫瘤中均被發(fā)現(xiàn)，比如：急性髓性白血病、先天性嬰兒纖維肉瘤、乳腺癌、乳頭狀甲狀腺癌等[3, 15-16]。觀察發(fā)現(xiàn)，具有ETV6-NTRK3基因表達的腫瘤，其下游的磷酸肌醇酯3激酶(PI3K)和RAS信號通路將被過度活化[3, 17]。研究表明ETV6-NTRK3有許多重要的功能,尤其是在腫瘤病人的預(yù)后和對化療藥物敏感性方面[18]。

Alassiri等[8]收集了溫哥華總醫(yī)院病理科1997年至2013年期間的總共15例ALK陰性IMT,其中6例來源于肺，2例來源于肝，其余來源于腹膜后、正中神經(jīng)、大腿、頸部、腸系膜、腎周、睪丸各1例，其中ETV6易位僅3例(2例來源于肺，1例來源于肝臟)，ETV6-NTRK3融合基因形成2例(1例來源于肺，1例來源于肝臟)?？傮w而言，ALK陰性的IMT中，ETV6-NTRK3融合基因陽性率較低。同我們的報道相似，在Alassiri等[8]的報道中，有1例來源于肺的IMT病人，其ETV6基因易位,但ETV6-NTRK3為陰性，筆者未見文獻報道ALK陰性伴有ETV6基因易位、ETV6-NTRK3陰性(融合基因的陽性率僅為5%)的肝臟IMT。并且通過免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，本病例幾乎所有關(guān)于IMT的抗體均為陰性，不同于典型的IMT免疫組化表現(xiàn)，最終只能通過基因檢測進而明確診斷。

(本文圖4～圖5見封三)