肝胰十二指腸切除術治療膽囊癌療效的系統(tǒng)評價

候澤健，胡明道，陳鵬昆

明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院肝膽外科，云南 昆明 650000

由于膽囊及周圍器官特殊的結構特點，晚期膽囊癌常伴有淋巴結轉移以及侵犯肝門部的膽管、胰腺、胃腸道等周圍鄰近器官和組織。而且早期即可能經(jīng)淋巴、血液轉移并可能出現(xiàn)腹膜種植，疾病發(fā)展比較迅猛，大部分確診時已經(jīng)是中晚期，一些病人沒機會根治性治療，進一步導致預后不良。只有擴大并且爭取R0切除才有機會延長病人生存時間、改善病人預后，所以臨床醫(yī)生逐漸實施肝胰十二指腸切除術(hepatopancreatoduodenectomy，HPD)在內的擴大根治術[1-2]。HPD治療進展期膽囊癌，病人總的受益問題在學者間存在不同觀點。筆者檢索國內外相關文獻，對研究數(shù)據(jù)進行分析與評價，為臨床開展HPD治療晚期膽囊癌提供循證醫(yī)學證據(jù)及參照。

資料與方法

一、納入標準

研究類型限定:膽囊癌接受HPD，評價病人術后生存率的回顧性研究，設置或未設置對照組，研究設計合理。語種限定為中文或英文。研究對象限定:所有文獻中納入的病人年齡、性別、國籍不限，具有手術指征并且接受HPD治療，具有病理學證據(jù)支持診斷。干預措施限定:對膽囊、肝段或肝葉以及胰十二指腸同時切除。結局指標限定:圍手術期并發(fā)癥，死亡率，術后生存率(以1、2、3、5年生存率表示)，有無術后復發(fā)等。

二、排除標準

(1)合并有膽管腫瘤、肝臟腫瘤、胃腫瘤等其他腫瘤；(2)重復報道的文獻、中文翻譯的外文文獻；(3)手術方式為非膽囊切除加肝段或葉切除加胰十二指腸切除的其他任何一種術式；(4)隨訪時間節(jié)點非1、2、3、5年的或隨訪時間不足半年的；(5)文獻類型為會議摘要、專家共識、綜述、Meta分析、動物研究等；(6)研究數(shù)據(jù)不全或數(shù)據(jù)記錄不清楚無法為本研究利用的。

三、文獻來源及檢索策略

通過中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase等各大數(shù)據(jù)庫分別使用中文檢索詞:膽囊癌、肝胰十二指腸切除術、膽囊癌根治術等，英文檢索詞：“gallbladder cancer”“hepatopan-creatoduodenectomy”“Radical-gallbladder carcinoma”等，檢索時間均為建庫至2019年12月。同時檢索上述各關鍵詞的同義詞，為避免漏檢，同時檢索相關文獻中的參考文獻。

四、文獻篩選和資料提取

根據(jù)檢索步驟采用兩位研究人員分別獨立完成文獻的審查與數(shù)據(jù)的提取，初步閱讀文獻的題目、摘要及關鍵詞等，剔除不符合納入條件的文獻。將納入的文獻閱讀全文再次篩選。最后把納入的文獻進行檢查對比看是否入選，如果出現(xiàn)不同觀點的時候請求第三方協(xié)助討論分析是否納入。篩選結束后整理入選的文獻然后從中提煉出相關數(shù)據(jù)內容，包括：第一作者，發(fā)表時間，病人例數(shù)，病理分期，手術方式，R0切除，并發(fā)癥，病人的1、2、3、5年生存率以及腫瘤復發(fā)率等。

五、統(tǒng)計學方法

采用Stata15進行分析，采用I2和Q檢驗分析各文獻間的異質性。當I2=0時表示各文獻的變異僅由抽樣誤差引起；當I2<25% 時表示各文獻之間存在輕度變異性，25%～50%時表示存在中度變異性。當P>0.1、I2<50%時，采用固定效應模型；當P<0.1、I2>50% 時，表示各文獻之間存在較大的變異性，采用隨機效應模型。Meta分析繪制的森林圖顯示結果，其95%置信區(qū)間(95%CI)和ES率代表效應量。各亞組合并率采用Q檢驗，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。進一步分析納入文獻發(fā)表偏倚及敏感性。

六、文獻質量評價

通過對照Meta分析中隨機對照試驗的質量評價工具[3]的文獻，另外通過Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的非隨機研究偏倚風險評估方法，采用紐卡斯爾-渥太華(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)對相關類型的文獻進行質量評估[4]。NOS評價系統(tǒng)評分6分及以上者為高質量研究文獻。

對于非隨機實驗性研究，缺乏對照組的部分采用MINORS評分量表[5-6]評價文獻質量，其中評價標準項目共12項：(1)研究目的是否明確闡述；(2)納入病人的連續(xù)性；(3)預期數(shù)據(jù)的采集；(4)結局指標能否恰當?shù)卣f明研究目的；(5)結局指標客觀評判；(6)隨訪時間是否充足(以隨訪時間≥3個月為充足標準[7])；(7)失訪率小于5%；(8)是否估算了樣本量；(9)對照組設置是否合適；(10)對照組是否同步；(11)組間基線是否可比；(12)統(tǒng)計分析是否恰當。其中前8項適用無對照組的研究，最高16分；12項整體適用有對照組的研究，最高24分。每一項分為0分、1分、2分。0分表示未報道相關信息；1分表示有報道但信息不充分；2分表示有報道且信息充分。

結 果

一、納入研究文獻的基本特征

檢索中英文各數(shù)據(jù)庫，初步檢索出相關文獻229篇，經(jīng)過審查篩選等流程，剔除重復、無法得到全文、無法準確提取數(shù)據(jù)、不符合納入標準等文獻后共有16篇文獻[8-23]符合研究標準，納入本次研究。其中中文文獻有7篇，英文文獻有9篇，發(fā)表時間為1994年至2017年。納入文獻的基本特征見表1。

二、文獻質量評價

通過使用NOS評分對相關類型的文獻進行質量評估，結果顯示均為較高質量研究，見表1。對缺乏對照組的采用部分MINORS評分量表評價文獻質量，結果顯示納入文獻質量均較高。

三、各節(jié)點生存率分析

有13項研究可獲得1年生存率，12項研究可獲得2年生存率，14項研究可獲得3年生存率，14項研究可獲得5年生存率。1年生存率見圖1，異質性檢驗I2=61.889%，P=0.002，各研究間存在異質性，隨機效應模型結果顯示：1年生存合并率為56.3%，95%CI(35.9%，75.9%)。2年生存率見圖2，異質性檢驗I2=73.039%，P<0.001，各研究間存在異質性，隨機效應模型結果顯示：2年生存合并率為26.4%，95%CI(6.2%，51.8%)。3年生存率見圖3，經(jīng)異質性檢驗I2=53.205%，P=0.010，各研究間存在異質性，隨機效應模型結果顯示：3年生存合并率為9.3%，95%CI(1.5%，20.6%)。5年生存率經(jīng)異質性檢驗I2=0，P=0.472，各研究間不存在異質性，固定效應模型結果顯示：5年生存合并率為6.6%，95%CI(2.2%，12.4%)。

圖1 肝胰十二指腸切除術治療膽囊癌1年生存率分析

四、亞組分析

1.R0切除分析 亞組1年生存率：非R0切除組為55.4%[隨機效應模型，I2=64.852%，P=0.006，95%CI(23.4%，86.7%)]；R0切除組為57.7%[隨機效應模型，I2=60.665%，P=0.038，95%CI(33.8%，80.2%)]，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.898)。

圖2 肝胰十二指腸切除術治療膽囊癌2年生存率分析

圖3 肝胰十二指腸切除術治療膽囊癌3年生存率分析

亞組2年生存率：非R0切除組為22.0%[隨機效應模型，I2=69.045%，P=0.002，95%CI(0.2%，56.7%)]；R0切除組為33.9%[隨機效應模型，I2=80.134%，P=0.002，95%CI(4.3%，71.4%)]，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.727)。亞組3年生存率：非R0切除組為10.5%[隨機效應模型，I2=60.632%，P=0.013，95%CI(0，32.0%)]；R0切除組為9.7% [隨機效應模型，I2=29.011%，P=0.217，95%CI(1.6%，21.6%)]，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.578)。亞組5年生存率：非R0切除組為3.3%[固定效應模型，I2=16.080%，P=0.299，95%CI(0，12.3%) ；R0切除組為9.0%[固定效應模型，I2=0，P=0.534，95%CI(1.2%，20.6%)]，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.792)。

2.病理分期分析 亞組1年生存率：Ⅳ期為46.8%[I2=0，95%CI(5.4%，90.8%)]；Ⅴ期為80.5%[I2=0，95%CI(54.8%，98.1%)]，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.204)。亞組2年生存率：Ⅳ期為6.4%[I2=0，95%CI(0，38.8%)]；Ⅴ期為66.9%[I2=0，95%CI(39.7%，89.9%)]，Ⅳ期低于Ⅴ期，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.006)。亞組3年生存率：Ⅳ期為6.5%[I2=0，95%CI(0，40.9%)]；Ⅴ期為8.6%[I2=0，95%CI(0，30.9%)]，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.891)。亞組5年生存率：Ⅳ期為3.5%[I2=0，95%CI(0.6%，7.8%)] ；Ⅴ期為28.6%[I2=0，95%CI(3.7%，71.0%)]，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.167)。

五、復發(fā)率分析

1.總的復發(fā)率分析 經(jīng)異質性檢驗I2=55.532%，P=0.047，各研究間存在異質性，隨機效應模型結果顯示：手術復發(fā)合并率為71.2%，95%CI(44.1%，93.1%)。

2.亞組復發(fā)率分析 非R0切除組為49.9%[I2=0，95%CI(17.6，82.2)]；R0切除組為80.2%[I2=0，95%CI(44.2，100.0)]，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.187)。復發(fā)按病理分期各期只有1篇文章。

六、圍手術期并發(fā)癥分析

根據(jù)納入的16篇研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計，其中有并發(fā)癥資料記錄的研究共12篇，可以從中準確提取出數(shù)據(jù)的有7篇共57例病人，發(fā)生并發(fā)癥的病人共50例，占87.7%。圍手術期死亡的研究4篇共47例病人，發(fā)生圍手術期死亡的病人共9例，占19.1%。由于有詳細轉歸資料的研究較少，本次只做數(shù)據(jù)記錄未做統(tǒng)計分析，內容詳見討論部分。

七、敏感性分析

結果顯示將各組研究去掉每一篇文章后的合并率的區(qū)間無較大變化，敏感性較好。將各個研究逐個剔除后計算得出，認為Meta分析合并結果較為穩(wěn)健、可采用(圖4A、B)。

八、發(fā)表偏倚分析

經(jīng)檢驗顯示本研究納入各組文獻均不存在發(fā)表偏倚。1年生存率組Egger檢驗顯示本研究納入文獻不存在發(fā)表偏倚(t=1.65，P=0.128)。Begg′s 顯示納入文獻不存在發(fā)表偏倚(Z=1.17，P=0.242)。2年生存率組Egger檢驗顯示本研究納入文獻不存在發(fā)表偏倚(t=1.14，P=0.282)。Begg′s 顯示納入文獻不存在發(fā)表偏倚(Z=0.83，P=0.405)。3年生存率組Egger檢驗顯示本研究納入文獻不存在發(fā)表偏倚(t=-1.35，P=0.203)。Begg′s 顯示納入文獻不存在發(fā)表偏倚(Z=0.99，P=0.322)。5年生存率組Egger檢驗顯示本研究納入文獻不存在發(fā)表偏倚(t=-2.09，P=0.059)。Begg′s 顯示納入文獻不存在發(fā)表偏倚(Z=-0.27，P=0.784)。見圖5。

注： 95%置信區(qū)間(CI)下限；○ Estimate； 95%CI上限。

注：SE.標準誤；ES.效應值。

討 論

膽囊癌外科手術后的總體預后情況受到多個方面的影響。主要的影響因素有早期的診斷、準確的病理分期、手術操作技巧、R0切術范圍、預防并發(fā)癥的措施、圍手術期的護理等。晚期膽囊癌非手術治療5年存活率小于5%[24]。下面結合本次研究結果及文獻對有關爭議進行分析。

一、術后生存時間不同的問題

本文Meta分析結果顯示：(1)1年生存率合并率為56.3%，95%CI(35.9%,75.9%)。2年生存率合并率為26.4%，95%CI(6.2%,51.8%)。3年生存率合并率為9.3%，95%CI(1.5%,20.6%)。5年生存率合并率為6.6%，95%CI(2.2%,12.4%)。(2)R0切除亞組分析：合并率結果顯示R0切除與非R0切除1、2年生存率變化不大，但5年生存率R0切除比非R0切除高很多。日本研究者Kaneoka等[9]指出HPD治療進展期膽囊癌其病人5年生存率為 0，病人未受益。Nimura等[25]報道21例HPD者的1、2、5年生存率分別為39.7%、20.4%、6.8%，功效滿意。Nakamura等[26]報道HPD治療晚期膽囊癌病人的1、2年生存率分別為57.0%和28.6%，其中位及平均生存時間分別為12個月、16.4個月；非手術的1、2年生存率均為5.8%，中位和平均生存期分別為2個月、4.5個月，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Ishikawa等[12]對膽囊癌治療結果顯示，累積生存率B組化療病人1年生存率為10.0%，C組僅剖腹探查的病人1年生存率為0。美國癌癥聯(lián)合委員會報道晚期膽囊癌的5年總生存不到5%[27]。結合本次分析結果，1、2、3、5年生存率合并率分別為56.3%、26.4%、9.3%、6.6%。R0切除比非R0切除的5年生存率高出很多。表明HPD治療膽囊癌能夠增長病人生存時間。

二、圍手術期并發(fā)癥、病死率高的問題

根據(jù)本次納入的研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示：并發(fā)癥發(fā)生率約為87.7%，手術死亡率約為19.1%。(1)并發(fā)癥有胰瘺、腹腔感染、肝衰竭。并發(fā)癥的轉歸情況：董滿庫等[22]報道2例膽漏經(jīng)腹腔引流3～5 d好轉，1例胃排空障礙經(jīng)保守治療3周恢復，1例黃疸經(jīng)2周治療好轉。段偉宏等[21]報道術后肝斷面出血3例，胸腔積液2例，肺部感染3例，休克1例，膽漏4例，胰瘺3例，肝功能不全1例，肝衰竭1例，黃疸1例，肺栓塞1例；并發(fā)癥恢復情況均理想，發(fā)生并發(fā)癥病人的生存時間為20 d至23個月。Kaneoka等[9]報道3例胰瘺經(jīng)再次手術后治愈未發(fā)生不良事件。Yamamoto等[10]對9例膽囊癌在內的21例病人行HPD治療，共17例出現(xiàn)并發(fā)癥，有膽、胰瘺和肝、腹腔膿腫等。Wakai等[13]報道28例HPD中膽囊癌者10例，發(fā)生并發(fā)癥23例(82.1%)，表現(xiàn)為膿毒癥、胰瘺等。Tsukada等[14]報道HPD 7例，均發(fā)生胰瘺、腹腔感染等并發(fā)癥，其中2例因胰空腸吻合口漏發(fā)生腹腔感染死亡。Lim等[15]報道HPD 23例，其中10例膽囊癌，發(fā)生并發(fā)癥21例(91.3%)，2例胰空腸吻合口漏再次手術治愈，其余保守治療有效。彭淑牖等[17]共行34例HPD，其中膽囊癌16例，術后發(fā)生并發(fā)癥6例，5例膽漏經(jīng)過3周引流愈合，1例膽漏多器官功能衰竭死亡，1例應激性潰瘍自動出院。(2)圍手術期死亡的原因：董滿庫等[22]報道1例急性腎衰竭死亡；段偉宏等[21]報道1例肺栓塞死亡、1例肝衰竭死亡、1例肺部感染死亡；Kaneoka等[9]報道3例均肝膿腫、敗血癥死亡。金倩君[23]的研究中指出HPD院內死亡率為25.2%，HPD組共23例其中發(fā)生并發(fā)癥14例(60.87%)。Fernandes等[8]行HPD治療35例，其中18例膽囊癌，30 d總死亡率為34.2%(12/35)。Wakai等[13]報道28例HPD，膽囊癌10例，圍手術期死亡6例，占21.4%，腫瘤進展2例，腹腔出血2例，肝衰竭1例和化膿性膽管炎1例。Zhou等[1]研究397例HPD病人，圍手術期死亡率達10.3%(41/397)。即使在近10年，這個指標仍高達10%(32/320)[28]。近年來學者對HPD治療進展期膽囊癌的總體受益問題存在不同看法[25]。Nimura等[25]對24例晚期膽道腫瘤(其中包括14例膽囊癌)行HPD治療，圍手術期死亡3例，手術死亡率12.5%；金倩君[23]指出HPD術后長期存活受術后嚴重的腹腔并發(fā)癥影響。

針對HPD圍手術期并發(fā)癥問題的措施：(1)術后胰瘺、出血：有學者[28]指出，進展期膽囊癌病人存在胰腺組織較軟，胰管基本未發(fā)生擴張，另外殘肝失代償產(chǎn)生的低蛋白血癥等全身因素的影響。張海文等[29]認為胰腺組織質地和胰管直徑粗細及手術出血量和時間等影響術后胰漏的發(fā)生；指出通過腹腔引流曠置胰腸吻合口預防其滲漏，同時使用生長抑素減少胰液分泌；并表示盡管術后發(fā)生了胰瘺，加強術后連續(xù)沖洗引流，大部分病人能達到臨床痊愈。Maeda等[30]提出用大網(wǎng)膜包裹裸露的血管預防胰瘺導致腹腔內出血。(2)術后感染及肝衰竭： 張海文等[29]認為術后感染與病人術后剩余肝臟體積的多少、是否有肝衰竭等有關；提出可術前口服雙歧桿菌、低聚糖等，術后早期腸內營養(yǎng)，恰當使用抗生素。對于保證病人肝臟殘余體積，減少肝衰竭發(fā)生，多位學者表明切除肝臟體積過大時，術中應予門靜脈栓塞術(PVE)。栓塞門靜脈代償剩余肝臟功能減少術后肝衰竭發(fā)生。Fernandes等[8]表示為了避免術后發(fā)生肝衰竭，術前必須行PVE而且殘余肝體積大于40%～50%才可以確保病人能夠存活。Ebata等[31]指出術前行PVE后肝衰竭的發(fā)生率可從56%降低到14% 。Sakamoto等[32]指出若切除肝體積大于50% ，應考慮行PVE。另外也有學者指出高膽紅素血癥是造成HPD手術死亡的單獨高風險因素[33]，術前膽道梗阻膽汁引流不暢會對肝細胞線粒體損傷，損害氧化酶效能，誘發(fā)內毒素血癥[34]。有學者[28]指出為改善肝臟功能、預防膽管炎、降低肝衰竭發(fā)生，可以術前對術后殘余肝臟膽道進行引流。目前普遍認為HPD肝切除范圍較大，對有梗阻性黃疸病人引流膽道將預防術后肝衰竭的發(fā)生。目標膽道引流與PVE對于解決HPD術后并發(fā)癥具有一定的意義。

針對HPD圍手術期死亡問題的措施。(1)術后肝衰竭：術前常規(guī)改善肝功能，結合各位學者提出的可采取PVE等代償殘肝功能減少肝衰竭；(2)術后胰瘺、出血：術中仔細處理血管并檢查處理可疑出血點，適當使用止血材料，大網(wǎng)膜包裹裸露的血管；術后常規(guī)引流，抑制胰液分泌，加強引流沖洗等多種措施。(3)術后感染：保證殘肝體積，減少術前膽道梗阻膽汁淤積，早期腸道營養(yǎng)減少腸道細菌感染風險，適當使用抗生素等。其他包括肺部感染在內的長時間大手術術后常見感染，結合學者臨床經(jīng)驗，均應術前治療基礎疾病，改善相應臟器功能，術中加強麻醉監(jiān)測及管理，術后加強肺部情況監(jiān)測，適時脫機拔管，加強?？乒芾砑安l(fā)癥預防處理?？偟膩碚f，需要多學科協(xié)作、配合以加強整個圍術期管理，并全程取得病人及家屬的配合。未提及的其他導致死亡原因的處理還需學者進一步探索解決。

三、術后復發(fā)的問題

本次研究結果顯示：總的復發(fā)率為71.2%，95%CI:44.1%,93.1%。亞組分析示復發(fā)率非R0切除組為49.9%[I2=0，95%CI(17.6%,82.2%)]；R0切除組為80.2% [I2=0，95%CI(44.2%,100.0%)，P=0.187]，差異無統(tǒng)計學意義。Lim等[15]報道HPD 23例，其中10例膽囊癌9例均行R0切除，術后復發(fā)7例。Miyagawa等[11]報道3例病人行HPD，有2例分別于術后4個月、10個月腫瘤再發(fā)。唐天勛等[20]進行了2例膽囊癌HPD，1例病人術后25個月因腫瘤復發(fā)肺轉移死亡。本次納入的國內文獻缺乏關于腫瘤復發(fā)的資料記錄，復發(fā)率分析均來自日本研究。由于有復發(fā)記錄的研究并未明確指出復發(fā)病人具體生存情況。結果顯示腫瘤再發(fā)比例較高。為減少術后復發(fā)，術中應對瘤體仔細操作，避免污染，嚴格清掃淋巴結并R0切除。

總結本次研究結果：1年生存率為56.3%，2年生存率為26.4%，3年生存率為9.3%，5年生存率為6.6%；另外手術R0切除較非R0切除的5年生存率明顯增高。圍手術期并發(fā)癥及病死率較高，復發(fā)率高，表明HPD治療膽囊癌可以增長病人的存活時間，其增長效果受R0切除影響。雖然有較高的圍手術期并發(fā)癥及病死率，但是我們認為隨著手術技術的提高，手術器械的改進，術前通過嚴格掌握手術適應證，準確地對病人進行病理分期，完善病人術前整體評估，術中對瘤體仔細操作并爭取R0切除，術前、術中做好預防術后并發(fā)癥的措施，術后加強護理等，將減少并發(fā)癥及死亡，更加優(yōu)化病人預后。但仍需要更多中心、更大樣本量、更高質量的研究來論證本文的結論。