地黃湯加減對紫癜性腎炎患兒療效、炎性因子及免疫功能的影響

張惠霞，趙慣軍，張陽陽，韓 思

(平頂山市第一人民醫(yī)院普兒一科，平頂山 467000)

過敏性紫癜又稱自限性急性出血癥，是一種侵犯皮膚及其他器官的過敏性血管炎，當免疫球蛋白A(IgA)免疫復合物在腎臟組織沉積時可造成腎損傷，據統計45%～85%的過敏性紫癜可累及腎臟，當過敏性紫癜累及腎臟時稱為紫癜性腎炎[1]。紫癜性腎炎主要以血尿和(或)蛋白尿、關節(jié)腫痛等為臨床表現，紫癜性腎炎在兒童中較為常見且在春季與秋冬季交替時多發(fā)[2]。目前對于該病的發(fā)病機制尚未完全明確，可能與呼吸道感染、蚊蟲叮咬、接觸過敏原等原因有關，其中鏈球菌感染是紫癜性腎炎的最常見誘因，一般情況下紫癜性腎炎患兒預后較好，臨床上僅少數患兒會出現慢性腎衰竭、持續(xù)性高血壓等嚴重危害。西醫(yī)學對于該病的治療多以糖皮質激素、免疫抑制劑、抗過敏反應等治療為主，雖然可在一定程度上改善患兒癥狀，但難以根治且復發(fā)率較高[3]。中醫(yī)并無紫癜性腎炎一說，根據該病的癥狀可將其歸為“斑疹”“溺血”“血證”等范疇，中醫(yī)認為該病急性期主要是因熱毒瘀滯而致患兒脈絡受損、血液凝滯所引起，對于該病的治療應以清熱解毒、涼血活血為主[4]。本文所用地黃湯方出自于唐代醫(yī)家王燾所著的《外臺秘要》中的“犀角地黃湯”，為中醫(yī)清熱解毒、涼血散瘀的代表方，雖然目前已有研究將該方用于紫癜性腎炎患兒的治療，但關于該療法對患兒療效、炎性因子及免疫功能的影響方面的分析較少。因此，本研究旨在通過分析地黃湯加減對紫癜性腎炎患兒療效、炎性因子及免疫功能的影響，以期為臨床應用提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月～2020年1月在本院接受治療的紫癜性腎炎患兒98例為研究對象。采用隨機數字表法將患兒分為觀察組和對照組，每組49例。對照組：男性35例，女性14例；年齡4～13歲，平均年齡(7.63±1.58)歲；病程1～12周，平均病程(7.10±1.55)周；疾病類型為孤立性血尿15例、孤立性蛋白尿13例、腎病綜合征13例、急性腎炎8例。觀察組：男性31例，女性18例；年齡4～14歲，平均年齡(7.52±1.63)歲；病程1～12周，平均病程(7.08±1.47)周；疾病類型為孤立性血尿17例、孤立性蛋白尿12例、腎病綜合征13例、急性腎炎7例。兩組性別、年齡、病程、疾病類型比較無統計學差異(P>0.05)。本研究已獲本院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

納入標準：① 符合《紫癜性腎炎診治循證指南(2016)》[5]的相關診斷標準并明確存在腎損傷；② 中醫(yī)辨證符合《中醫(yī)兒科常見病診療指南》[6]中血熱夾瘀的相關診斷；③ 年齡在3～14歲；④ 病程在12周及以內；⑤ 患兒家屬均已知情并簽署知情同意書。

排除標準：① 因其他原因所引起的腎炎；② 入組前3個月內接受過免疫抑制劑或糖皮質激素治療；③ 復發(fā)性紫癜性腎炎；④ 合并其他嚴重原發(fā)性疾病。

1.2 研究方法

對照組參照《紫癜性腎炎診治循證指南(2016)》[5]的相關規(guī)定給予常規(guī)西醫(yī)治療，主要包括：醋酸潑尼松龍片(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020771，規(guī)格5 mg)口服1.5～2 mg/(kg·d)，患者連續(xù)服藥4周后改為隔日服用，再經4周治療后逐漸減量至停藥；雙嘧達莫片(亞寶藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H14020968，規(guī)格25 mg)口服3～5 mg/(kg·d)；復方蘆丁片(寧波大紅鷹藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H33020586，規(guī)格為含蘆丁20 mg;維生素C 50 mg)口服每次1片，tid。觀察組在此基礎上加以地黃湯加減，該方根據《外臺秘要》中犀角地黃湯加減組成：犀角(水牛角代)30 g、生地20 g、赤芍15 g、丹皮10 g、丹參10 g、白茅根10 g、紫草10 g、側柏炭10 g；少氣懶言、神疲乏力者加西洋參10 g、太子參10 g；咽痛者加金銀花10 g、連翹10 g。上述藥物加水500 ml武火煮開，文火煎至300 ml，取汁，藥渣加水500 ml同法復煎后合并藥汁，分2次服用。兩組均在連續(xù)治療12周后進行療效評價。

1.3 評價指標

比較臨床療效、炎性因子、免疫功能及不良反應。

療效評價標準[5]：① 臨床治愈，臨床癥狀消失，尿蛋白及紅細胞鏡檢均轉陰，24 h尿蛋白定量恢復正常；② 顯效，臨床癥狀基本消失，尿蛋白及紅細胞鏡檢減少2個“+”，24 h尿蛋白定量減少超過40%；有效，癥狀明顯改善，尿蛋白及紅細胞鏡檢減少1個“+”，24 h尿蛋白定量減少不足40%；③ 無效，臨床癥狀及實驗室檢查指標未見改善甚至加重。

炎性因子：在治療前及療程結束后，抽取患兒空腹外周靜脈血2 ml，以3000 r/min離心15 min后取血清，采用酶聯免疫吸附法對白細胞介素2(IL-2)、白細胞介素4(IL-4)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)進行檢測。

免疫功能：在治療前及療程結束后，抽取患兒空腹外周靜脈血2 ml，采用流式細胞儀對患兒CD4+和CD8+水平進行檢測。

不良反應：記錄兩組患兒治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

本研究98例患兒均完成試驗，觀察組總有效率(85.71%)高于對照組(67.35%，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較 n=49，n(%)

2.2 兩組患兒炎性因子指標比較

治療后兩組患兒IL-2水平均升高，觀察組升高幅度更大；兩組IL-4和TNF-α水平均下降，觀察組下降更多(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒炎性因子指標比較

2.3 兩組患兒免疫功能比較

治療后兩組患兒CD4+水平均升高，觀察組升高幅度更大；治療后兩組患兒CD8+水平均下降，觀察組下降幅度更大(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒免疫功能比較

2.4 兩組患兒不良反應發(fā)生率比較

對照組未見明顯不良反應，觀察組出現2例(4.08%)不良反應，均為惡心、嘔吐，在停藥后均得到有效控制，兩組無統計學差異(P>0.05)。

3 討論

過敏性紫癜是一種因變態(tài)反應所引起的廣泛性毛細血管炎癥反應，兒童過敏性紫癜腎臟損害的發(fā)生率較高，當出現腎臟損害時可有血尿、蛋白尿等表現，部分患兒還可能出現腎病綜合征或消化道癥狀，嚴重者可致腎衰竭[7]。目前對于紫癜性腎炎的發(fā)生機制尚未完全明確，有研究者認為該病的發(fā)生可能與腎臟毛細血管受損，從而致腎毛細血管密度下降，引起腎臟慢性缺血性改變有關[8]。

根據該病的發(fā)展規(guī)律可分為急性期、慢性期及慢性遷延期。中醫(yī)認為該病不同時期證型有所不同，應針對性進行辨證論治。本研究納入的患兒均為病程在12周以內的急性期患兒。而中醫(yī)認為紫癜性腎炎急性期多因熱毒內侵、郁而化熱所致；熱入營血，而致血熱妄行；發(fā)于皮膚則為紫癜，更甚者則出現血尿、便血等證，對于該病的治療應以清熱解毒、涼血化瘀為主[9]?；谝陨险J識，本研究采取地黃湯聯合常規(guī)西醫(yī)治療的方法，在常規(guī)的糖皮質激素、免疫抑制劑治療的基礎上加以中醫(yī)治療，在急性期階段中西醫(yī)結合，可迅速控制患兒臨床癥狀；當病情穩(wěn)定時維持或撤回糖皮質激素及免疫抑制劑，通過中藥治療以控制患兒蛋白尿、血尿的癥狀并預防復發(fā)。本研究結果顯示，觀察組總有效率為85.71%，高于對照組(67.35%，P<0.05)。觀察組所采用的地黃湯加減方中以水牛角代替犀角作為君藥，具有清營涼血、清熱解毒的作用；生地為臣藥，可清熱涼血助水牛角清解血分之熱，同時還可養(yǎng)陰生津而防熱甚傷陰，保護陰液；赤芍、丹皮、丹參、白茅根共為佐藥，四者均可清熱、涼血、化瘀，上述四味藥物聯合使用有散瘀血而不動血的作用，同時還可抑制君藥的寒涼之性，并可使熱邪隨尿而解；紫草、側柏炭共為使藥，紫草可清熱涼血，還可透疹消斑，改善患兒紫癜的癥狀，側柏炭則可增強君臣藥涼血、止血的作用，上述藥物共同使用共奏清熱解毒、涼血祛瘀之效，地黃湯加減與常規(guī)西醫(yī)配合治療可改善患兒各項臨床癥狀而增強療效[10-11]。

除改善癥狀外，改善紫癜性腎炎患兒的免疫功能、緩解炎癥反應也是治療的關鍵所在。研究證實紫癜性腎炎患兒多存在免疫功能紊亂，且隨著病情的加重，免疫功能下降更為明顯。T淋巴細胞為機體重要的免疫細胞之一，臨床上多采用T淋巴細胞亞群比例以反映機體細胞免疫狀態(tài)，根據不同的表面標志物及功能可將其分為CD4+和CD8+等細胞亞群，其中CD4+代表輔助性T細胞，CD8+則代表細胞毒性T細胞，當CD4+水平下降、CD8+水平上升時則提示細胞免疫功能受損[12]。紫癜性腎炎的本質是全身性毛細血管炎癥對腎組織造成的損傷，因此，緩解炎癥反應對于該病的治療具有重要的意義。TNF-α為炎癥早期表達，是具有多種生物活性的細胞因子，在紫癜性腎炎發(fā)病早期即可有大量表達的同時，還可誘發(fā)其他細胞因子的表達而加重嚴重細胞浸潤；IL-4為促炎因子的一種，研究證實IL-4可刺激T細胞、單核-巨噬細胞及內皮細胞釋放炎性介質，同時還具有趨化中性粒細胞聚集的作用，在紫癜性腎炎早期及急性加重期均可見有血清濃度的升高；IL-2為抑炎因子的一種，其可通過刺激已被特異性抗原或致絲裂因數啟動的T細胞的增殖，活化T細胞并促進細胞因子的產生，增強NK細胞殺傷性而達到控制炎癥反應的作用[13]。本研究結果顯示，治療后兩組患兒IL-2水平均升高，觀察組升高幅度更大；IL-4和TNF-α水平均下降，觀察組下降更明顯(P<0.05)。治療后兩組患兒CD4+水平均升高，觀察組升高更明顯；CD8+水平均下降，觀察組下降幅度更大(P<0.05)，提示地黃湯加減治療紫癜性腎炎患兒的作用機制可能與緩解炎癥、提高免疫功能有關。目前關于地黃湯的藥理作用靶點及其作用雖然進行了大量的研究，但因中藥復方具有成分復雜、靶點及作用機制繁復的問題，目前尚未被完全解釋。就目前的認識而言，地黃湯的藥理作用大致包括調節(jié)免疫、改善炎癥微循環(huán)、調節(jié)代謝、抗癌、護肝、抗凋亡、促進增生等功能。關于其抗炎及免疫調節(jié)方面可能與該方可通過組胺-N-甲基轉移酶(HNMT)、白細胞介素2(IL-2)、絲裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)等靶點而參與免疫及炎癥反應，達到下調TNF-α等炎癥因子、抑制單核-巨噬細胞激活，從而減弱其趨化及吞噬作用有關[14-15]。

綜上所述，地黃湯加減聯合常規(guī)西醫(yī)治療較單獨使用常規(guī)西醫(yī)治療，可有效提高紫癜性腎炎患兒療效、改善患兒炎癥水平、提高免疫功能，且具有較高的安全性。