噻托溴銨聯(lián)合孟魯司特鈉對(duì)咳嗽變異性哮喘患兒氣道炎癥及肺功能的影響

郭 淼，牛銀萍，劉長生

(南陽市第二人民醫(yī)院兒科，南陽 473000)

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)多見于兒童群體，會(huì)導(dǎo)致氣體潴留于患兒肺泡內(nèi)，繼而引發(fā)氣胸，此外還會(huì)導(dǎo)致患兒免疫功能降低，增加并發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。因此，早期控制CVA病情對(duì)預(yù)防各類并發(fā)癥、改善患兒生活質(zhì)量具有重要意義。目前，對(duì)癥治療、抗炎等是治療CVA的主要措施。孟魯司特鈉屬于白三烯受體拮抗劑，能有效抑制CVA患兒的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)其肺功能恢復(fù)[3]。異丙托溴銨屬于抗膽堿藥物，能有效促進(jìn)哮喘患者的支氣管擴(kuò)張，改善其肺功能[4]。噻托溴銨也屬于抗膽堿藥物，有研究發(fā)現(xiàn)[5-6]，噻托溴銨治療慢阻肺的療效優(yōu)于異丙托溴銨，能更有效地改善患者的肺功能。推測噻托溴銨對(duì)CVA的療效優(yōu)于異丙托溴銨，但目前與之相關(guān)的報(bào)告較少。本研究對(duì)比在孟魯司特鈉基礎(chǔ)上聯(lián)合異丙托溴銨或噻托溴銨治療CVA的獲益，旨在為未來選擇更合理的用藥方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年9月～2019年10月于本院接受治療的CVA患兒，從中篩選符合條件的120例為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為觀察組及對(duì)照組，每組60例。觀察組：男性35例，女性25例；年齡6～14歲，平均年齡(9.87±1.72)歲；體重18～52 kg，平均體重(35.12±10.70)kg；病程6～37個(gè)月，平均病程(21.53±7.92)個(gè)月。對(duì)照組：男性40例，女性20例；年齡6～14歲，平均年齡(9.93±1.78)歲；體重19～50 kg，平均體重(34.78±10.62)kg；病程8～35個(gè)月，平均病程(22.04±8.07)個(gè)月。兩組資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究由本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬自愿簽署知情同意書。

納入條件：① 符合兒童CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。② 年齡6～14周歲。③ 病情處于穩(wěn)定期。④ 有明顯的咳嗽癥狀。

排除條件：① 合并免疫系統(tǒng)疾病或感染性疾病者。② 合并肝腎等重要器官功能障礙者。③ 對(duì)所用藥物過敏者。④ 合并惡性腫瘤者。⑤ 合并支氣管炎、肺炎等其他呼吸系統(tǒng)疾病者。

1.2 研究方法

兩組均行止咳平喘等對(duì)癥治療、抗感染治療，在酸堿平衡維持基礎(chǔ)上進(jìn)行治療。對(duì)照組患兒口服孟魯司特鈉咀嚼片(Merck Sharp & Dohme B.V.，國藥準(zhǔn)字J20130054，規(guī)格5 mg)5 mg/次，每日睡前服用1次；異丙托溴銨吸入氣霧劑[Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，國藥準(zhǔn)字J20130135，規(guī)格每瓶200撳,每撳含21 μg(以C20H30BrNO3·H2O計(jì))或20 μg(以C20H30BrNO3計(jì))；14.6 g∶5.46 mg(以C20H30BrNO3·H2O計(jì))]1撳/次，qid。觀察組患兒口服孟魯司特鈉咀嚼片，5 mg/次，每日睡前服用1次；噻托溴銨吸入粉霧劑[浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090279，規(guī)格18 μg(按噻托銨計(jì))]18 μg/次，qd。兩組均以4周為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

① 氣道炎癥指標(biāo)：采用ANALYZER CLD 88 sp+DENOX 88呼出氣體分析儀(瑞士Eco Physics Ag公司)，分別于治療前1天與治療2個(gè)療程時(shí)，檢測患兒的呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)水平；采用霧化的5%氯化鈉溶液誘導(dǎo)患兒咳出痰液；采用CytoFLEX型流式細(xì)胞儀(美國Beckman公司)檢測誘導(dǎo)痰中的嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophilic granulocyte，EOS)水平。

② 肺功能指標(biāo)：采用AS-507肺功能分析儀(日本Minato公司)，分別于治療前1天與治療2個(gè)療程時(shí)，檢測患兒的第1 s用力呼氣容量(forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1)和用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)。

③ 不良反應(yīng)狀況：記錄兩組治療期間的不良反應(yīng)(口干、咳嗽、頭痛)狀況，不良反應(yīng)發(fā)生率(%)=出現(xiàn)不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 氣道炎癥指標(biāo)比較

治療2個(gè)療程時(shí)，兩組患兒的FeNO和EOS水平低于治療前1天(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒治療前后的氣道炎癥指標(biāo)對(duì)比

2.2 肺功能指標(biāo)對(duì)比

治療2個(gè)療程時(shí)，兩組患兒的FEV1和FEV1/FVC水平高于治療前1天(P<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

治療2個(gè)療程期間，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率組間相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 n=60,n(%)

3 討論

除常規(guī)的對(duì)癥治療外，CVA的治療以緩解氣道炎癥、改善肺功能為主。孟魯司特鈉是治療CVA常用的抗炎藥。人體的半胱氨酰白三烯是一種強(qiáng)效炎癥介質(zhì)，能與氣道內(nèi)相應(yīng)的受體結(jié)合，參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生與擴(kuò)散[8]。而孟魯司特鈉能抑制半胱氨酰白三烯受體，繼而抑制人體氣道內(nèi)的炎癥反應(yīng)，故用于CVA的獲益較好。但藥物單用仍有局限，需要與其他藥物聯(lián)合使用，來提高獲益。

抗膽堿藥物能松弛人體支氣管平滑肌，繼而擴(kuò)張支氣管、改善肺功能，故可以考慮將其與孟魯斯特鈉聯(lián)合用于CVA的治療，從而達(dá)到增強(qiáng)患兒肺功能改善的效果。異丙托溴銨與噻托溴銨均是常用的抗膽堿藥物，但目前對(duì)于兩者的選擇及優(yōu)劣勢分析報(bào)道結(jié)果并不統(tǒng)一。本研究著重對(duì)比異丙托溴銨與噻托溴銨對(duì)CVA患兒的影響，進(jìn)而為未來選擇更有效的用藥方案提供依據(jù)。FeNO水平與人體氣道的炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)[9]；氣道的炎性細(xì)胞浸潤是哮喘患者出現(xiàn)氣道炎癥的主要原因，而炎性細(xì)胞中，EOS能直接參與機(jī)體免疫反應(yīng)，引發(fā)組織損害，促進(jìn)氣道炎癥的發(fā)展[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患兒的FeNO和EOS水平低于對(duì)照組，提示孟魯司特鈉聯(lián)合噻托溴銨在緩解CVA患兒氣道炎癥上的效果優(yōu)于聯(lián)合異丙托溴銨。FEV1和FEV1/FVC是常用的肺功能指標(biāo)，與人的肺通氣功能呈正相關(guān)[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患兒治療后的FEV1和FEV1/FVC高于對(duì)照組，提示孟魯司特鈉聯(lián)合噻托溴銨在改善CVA患兒肺通氣功能上的效果優(yōu)于聯(lián)合異丙托溴銨。噻托溴銨與異丙托溴銨均能與人體支氣管平滑肌上的毒蕈堿型受體(M受體)結(jié)合，抑制副交感神經(jīng)釋放乙酰膽堿，進(jìn)而松弛支氣管平滑肌。而M受體包括M1、M2和M3，M1和M3受體能促進(jìn)人體的支氣管收縮，M2受體則能通過負(fù)反饋機(jī)制來抑制乙酰膽堿的釋放[13]。與異丙托溴銨相比，噻托溴銨與M1和M3受體的解離速度較慢，與M2受體的解離速度較快[14]。因此，噻托溴銨能長時(shí)間抑制M1和M3受體介導(dǎo)的支氣管收縮，而不會(huì)過度抑制M2受體對(duì)乙酰膽堿的負(fù)向調(diào)節(jié)作用，改善肺通氣功能的效果強(qiáng)于異丙托溴銨。此外，乙酰膽堿在氣道炎癥中也有重要作用，在“非神經(jīng)元性膽堿能系統(tǒng)”作用下，肺泡巨噬細(xì)胞與氣道上皮細(xì)胞等大量分泌乙酰膽堿，進(jìn)而激動(dòng)M受體，刺激炎癥細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，這一過程中M3受體起到主要作用[15]。而噻托溴銨能更長時(shí)間地抑制M3受體作用，因此抗炎效果強(qiáng)于異丙托溴銨。此外，本研究還顯示，兩組治療期間的各不良反應(yīng)發(fā)生率相近，提示噻托溴銨與異丙托溴銨的用藥安全性相當(dāng)。

綜上所述，噻托溴銨能長時(shí)間抑制M1和M3受體介導(dǎo)的支氣管收縮，而不會(huì)過度抑制M2受體對(duì)乙酰膽堿的負(fù)向調(diào)節(jié)作用，故與異丙托溴銨相比，噻托溴銨能更有效地緩解CVA患兒的氣道炎癥與改善其肺通氣功能，且2種藥物的安全性相當(dāng)。噻托溴銨聯(lián)合孟魯司特鈉可作為未來治療CVA的優(yōu)選方案。