基于文獻(xiàn)的康艾注射液不良反應(yīng)報(bào)告分析

王奎鵬，曹英杰

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 450000)

康艾注射液的主要組成有人參、黃芪、苦參素。黃芪可益氣固表、補(bǔ)中益氣、養(yǎng)津生血，人參可大補(bǔ)元?dú)?、?fù)脈固脫，苦參素可清熱利濕、利尿解毒；三者合用可固本扶正、補(bǔ)中益氣、祛熱除毒[1]?，F(xiàn)代藥理研究表明，康艾注射液可以調(diào)節(jié)人體內(nèi)分泌，改善代謝過程，恢復(fù)臟器功能平衡，提升細(xì)胞活性與功能，防止癌細(xì)胞周邊血管的生成，并且可以抗感染，增強(qiáng)免疫力[2]。康艾注射液在臨床應(yīng)用廣泛，但不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)十分罕見。本文檢索2004～2020年關(guān)于康艾注射液的文獻(xiàn)，整理分析其所致ADR的個(gè)案報(bào)道，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料來源與方法

1.1 資料來源

以檢索詞“康艾”和“致”或“引起”或“過敏”或“不良反應(yīng)”組合搭配，檢索2004～2020年中國知識(shí)資源總庫(CNKI)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(萬方數(shù)據(jù))、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普網(wǎng))康艾注射液導(dǎo)致的ADR病例，查閱到10篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，共計(jì)12例ADR病例[3-12]。

1.2 方法

采用回顧性研究及文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，統(tǒng)計(jì)和分析查閱的12例康艾注射液所致ADR病例報(bào)告中患者的性別、年齡、藥物過敏史及用藥原因、用藥劑量、ADR發(fā)生時(shí)間、ADR累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、ADR的處理結(jié)果及轉(zhuǎn)歸時(shí)間等信息。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡

12例ADR個(gè)案報(bào)道，從性別分布來看，男性7例(58.33%)，女性5例(41.67%)，男女比例為1.4∶1，男性ADR病例的構(gòu)成比稍多于女性。從年齡分布來看，平均年齡為53.58歲，最小年齡13歲，最大年齡91歲。參照WHO對(duì)未成年人、青年人、成年人及老年人的年齡階段劃分，將患者分為4個(gè)年齡組，其中年齡45～60歲的6例，占比為50%，>60歲的3例，占比為25%，兩者占比達(dá)到75%，見表1。

表1 患者性別與年齡

2.2 藥物過敏史及用藥原因

12例ADR個(gè)案報(bào)道，對(duì)青霉素、土霉素過敏1例，對(duì)參麥注射液過敏1例，明確無藥物過敏史7例(58.33%)，3例患者藥物過敏史不詳。

康艾注射液的適應(yīng)證為原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤；各種原因引起的白細(xì)胞低下及減少癥；慢性乙型肝炎。12例ADR個(gè)案報(bào)道，9例(75%)符合康艾注射液的適應(yīng)證，3例(25%)超說明書用藥，見表2。

表2 患者用藥原因

2.3 藥物用法用量

康艾注射液的推薦劑量是一日1～2次，每日40～60 ml，用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250～500 ml稀釋后使用，緩慢靜脈注射或滴注。5例患者(41.67%)的用藥劑量在推薦范圍之內(nèi)，7例患者(58.33%)的用藥劑量低于推薦劑量。12例患者給藥方式全部為靜脈滴注。用藥劑量及溶媒具體見表3。

表3 患者用藥劑量及溶媒

2.4 ADR發(fā)生時(shí)間

12例患者ADR發(fā)生時(shí)間與用藥時(shí)間長短不一，其中發(fā)生時(shí)間最短的為用藥3 min后，最長的為用藥1天后，2例記錄不詳。發(fā)生時(shí)間在用藥后3～20 min有6例，占比為50%，見表4。

表4 ADR發(fā)生時(shí)間

2.5 ADR累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

按每發(fā)生一種ADR為1例次計(jì)算，12例病例共發(fā)生不同ADR 36例次。所致的ADR涉及全身多個(gè)系統(tǒng)，以皮膚及其附件損害(36.11%)和全身性損害(27.78%)最為常見，其次為心腦血管系統(tǒng)(19.44%)、呼吸系統(tǒng)(11.11%)和消化系統(tǒng)(5.56%)。康艾注射液所致ADR累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見表5。

表5 ADR累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.6 ADR的處理結(jié)果及轉(zhuǎn)歸時(shí)間

12例患者中，1例自行緩解，11例經(jīng)過對(duì)癥處理，全部恢復(fù)正常。轉(zhuǎn)歸時(shí)間最短的20 min，最長的13天；1天內(nèi)轉(zhuǎn)歸的6例，占比為50%，見表6。

3 討論

康艾注射液上市17年來，公開發(fā)表的ADR個(gè)案文獻(xiàn)10篇，男性7例(58.33%)，女性5例(41.67%)，性別差別并不明顯。其年齡分布以大于45歲年齡段最多(9例，75%)，這與康艾注射液所治療的疾病譜及患者年齡分布相關(guān)。惡性腫瘤的發(fā)病隨年齡的增加而上升，從40歲以后開始快速升高，發(fā)病年齡的中位數(shù)基本保持在62、63歲，發(fā)病率較高的為中老年人群[13]。隨著年齡增長，肝腎功能減退，血漿蛋白含量降低，藥物代謝和排泄速率減慢，對(duì)藥物的敏感性增強(qiáng)，ADR的發(fā)生率相應(yīng)增加。

12例ADR患者，對(duì)青霉素、土霉素過敏1例，對(duì)參麥注射液過敏1例，康艾注射液說明書注意事項(xiàng)明確提出，過敏體質(zhì)的患者慎用，且患者主要診斷與康艾注射液說明書規(guī)定的適應(yīng)證不符，屬于超說明書用藥?？蛋⑸湟赫f明書規(guī)定：嚴(yán)格按照藥品說明書規(guī)定的功能主治使用，禁止超功能主治用藥。12例ADR個(gè)案報(bào)道，3例(25%)超說明書用藥。陶娌娜等[14]分析其原因可能為：① 臨床醫(yī)師依據(jù)經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)報(bào)道用藥；② 康艾注射液為中成藥，使用過程中多針對(duì)其證，醫(yī)生選用其增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的主要功效。

12例ADR患者不存在超劑量使用的現(xiàn)象，反而出現(xiàn)7例患者(58.33%)的用藥劑量低于推薦劑量的現(xiàn)象?？梢?，康艾注射液ADR的發(fā)生一般和劑量無關(guān)聯(lián)，難以預(yù)測，發(fā)生率很低，屬于B型藥物ADR，又稱劑量不相關(guān)的ADR，是與正常藥理作用無關(guān)的一種異常反應(yīng)。程芳[15]研究注射用雙黃連臨床ADR發(fā)現(xiàn)，雙黃連導(dǎo)致的急性過敏反應(yīng)可能主要為類過敏反應(yīng)，其主要發(fā)生機(jī)制可能為通過釋放組胺和類胰蛋白酶等生物活性介質(zhì)導(dǎo)致機(jī)體多系統(tǒng)產(chǎn)生毒性反應(yīng)。這種研究中藥注射劑類過敏反應(yīng)的評(píng)價(jià)方法為研究康艾注射液的ADR提供了一種新的思路和依據(jù)。

康艾注射液說明書中明確收載的ADR為：“偶見皮疹、瘙癢、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、胸悶、心悸等不良反應(yīng)，罕見嚴(yán)重過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為過敏性休克等”。本研究中，康艾注射液所致ADR除說明書收載的外，還包括血壓降低、四肢麻木、全身冷汗、呼吸困難、窒息感、面色蒼白、潮紅、紅斑、水皰、心慌、頭暈、頭痛等。此外，患者發(fā)生ADR的時(shí)間長短不一，6例(50%)ADR發(fā)生時(shí)間在用藥后3～20 min，說明書特別強(qiáng)調(diào)用藥開始30 min應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)密切關(guān)注ADR患者的臨床表現(xiàn)，做好相應(yīng)記錄，為后期說明書的修改，提供有力的參考資料[16]。

12例ADR患者中，1例出現(xiàn)頭暈，僅僅停藥后就自行緩解，其余11例ADR癥狀復(fù)雜，均經(jīng)過治療后才恢復(fù)正常。心腦血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、全身性損害、消化系統(tǒng)的轉(zhuǎn)歸時(shí)間通常比較短；皮膚及其附件損害的程度輕時(shí)，轉(zhuǎn)歸時(shí)間較短，最短的僅20 min，但是若皮膚及其附件損害的程度嚴(yán)重，轉(zhuǎn)歸時(shí)間非常緩慢，最長的達(dá)13天。

綜上所述，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)康艾注射液ADR的認(rèn)識(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照該藥的功能主治選擇適宜人群，選擇合適的用藥劑量。用藥前，詳細(xì)詢問患者過敏史，對(duì)過敏體質(zhì)者最好慎重選用；用藥中，單獨(dú)輸注，前后沖管，控制滴數(shù)，尤其是輸液后30 min要注意監(jiān)測患者是否出現(xiàn)ADR；用藥后1天，要預(yù)防遲發(fā)性的ADR發(fā)生。應(yīng)注重患者用藥教育，加強(qiáng)用藥全過程監(jiān)測，減少ADR的發(fā)生率，降低ADR的嚴(yán)重程度[17]。